附件：總膽汁酸測(cè)定試劑注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2020年第14號(hào)）.doc

總膽汁酸測(cè)定試劑注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)總膽汁酸（Total bile acids，TBA）測(cè)定試劑注冊(cè)申報(bào)資料的準(zhǔn)備及撰寫(xiě)，同時(shí)也為技術(shù)審評(píng)部門(mén)審評(píng)注冊(cè)申報(bào)資料提供參考。

本指導(dǎo)原則是對(duì)總膽汁酸測(cè)定試劑的一般要求，申請(qǐng)人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特征對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。

本指導(dǎo)原則是供申請(qǐng)人和審查人員適用的指導(dǎo)文件，不涉及注冊(cè)審批等行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如果有能夠滿(mǎn)足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但應(yīng)提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)、國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時(shí)進(jìn)行調(diào)整。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于基于采用3α-羥基類(lèi)固醇脫氫酶（3α-HSD）催化的酶促循環(huán)反應(yīng)（酶循環(huán)法）原理，利用全自動(dòng)生化分析儀、半自動(dòng)生化分析儀或分光光度計(jì)，體外定量測(cè)定人血清或血漿中總膽汁酸含量的試劑盒。本指導(dǎo)原則適用于進(jìn)行首次注冊(cè)申報(bào)和相關(guān)許可事項(xiàng)變更的產(chǎn)品。

反應(yīng)原理如圖所示。膽汁酸被3α-HSD及β-硫代氧化型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（Thio-NAD+）特異性地氧化，生成3α-酮類(lèi)固醇（3α-KS）及β-硫代還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（Thio-NADH）。此外，生成的3α-KS在3α-HSD及還原型輔酶I（NADH）存在下，又生成膽汁酸和氧化型輔酶I（NAD+）。這樣，血清或血漿中微量的膽汁酸在多次酶循環(huán)的過(guò)程中被放大，同時(shí)可使生成的Thio-NADH擴(kuò)增，其擴(kuò)增速率與膽汁酸的含量相關(guān)。通過(guò)測(cè)定Thio-NADH在405nm波長(zhǎng)附近吸光度的變化率，從而計(jì)算出血清或血漿中膽汁酸的含量。

依據(jù)《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號(hào)，以下簡(jiǎn)稱(chēng)《辦法》）、《食品藥品監(jiān)管總局關(guān)于印發(fā)體外診斷試劑分類(lèi)子目錄的通知》（食藥監(jiān)械管〔2013〕242號(hào)），總膽汁酸檢測(cè)試劑盒屬于用于其他生理、生化或免疫功能指標(biāo)檢測(cè)的檢測(cè)試劑，管理類(lèi)別為二類(lèi)，分類(lèi)代碼為6840。

二、注冊(cè)申報(bào)資料要求

（一）綜述資料

綜述資料主要包括產(chǎn)品預(yù)期用途、產(chǎn)品描述、有關(guān)生物安全性方面的說(shuō)明、研究結(jié)果總結(jié)以及同類(lèi)產(chǎn)品上市情況介紹等內(nèi)容，應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》和《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第44號(hào)）的相關(guān)要求。相關(guān)描述應(yīng)至少包含如下內(nèi)容：

1.產(chǎn)品預(yù)期用途及相關(guān)的臨床適應(yīng)癥背景情況

1.1總膽汁酸測(cè)定試劑用于體外定量測(cè)定血清或血漿中總膽汁酸的含量。

1.2總膽汁酸的生物學(xué)特征、結(jié)構(gòu)與功能，在體內(nèi)正常和病理狀態(tài)下的代謝途徑和存在形式。

1.3與預(yù)期用途相關(guān)的臨床適應(yīng)癥背景情況，如臨床相關(guān)疾病的發(fā)生、實(shí)驗(yàn)室診斷方法等。

2.產(chǎn)品描述：包括產(chǎn)品所采用的技術(shù)原理，主要原材料的來(lái)源及制備方法，主要生產(chǎn)工藝過(guò)程，校準(zhǔn)品的制備方法及溯源情況（如需提供）、質(zhì)控品的制備方法及定值情況（如需提供）。

