引言

盡管目前的臨床試驗(yàn)中信息化，電子化程度越來(lái)越高，但仍不可避免會(huì)用到紙質(zhì)文件。

2021年國(guó)家審驗(yàn)查驗(yàn)中心發(fā)布的《藥品注冊(cè)核查要點(diǎn)與判斷定原則（藥物臨床試驗(yàn))》（試行）對(duì)臨床試驗(yàn)的紙質(zhì)記錄明確提出“紙質(zhì)（記錄本，記錄紙）受控管理，表格進(jìn)行版本控制。記錄更改保持原有信息清晰可辨，注明修改人姓名，修改日期和理由。”

對(duì)于申辦方而言，表格的版本控制，記錄更改劃線，注明修改人姓名，修改日期和理由早就是常規(guī)要求和操作，最重要的是“紙質(zhì)（記錄本，記錄紙）受控管理”這幾個(gè)字。畢竟臨床試驗(yàn)過(guò)程中的紙質(zhì)文件也太多了，如果所有紙質(zhì)文件受控管理，那如何受控管理？

抱歉，這個(gè)問(wèn)題原則上并沒(méi)有給更具體一點(diǎn)的答案和線索。

既然沒(méi)有說(shuō)，那自然會(huì)留有更多的討論與做法，目前探討和執(zhí)行的更多是各家臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，各家機(jī)構(gòu)與專家也給出了一些意見(jiàn)與專家指南，反而鮮見(jiàn)申辦方對(duì)此問(wèn)題的思考與文獻(xiàn)。

但畢竟臨床試驗(yàn)的最終負(fù)責(zé)者是申辦方，那從申辦方的角度如何結(jié)合這些原則來(lái)設(shè)定要求以滿足國(guó)家審核查驗(yàn)中心的要求呢？

為什么要受控

首先提到的一個(gè)問(wèn)題就是為什么要求紙質(zhì)文件需要受控？

核心原因就在于紙質(zhì)文件可能存在被替換的可能。

為什么要替換？可能改得過(guò)多？想讓版本更加整潔? 或者可能有某些不想讓人知道的理由，既然前面記錄不行，就重寫(xiě)一遍吧。盡管重寫(xiě)這件事對(duì)于試驗(yàn)從業(yè)者而言就像小學(xué)生不愿意重寫(xiě)作業(yè)一樣，一般都不愿意做，但還是避免不了有時(shí)會(huì)有這種類(lèi)型的情況出現(xiàn)。

所以紙質(zhì)文件受控的核心點(diǎn)在于增加“替換“的難度。

受控考慮的主要方面

既然明確需要增加”替換“的難度，那什么樣的情況會(huì)增加甚至達(dá)到不能替換的水平呢？需要明確紙質(zhì)文件具有以下特性：

1、唯一性

唯一性的意思就是這個(gè)文件就我獨(dú)一份，即使后續(xù)這個(gè)類(lèi)型的表格需要多次使用，那我這份表格文件具有唯一性特征，比如有唯一的標(biāo)識(shí)二維碼或唯一的編號(hào)。如果是單張的記錄表則每張都有唯一的特征，如果是多張的記錄本的話，每個(gè)本首頁(yè)都有唯一編號(hào)外加在記錄本側(cè)面加蓋騎縫章。

2、不可復(fù)制性

唯一性有了，如何避免拿到這個(gè)空白表格后先復(fù)印幾份以備后續(xù)之需呢？這個(gè)時(shí)候需要明確給的這個(gè)表格不可復(fù)印。不可復(fù)印特性手段也可以用原件與復(fù)印件的區(qū)別，比如編號(hào)手寫(xiě)與蓋紅色的章，也體現(xiàn)在可以打印隱形水印等高科技手段來(lái)區(qū)分原件與復(fù)印件