3.有關(guān)生物安全性方面的說(shuō)明：由于體外診斷試劑中的主要原材料可能是由各種動(dòng)物、病原體、人源的組織和體液等生物材料經(jīng)處理或添加某些物質(zhì)制備而成，人源性材料須對(duì)有關(guān)傳染?。℉IV、HBV、HCV等）病原體檢測(cè)予以說(shuō)明，并提供相關(guān)的證明文件，其他動(dòng)物源及微生物來(lái)源的材料，應(yīng)當(dāng)提供相應(yīng)的說(shuō)明文件。為保證產(chǎn)品在運(yùn)輸、使用過(guò)程中對(duì)使用者和環(huán)境的安全，應(yīng)提供對(duì)上述原材料所采用的滅活等試驗(yàn)方法的說(shuō)明。

4.有關(guān)產(chǎn)品主要研究結(jié)果的總結(jié)和評(píng)價(jià)。

5.其他：包括同類(lèi)產(chǎn)品在國(guó)內(nèi)外批準(zhǔn)上市的情況。相關(guān)產(chǎn)品所采用的技術(shù)方法及臨床應(yīng)用情況，申請(qǐng)注冊(cè)產(chǎn)品與國(guó)內(nèi)外同類(lèi)產(chǎn)品的異同等。

（二）主要原材料的研究資料（如需提供）

包括主要反應(yīng)成分、質(zhì)控品（如適用）、校準(zhǔn)品（如適用）等的選擇、制備、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)確定的方法及研究資料；校準(zhǔn)品應(yīng)提供詳細(xì)的量值溯源資料，包括定值試驗(yàn)資料和溯源性文件等；質(zhì)控品應(yīng)提供詳細(xì)的定值資料。

（三）主要生產(chǎn)工藝和反應(yīng)體系的研究資料（如需提供）

主要工藝包括：配制、分裝、凍干等描述及確定依據(jù)，應(yīng)包含產(chǎn)品的工藝流程圖和關(guān)鍵控制點(diǎn)；反應(yīng)體系包括樣本采集及處理、樣本要求、試劑用量、反應(yīng)條件（溫度、時(shí)間等）等。不同適用機(jī)型的反應(yīng)條件如果有差異應(yīng)分別詳述。

（四）分析性能評(píng)估資料

申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)提交不少于3批產(chǎn)品的全部分析性能評(píng)估資料，對(duì)于每項(xiàng)分析性能的評(píng)估都應(yīng)包括具體的研究項(xiàng)目、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、研究方法、可接受標(biāo)準(zhǔn)、試驗(yàn)數(shù)據(jù)、統(tǒng)計(jì)方法、研究結(jié)論等詳細(xì)資料。性能評(píng)估時(shí)應(yīng)將試劑和所選用的校準(zhǔn)品、質(zhì)控品作為一個(gè)整體進(jìn)行評(píng)價(jià)，評(píng)估整個(gè)系統(tǒng)的性能是否符合要求。有關(guān)分析性能驗(yàn)證的背景信息也應(yīng)在申報(bào)資料中有所體現(xiàn)，包括實(shí)驗(yàn)時(shí)間、地點(diǎn)、檢驗(yàn)人員、適用儀器、試劑規(guī)格和批號(hào)、所選用的校準(zhǔn)品和質(zhì)控品（品牌、規(guī)格、批號(hào)等）、臨床樣本來(lái)源等。

對(duì)于TBA定量測(cè)定試劑，分析性能評(píng)估應(yīng)至少包括試劑空白吸光度、試劑空白吸光度變化率、準(zhǔn)確度、精密度、線(xiàn)性區(qū)間、分析靈敏度、分析特異性等性能指標(biāo)。干粉或凍干試劑還應(yīng)包括批內(nèi)瓶間差。

1.空白吸光度

用指定空白樣本測(cè)試試劑盒，在405nm 波長(zhǎng)附近、1cm光徑條件下，記錄測(cè)試啟動(dòng)時(shí)的吸光度（A1），扣除反應(yīng)的非線(xiàn)性段或約5 分鐘（T）后的吸光度（A2），A2測(cè)試結(jié)果即為試劑空白吸光度測(cè)定值，結(jié)果均值應(yīng)符合產(chǎn)品技術(shù)要求性能指標(biāo)的要求。

2.試劑空白吸光度變化率

記錄測(cè)試啟動(dòng)時(shí)的吸光度（A1），扣除反應(yīng)的非線(xiàn)性段或約5分鐘（T）后的吸光度（A2），計(jì)算出吸光度變化值（），即為試劑空白吸光度變化率（（A/min），結(jié)果應(yīng)符合產(chǎn)品技術(shù)要求性能指標(biāo)的要求。

3.準(zhǔn)確度

對(duì)測(cè)量準(zhǔn)確度的評(píng)價(jià)依次包括：與國(guó)家參考物（和/或國(guó)際參考物）的偏差分析、回收試驗(yàn)、方法學(xué)比對(duì)等方法，申請(qǐng)人可根據(jù)實(shí)際情況選擇合理方法進(jìn)行研究。

3.1與國(guó)家參考物（和/或國(guó)際參考物）的偏差分析

用有證參考物質(zhì)（CRM）或其他公認(rèn)的參考物質(zhì)或由參考方法定值的高、低2個(gè)濃度的人源樣品，對(duì)試劑盒進(jìn)行測(cè)試，重復(fù)測(cè)定3次，取測(cè)試結(jié)果均值（M），根據(jù)公式（1）計(jì)算相對(duì)偏差。如果3次結(jié)果都符合規(guī)定，即判為合格；如果大于等于2次的結(jié)果不符合，即判為不合格；如果有1次結(jié)果不符合規(guī)定，則應(yīng)重新連續(xù)測(cè)試20次，分別計(jì)算相對(duì)偏差，如果大于等于19次測(cè)試的結(jié)果符合規(guī)定，即判為合格。

式中：B—相對(duì)偏差；M—測(cè)試結(jié)果均值；T—有證參考物質(zhì)標(biāo)示值，或各濃度人源樣品定值。

3.2回收試驗(yàn)

在人源樣品中加入一定體積標(biāo)準(zhǔn)或校準(zhǔn)品或純品溶液，每個(gè)濃度重復(fù)測(cè)定3次，計(jì)算回收率。

回收試驗(yàn)注意事項(xiàng)：

3.2.1加入的標(biāo)準(zhǔn)或校準(zhǔn)品或純品溶液體積與人源樣品體積比應(yīng)不大于1:19或其體積比不會(huì)產(chǎn)生基質(zhì)的變化。

3.2.2加入標(biāo)準(zhǔn)溶液或校準(zhǔn)品溶液或純品溶液后，樣品總濃度應(yīng)在試劑盒測(cè)定線(xiàn)性范圍內(nèi)。

3.2.3標(biāo)準(zhǔn)或校準(zhǔn)品或純品溶液應(yīng)有溯源性。

3.3比對(duì)試驗(yàn)

采用參考方法或國(guó)內(nèi)/國(guó)際普遍認(rèn)為質(zhì)量較好的已上市同類(lèi)試劑作為參比試劑，與擬申報(bào)試劑同時(shí)檢測(cè)一批臨床樣品（至少40例樣本），從測(cè)定結(jié)果間的差異了解擬申報(bào)試劑與參比方法間的偏倚。如偏倚很小或在允許的誤差范圍內(nèi)，說(shuō)明兩檢測(cè)系統(tǒng)對(duì)病人標(biāo)本測(cè)定結(jié)果基本相符，對(duì)同一份臨床樣本的醫(yī)學(xué)解釋?zhuān)瑪M申報(bào)試劑與參比方法相比不會(huì)產(chǎn)生差異結(jié)果。

在實(shí)施方法學(xué)比對(duì)前，應(yīng)分別對(duì)擬申報(bào)試劑和參比試劑進(jìn)行初步評(píng)估，只有在確認(rèn)兩者都分別符合各自相關(guān)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)后方可進(jìn)行比對(duì)試驗(yàn)。方法學(xué)比對(duì)時(shí)應(yīng)注意質(zhì)量控制、樣本類(lèi)型、濃度分布范圍并對(duì)結(jié)果進(jìn)行合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

方法學(xué)比對(duì)注意事項(xiàng)：

3.3.1樣本貯存時(shí)間及條件由被測(cè)組分的穩(wěn)定性而定，盡可能避免使用貯存的樣品；

3.3.2應(yīng)采用人源樣品，并且此樣本對(duì)于被測(cè)組成的影響應(yīng)明確，盡量不使用含有干擾此方法的組分或條件；

3.3.3分析濃度盡可能在報(bào)告的濃度范圍內(nèi)均勻分布；

3.3.4商品質(zhì)控物或者校準(zhǔn)物可能存在基質(zhì)效應(yīng)，應(yīng)避免使用。

4.精密度

4.1批內(nèi)精密度

批內(nèi)精密度評(píng)估應(yīng)至少選擇高、低兩個(gè)濃度水平的樣本（或質(zhì)控品）進(jìn)行，兩個(gè)濃度都應(yīng)在試劑盒的測(cè)量范圍內(nèi)且有一定的臨床意義，通常選用該檢測(cè)指標(biāo)的正常參考值附近和異常值樣本，建議采用人源樣品或與人源樣品基質(zhì)接近的樣本進(jìn)行試驗(yàn)。批內(nèi)精密度（變異系數(shù)CV）應(yīng)不大于5.0%， 批內(nèi)瓶間差（干粉或凍干試劑適用）應(yīng)不大于5.0%。