如果具體以上要素，并能從技術(shù)及機(jī)制上做到，對(duì)于某份文件替換的可能性就為0了。

為什么說(shuō)從技術(shù)及機(jī)制上做到，因?yàn)橹巫龅揭陨弦笮枰鋫湟韵聝蓚€(gè)要素：

（1）完善的文件整理流程

（2）充足的文件管理人員

機(jī)構(gòu)辦公室或申辦方配備完善制度及工作量充足的人員，對(duì)每份需要受控的文件均做到編號(hào)，蓋章或使用新技術(shù)打印水印，辨別原件，復(fù)印件等，登記打印量，發(fā)出量，回收量，銷(xiāo)毀量，作廢量等。

寫(xiě)得很簡(jiǎn)單，但是如果把每個(gè)試驗(yàn)要用的受控文件的類(lèi)型乘以每個(gè)類(lèi)型需要的數(shù)量乘以入組的受試者乘以臨床試驗(yàn)數(shù)量乘以每次操作的時(shí)間乘以每次核對(duì)時(shí)間等，對(duì)于臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)而言，得需要多少人，多少時(shí)間？外加一個(gè)，需要多少錢(qián)？

原則上簡(jiǎn)單4個(gè)字，得加多少人力物力？

指導(dǎo)原則是要遵守的，工作也是要做的，人也是不多的，那如何在有限的資源下最大程度做到符合要求呢？

哪些文件要受控

既然整體原則是紙質(zhì)文件是要受控，那哪些文件需要做到絕對(duì)受控，哪些文件做到相對(duì)受控呢？我加一個(gè)版本日期是不是也算受控呢？

首先理清臨床試驗(yàn)會(huì)有哪些文件，總體來(lái)說(shuō)主要分為2類(lèi)

（1）常規(guī)醫(yī)療文件

（2）臨床試驗(yàn)相關(guān)文件

常規(guī)醫(yī)療文件主要包括住院病歷，門(mén)診病歷，護(hù)理記錄單，檢驗(yàn)檢查報(bào)告，影像報(bào)告等。這些目前除了部分醫(yī)療機(jī)構(gòu)門(mén)診病歷也可能允許存在紙質(zhì)小本外，基本上都實(shí)現(xiàn)了電子化。

除了常規(guī)醫(yī)療文件外，另一大類(lèi)就是根據(jù)臨床試驗(yàn)方案要求相關(guān)的需要特別記錄相關(guān)數(shù)據(jù)的臨床試驗(yàn)相關(guān)文件，即一般情況下不會(huì)寫(xiě)入到常規(guī)醫(yī)療文件中，這部分內(nèi)容主要包括：

（1）試驗(yàn)的知情同意書(shū)

（2）藥品管理相關(guān)文件（接收，庫(kù)存，發(fā)出，回收，銷(xiāo)毀，處方，溫度記錄等）

（3）樣本管理相關(guān)文件（采樣，離心，凍存，運(yùn)輸，銷(xiāo)毀，耗材運(yùn)輸表等）

（4）受試者日記卡

（5）各種特定的表格或量表（腫瘤評(píng)估表，評(píng)估量表等）

（6）證明合規(guī)流程記錄文件（比如入組篩選表，鑒認(rèn)代碼表，培訓(xùn)表，授權(quán)表等）

那這些文件都要受控嗎？如果是采用紙質(zhì)的文件，那么回答是，是的。

那全部都要保證每份文件唯一性嗎？回答是，那倒不一定

為了確認(rèn)哪些文件要唯一，我們先要厘清依據(jù)什么原則來(lái)分核心文件受控文件與一般受控文件，那核心受控文件需要滿足什么樣的標(biāo)準(zhǔn)呢？根據(jù)GCP原則及試驗(yàn)方案，結(jié)合專家共識(shí)，建議滿足以下標(biāo)準(zhǔn)的為核心受控文件：

（1）研究的主要終點(diǎn)或關(guān)鍵次要終點(diǎn)相關(guān)

（2）受試者安全性相關(guān)

（3）受試者權(quán)益相關(guān)