4.2批間精密度

用同一質(zhì)控品分別測(cè)試3個(gè)不同批號(hào)的試劑，每個(gè)批號(hào)測(cè)定3次，分別計(jì)算每批3次測(cè)定的均值。相對(duì)極差應(yīng)不大于10.0%。

5.線(xiàn)性區(qū)間

建立試劑線(xiàn)性范圍所用的樣本基質(zhì)應(yīng)與臨床實(shí)驗(yàn)樣本相似，但不可采用含有對(duì)測(cè)定方法具有明確干擾作用物質(zhì)的樣本。理想的樣本為分析物濃度接近預(yù)期測(cè)定上限的混合人血清（或其他人源樣品），且應(yīng)充分考慮多倍稀釋對(duì)樣本基質(zhì)的影響。

建立一種定量測(cè)定方法的線(xiàn)性范圍時(shí)，需在預(yù)期測(cè)定范圍內(nèi)選擇7—11個(gè)濃度水平。例如，將預(yù)期測(cè)定范圍加寬至130%，在此范圍內(nèi)選擇更多的濃度水平，然后依據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果逐漸減少數(shù)據(jù)點(diǎn)直至表現(xiàn)出線(xiàn)性關(guān)系，確定線(xiàn)性范圍。

也可以采用高濃度樣本稀釋的方法驗(yàn)證線(xiàn)性，將接近線(xiàn)性區(qū)間上限的高值樣本按一定比例稀釋為至少5種濃度，其中低值濃度的樣本須接近線(xiàn)性區(qū)間的下限。按試劑盒說(shuō)明書(shū)操作，對(duì)每一濃度的樣本均重復(fù)檢測(cè)2次，計(jì)算其平均值，將結(jié)果平均值和稀釋比例用最小二乘法進(jìn)行直線(xiàn)擬合，計(jì)算線(xiàn)性相關(guān)系數(shù)r，應(yīng)不低于0.9900。

6.分析靈敏度

試劑盒測(cè)試給定濃度的被測(cè)物時(shí)，在試劑盒規(guī)定參數(shù)下所得的單位濃度吸光度變化率（ΔA/min）應(yīng)符合申請(qǐng)人規(guī)定范圍。

7.分析特異性

對(duì)樣本中常見(jiàn)的干擾物質(zhì)進(jìn)行檢測(cè)，干擾物濃度的分布需覆蓋人體生理及病理狀態(tài)下可能出現(xiàn)的物質(zhì)濃度，如膽紅素、甘油三酯、總膽固醇、維生素C、血紅蛋白等，方法為對(duì)模擬添加樣本分別進(jìn)行驗(yàn)證，說(shuō)明樣本的制備方法及干擾實(shí)驗(yàn)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，確定可接受的干擾物質(zhì)濃度（結(jié)果應(yīng)量化表示，避免使用輕度、嚴(yán)重等模糊表述）。

藥物干擾的研究可根據(jù)需要由申請(qǐng)人選擇是否進(jìn)行或選擇何種藥物及其濃度進(jìn)行。

8.校準(zhǔn)品溯源及質(zhì)控品賦值（如產(chǎn)品中包含）

在注冊(cè)單元包括質(zhì)控品和校準(zhǔn)品時(shí)，校準(zhǔn)品應(yīng)當(dāng)提交完整的溯源性文件，包括賦值試驗(yàn)資料和溯源SOP文件等。應(yīng)參照GB/T 21415—2008《體外診斷醫(yī)療器械 生物樣品中量的測(cè)量 校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)賦值的計(jì)量學(xué)溯源性》的要求，提供企業(yè)（工作）校準(zhǔn)品及試劑盒配套校準(zhǔn)品定值及不確定度計(jì)算相關(guān)資料，提供質(zhì)控品賦值及其質(zhì)控范圍確定的相關(guān)資料。同時(shí)，應(yīng)對(duì)校準(zhǔn)品、質(zhì)控品的賦值結(jié)果的瓶?jī)?nèi)均勻性、瓶間均勻性，以及其賦值結(jié)果的準(zhǔn)確度進(jìn)行評(píng)價(jià)。如校準(zhǔn)品或質(zhì)控品的基質(zhì)不同于臨床常用樣本類(lèi)型，還應(yīng)提交校準(zhǔn)物質(zhì)互換性的相關(guān)研究資料。

9.其他需注意的問(wèn)題

應(yīng)當(dāng)對(duì)不少于3批產(chǎn)品進(jìn)行性能評(píng)估，對(duì)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。不同適用機(jī)型、不同包裝規(guī)格，應(yīng)分別提交分析性能評(píng)估報(bào)告。如注冊(cè)申請(qǐng)中包含不同的包裝規(guī)格，需要對(duì)不同包裝規(guī)格之間的差異進(jìn)行分析或驗(yàn)證。如不同的包裝規(guī)格產(chǎn)品間存在性能差異，需要提交采用每個(gè)包裝規(guī)格產(chǎn)品進(jìn)行的上述項(xiàng)目評(píng)估的試驗(yàn)資料及總結(jié)。如不同包裝規(guī)格之間不存在性能差異，需要提交包裝規(guī)格之間不存在性能差異的詳細(xì)說(shuō)明，具體說(shuō)明不同包裝規(guī)格之間的差別及可能產(chǎn)生的影響。如注冊(cè)申請(qǐng)中包括不同適用機(jī)型，需要提交在不同機(jī)型上進(jìn)行上述項(xiàng)目評(píng)估的試驗(yàn)資料及總結(jié)。

試劑盒的樣本類(lèi)型如包括血清和血漿樣本，則應(yīng)對(duì)二者進(jìn)行相關(guān)性研究以確認(rèn)二者檢測(cè)結(jié)果是否完全一致或存在某種相關(guān)性（如系數(shù)關(guān)系）。對(duì)于血漿樣本，申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)不同的抗凝劑進(jìn)行研究以確認(rèn)最適的抗凝條件以及是否會(huì)干擾檢測(cè)結(jié)果。

性能指標(biāo)的評(píng)價(jià)方法并無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)可依，可根據(jù)不同的試劑特征進(jìn)行，前提是必須保證研究的科學(xué)合理性。具體研究方法建議參考相關(guān)的國(guó)內(nèi)外有關(guān)體外診斷產(chǎn)品性能評(píng)估的文件進(jìn)行。

（五）參考區(qū)間確定資料

應(yīng)提交建立參考區(qū)間所采用樣本來(lái)源及詳細(xì)的試驗(yàn)資料。應(yīng)明確參考人群的篩選標(biāo)準(zhǔn)，研究各組（如性別、年齡等）例數(shù)應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。

若引用針對(duì)中國(guó)人群參考區(qū)間研究的相關(guān)權(quán)威指南，應(yīng)明確說(shuō)明出處，提交文獻(xiàn)資料并說(shuō)明引用依據(jù)，應(yīng)采用一定數(shù)量的臨床樣本對(duì)該參考區(qū)間進(jìn)行驗(yàn)證。參考區(qū)間研究結(jié)論應(yīng)與說(shuō)明書(shū)【參考區(qū)間】的相應(yīng)描述保持一致。