舉個(gè)例子，上述臨床試驗(yàn)相文件按分類(lèi)可以如下

在此基礎(chǔ)上，我們可以根據(jù)每個(gè)項(xiàng)目的情況及每個(gè)表格的情況依據(jù)這個(gè)表格設(shè)計(jì)上是單頁(yè)多頁(yè)，單人簽名還是多人簽名來(lái)決定是否要賦予文件唯一的編碼或二維碼及是否要制作成多頁(yè)不可拆的形式，以藥物管理表格為例

可以根據(jù)這個(gè)表格上單頁(yè)還是多頁(yè)，有多少人來(lái)簽字來(lái)評(píng)估被替換的風(fēng)險(xiǎn)，如果同一個(gè)表格需要多個(gè)人且不同單位的人來(lái)簽字，其可替換的可能就大大降低，來(lái)進(jìn)一步?jīng)Q定相關(guān)表格采用什么樣的形式，是否一定要唯一編碼來(lái)管控這個(gè)文件。

怎么受控

如果根據(jù)上面的原則申辦方一開(kāi)始在設(shè)定試驗(yàn)相關(guān)文件時(shí)就明確好了哪些文件是需要用紙質(zhì)的，哪些紙質(zhì)文件是需要受控的，那對(duì)于醫(yī)院的機(jī)構(gòu)就能減少大量的工作，畢竟從源頭上明確了受控的文件內(nèi)容。

那么對(duì)于挑出來(lái)需要受控的那些文件，需要唯一編碼的文件怎么控制呢？

目前的做法有手寫(xiě)編碼的，有加蓋數(shù)字編碼章的，打印埋藏信息的，使用熒光油墨或碳份的，二維碼防偽的，使用防偽芯片的，使用光學(xué)防偽水印等，然后通過(guò)統(tǒng)計(jì)制作了多少份，分發(fā)了多少，回收了多少，作廢了多少，銷(xiāo)毀了多少來(lái)建立完整的全流程的管理體系。

這些技術(shù)申辦方可根據(jù)自己的項(xiàng)目的實(shí)際情況，選用一種適合自己的方法來(lái)管控必須賦予唯一碼的文件。

另一個(gè)維度就是需要建立2個(gè)或2個(gè)以上的部門(mén)人員，比如說(shuō)文檔管理員和文檔質(zhì)控員來(lái)負(fù)責(zé)項(xiàng)目層面的核心文件的管理，來(lái)保證打印，分發(fā)，回收及銷(xiāo)毀均有清晰明確的記錄，且這些記錄也能做到唯一性及不可復(fù)制性。

需要注意的是，申辦方在制定自己的流程時(shí)需要與機(jī)構(gòu)辦公的流程進(jìn)行比對(duì)，按誰(shuí)的要求更嚴(yán)格，更切合實(shí)際，商量一致后同意的原則來(lái)進(jìn)行文件受控。

最后的話

從對(duì)于紙質(zhì)文件的管控維度來(lái)看，法規(guī)要求是越來(lái)越嚴(yán)格，意味著對(duì)于試驗(yàn)操作的要求也越來(lái)越高，但所有的一切，都是在最大程度保證數(shù)據(jù)的真實(shí)性及準(zhǔn)確性，后續(xù)如果全流程能實(shí)現(xiàn)電子化，且稽查痕跡全都可見(jiàn)的話，屆時(shí)對(duì)于數(shù)據(jù)記錄的及時(shí)性，規(guī)范性會(huì)更要求更高。

老老實(shí)實(shí)，一步一個(gè)腳印，按程序規(guī)規(guī)矩矩做試驗(yàn)，或許才是最踏實(shí)，速度最快的研發(fā)之路。

參考文獻(xiàn)：

1.臨床試驗(yàn)紙質(zhì)源文件受控管理專家共識(shí)

2.藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)文件受控管理現(xiàn)狀及調(diào)查分析

作者：博哥碎碎念