（六）穩(wěn)定性研究資料

穩(wěn)定性研究資料主要涉及兩部分內(nèi)容，申報(bào)試劑的穩(wěn)定性和適用樣本的穩(wěn)定性研究。

試劑的穩(wěn)定性包括實(shí)時(shí)穩(wěn)定性、運(yùn)輸穩(wěn)定性、開(kāi)瓶（待機(jī)）穩(wěn)定性及凍融次數(shù)限制（如適用）等。對(duì)于實(shí)時(shí)穩(wěn)定性研究，申請(qǐng)人應(yīng)提供不少于3個(gè)生產(chǎn)批次在實(shí)際儲(chǔ)存條件下保存至成品有效期后的研究資料，并提供至少1個(gè)生產(chǎn)批次的開(kāi)瓶穩(wěn)定性和運(yùn)輸穩(wěn)定性研究資料，包括研究目的、材料和方法、研究結(jié)論等。如產(chǎn)品包含校準(zhǔn)品和質(zhì)控品，還應(yīng)提供相應(yīng)穩(wěn)定性試驗(yàn)研究資料。試劑的穩(wěn)定性研究應(yīng)注意選取代表性包裝規(guī)格進(jìn)行研究。適用樣本的穩(wěn)定性主要包括室溫保存、冷藏或冷凍條件下的有效期驗(yàn)證，可以在合理溫度范圍內(nèi)選擇溫度點(diǎn)（溫度范圍），每間隔一定的時(shí)間段即對(duì)儲(chǔ)存樣本的穩(wěn)定性進(jìn)行分析驗(yàn)證，從而確認(rèn)不同類(lèi)型樣本的效期穩(wěn)定性。適于冷凍保存的樣本還應(yīng)對(duì)凍融次數(shù)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

試劑穩(wěn)定性和樣本穩(wěn)定性?xún)刹糠謨?nèi)容的研究結(jié)果均應(yīng)在說(shuō)明書(shū)【儲(chǔ)存條件及有效期】和【樣本要求】?jī)身?xiàng)中進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。

（七）臨床評(píng)價(jià)資料

根據(jù)《關(guān)于公布新修訂免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)醫(yī)療器械目錄的通告》（國(guó)家藥品監(jiān)督管理局通告2018年第94號(hào)），總膽汁酸檢測(cè)試劑可免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)，申請(qǐng)人可依照《免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的體外診斷試劑臨床評(píng)價(jià)資料基本要求（試行）》開(kāi)展評(píng)價(jià)。申請(qǐng)人如無(wú)法或不適于按照上述要求對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)，則應(yīng)按照《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求開(kāi)展臨床試驗(yàn)。下面僅對(duì)臨床試驗(yàn)中的基本問(wèn)題進(jìn)行闡述。

1.研究方法

采用國(guó)內(nèi)/國(guó)際普遍認(rèn)為質(zhì)量較好的已上市同類(lèi)試劑作為參比方法，采用擬申報(bào)產(chǎn)品與之進(jìn)行對(duì)比試驗(yàn)研究，證明擬申報(bào)產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品等效。

對(duì)比試驗(yàn)結(jié)果不一致（檢測(cè)值差異較大）的樣本應(yīng)采用參考方法進(jìn)行驗(yàn)證。

2.臨床研究單位的選擇

應(yīng)在至少兩家經(jīng)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局備案的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)開(kāi)展臨床試驗(yàn)。臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)實(shí)驗(yàn)操作人員應(yīng)有足夠的時(shí)間熟悉檢測(cè)系統(tǒng)的各環(huán)節(jié)（試劑、質(zhì)控及操作程序等），熟悉評(píng)價(jià)方案。在整個(gè)實(shí)驗(yàn)中，待評(píng)試劑和對(duì)照試劑都應(yīng)處于有效的質(zhì)量控制下，最大限度保證試驗(yàn)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性及可重復(fù)性。

3.倫理要求

臨床試驗(yàn)必須符合赫爾辛基宣言的倫理學(xué)準(zhǔn)則，必須獲得臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)的同意，如該臨床試驗(yàn)對(duì)受試者幾乎沒(méi)有風(fēng)險(xiǎn)，可經(jīng)倫理委員會(huì)審查和批準(zhǔn)后免于受試者的知情同意。

4.臨床試驗(yàn)方案

臨床試驗(yàn)實(shí)施前，研究人員應(yīng)從流行病學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)等多方面考慮，設(shè)計(jì)科學(xué)合理的臨床研究方案。建議臨床前開(kāi)展預(yù)試驗(yàn)工作，最大限度地控制試驗(yàn)誤差。各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的方案設(shè)置應(yīng)保持一致，且保證在整個(gè)臨床試驗(yàn)過(guò)程中遵循預(yù)定的方案實(shí)施，不可隨意改動(dòng)。整個(gè)試驗(yàn)過(guò)程應(yīng)在臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的實(shí)驗(yàn)室內(nèi)并由本實(shí)驗(yàn)室承擔(dān)本實(shí)驗(yàn)的技術(shù)人員操作完成，申報(bào)單位的技術(shù)人員除進(jìn)行必要的技術(shù)指導(dǎo)外，不得隨意干涉實(shí)驗(yàn)進(jìn)程，尤其是數(shù)據(jù)收集過(guò)程。

試驗(yàn)方案中應(yīng)確定嚴(yán)格的病例納入/排除標(biāo)準(zhǔn)，任何已經(jīng)入選的病例再被排除出臨床研究都應(yīng)記錄在案并明確說(shuō)明原因。在試驗(yàn)操作過(guò)程中和判定試驗(yàn)結(jié)果時(shí)應(yīng)采用盲法以保證試驗(yàn)結(jié)果的客觀性。各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)選用的參比試劑應(yīng)保持一致，以便進(jìn)行合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。另外，待評(píng)試劑的樣本類(lèi)型應(yīng)不超越參比試劑的樣本類(lèi)型。

臨床試驗(yàn)方案必須獲得臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)的同意。

5.研究對(duì)象選擇

臨床試驗(yàn)應(yīng)選擇具有特定癥狀/體征人群作為研究對(duì)象。注冊(cè)申請(qǐng)人在建立病例納入標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，應(yīng)考慮到不同人群的差異，盡量覆蓋各類(lèi)適用人群。在進(jìn)行結(jié)果統(tǒng)計(jì)分析時(shí)，建議對(duì)各類(lèi)人群分別進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析?？傮w樣本數(shù)不少于200例，異常值樣本比例應(yīng)不低于試驗(yàn)總量的30%。樣本中待測(cè)物濃度應(yīng)覆蓋待評(píng)試劑線(xiàn)性范圍，且盡可能均勻分布。

應(yīng)明確樣本存貯條件、可否凍融等要求及避免使用的樣本，血漿應(yīng)明確抗凝劑的要求。實(shí)驗(yàn)中，盡可能使用新鮮樣本，避免貯存。如無(wú)法避免使用貯存樣品時(shí)，注明貯存條件及時(shí)間，在數(shù)據(jù)分析時(shí)應(yīng)考慮其影響。

如果待評(píng)試劑同時(shí)適用于血清和血漿樣本類(lèi)型，可完成一個(gè)樣本類(lèi)型不少于200例的臨床研究，同時(shí)驗(yàn)證其中至少100例受試者的自身血清、血漿樣本測(cè)試結(jié)果間的一致性（采用待評(píng)試劑檢測(cè)），其中不同濃度樣本分布情況與總例數(shù)中分布情況應(yīng)一致。也可以分別對(duì)同時(shí)適用的多個(gè)樣本類(lèi)型按照《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則的通告》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第16號(hào)）中試驗(yàn)樣本量一般要求規(guī)定的200例進(jìn)行試驗(yàn)，異常值參照上述規(guī)定。

涉及產(chǎn)品檢測(cè)條件優(yōu)化、增加與原樣本類(lèi)型具有可比性的其他樣本類(lèi)型等變更事項(xiàng)，臨床試驗(yàn)采用變更后產(chǎn)品與變更前產(chǎn)品或者已上市同類(lèi)產(chǎn)品進(jìn)行比對(duì)試驗(yàn)，在至少2家（含2家）臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)開(kāi)展臨床試驗(yàn)，總樣本數(shù)不少于100例，異常值樣本數(shù)不少于30%。陽(yáng)性判斷值或參考區(qū)間的變化及增加臨床適應(yīng)癥等變更事項(xiàng)，應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品具體變更情況，酌情增加臨床試驗(yàn)總樣本數(shù)。

6.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

對(duì)臨床試驗(yàn)結(jié)果的統(tǒng)計(jì)應(yīng)選擇合適的統(tǒng)計(jì)方法，結(jié)合臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的正/偏態(tài)分布等情況，建議統(tǒng)計(jì)學(xué)負(fù)責(zé)人選擇合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行分析，統(tǒng)計(jì)分析應(yīng)可以證明兩種方法的檢測(cè)結(jié)果無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。如相關(guān)分析、線(xiàn)性回歸、絕對(duì)偏倚/偏差及相對(duì)偏倚/偏差分析、配對(duì)t檢驗(yàn)等?？己嗽噭┖蛯?duì)比試劑兩組檢測(cè)結(jié)果的相關(guān)及線(xiàn)性回歸分析，應(yīng)重點(diǎn)觀察相關(guān)系數(shù)（r值）或判定系數(shù)（R2）、回歸擬合方程（斜率和y軸截距）等指標(biāo)。在臨床研究方案中應(yīng)明確統(tǒng)計(jì)的檢驗(yàn)水準(zhǔn)及檢驗(yàn)的假設(shè)，即評(píng)價(jià)考核試劑與對(duì)比試劑是否等效的標(biāo)準(zhǔn)。    如試劑盒同時(shí)適用于血清和血漿樣本，可采用如相關(guān)分析、線(xiàn)性回歸、配對(duì)t檢驗(yàn)等統(tǒng)計(jì)學(xué)方法來(lái)評(píng)價(jià)血漿和血清樣本測(cè)試結(jié)果間的一致性。

7.臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告撰寫(xiě)

根據(jù)《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則的通告》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第16號(hào)）的要求，臨床試驗(yàn)報(bào)告應(yīng)該對(duì)試驗(yàn)的整體設(shè)計(jì)及各個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)給予清晰、完整的闡述，應(yīng)該對(duì)整個(gè)臨床試驗(yàn)實(shí)施過(guò)程、結(jié)果分析、結(jié)論等進(jìn)行條理分明的描述，并應(yīng)包括必要的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)和統(tǒng)計(jì)分析方法。建議在臨床總結(jié)報(bào)告中對(duì)以下內(nèi)容進(jìn)行詳述。

7.1臨床試驗(yàn)總體設(shè)計(jì)及方案描述

7.1.1臨床試驗(yàn)的整體管理情況、臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)選擇、臨床主要研究人員簡(jiǎn)介等基本情況介紹。

7.1.2納入/排除標(biāo)準(zhǔn)、不同人群的預(yù)期選擇例數(shù)及標(biāo)準(zhǔn)。

7.1.3樣本類(lèi)型，樣本的收集、處理及保存等。

7.1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法、統(tǒng)計(jì)軟件、評(píng)價(jià)統(tǒng)計(jì)結(jié)果的標(biāo)準(zhǔn)。

7.2具體的臨床試驗(yàn)情況

7.2.1待評(píng)試劑和參比試劑的名稱(chēng)、批號(hào)、有效期及所用機(jī)型等信息。

7.2.2對(duì)各研究單位的病例數(shù)、人群分布情況進(jìn)行總合。

7.2.3質(zhì)量控制，試驗(yàn)人員培訓(xùn)、儀器日常維護(hù)、儀器校準(zhǔn)、質(zhì)控品運(yùn)行情況，對(duì)檢測(cè)精密度、質(zhì)控品回收（或測(cè)量值）、抽查結(jié)果評(píng)估。

7.2.4具體試驗(yàn)過(guò)程，樣本檢測(cè)、數(shù)據(jù)收集、樣本長(zhǎng)期保存等。

7.3統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

7.3.1數(shù)據(jù)預(yù)處理、對(duì)異常值或離群值的處理、研究過(guò)程中是否涉及對(duì)方案的修改。

7.3.2定量值相關(guān)性和一致性分析

用回歸分析驗(yàn)證兩種試劑結(jié)果的相關(guān)性，以y=a+bx和r、R2的形式給出回歸分析的擬合方程，其中：y是考核試劑結(jié)果，x是對(duì)比試劑結(jié)果，b是方程斜率，a是y軸截距，r是相關(guān)系數(shù)（要求r＞0.975），如r＜0.975，應(yīng)適當(dāng)擴(kuò)大樣本量以擴(kuò)大數(shù)據(jù)范圍，R2是判定系數(shù)（通常要求R2≥0.95），計(jì)算回歸系數(shù)及截距的95%可信區(qū)間。    分別計(jì)算醫(yī)學(xué)決定水平處（或正常參考區(qū)間上限）相對(duì)偏倚/偏差及95%置信區(qū)間。醫(yī)學(xué)決定水平處（或正常參考區(qū)間上限）相對(duì)偏倚應(yīng)不大于允許誤差（建議參照1/2CLIA’88、1/2室間質(zhì)評(píng)可接受范圍、1/2來(lái)源于生物變異的總允許誤差、衛(wèi)生行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)等相關(guān)要求設(shè)定允許誤差）。    應(yīng)給出考核試劑與對(duì)比試劑之間的差值（絕對(duì)偏倚/偏差）或比值（相對(duì)偏倚/偏差）散點(diǎn)圖，觀察并分析各點(diǎn)的偏倚分布情況。    通過(guò)相關(guān)性分析、配對(duì)t檢驗(yàn)等統(tǒng)計(jì)分析方法綜合評(píng)價(jià)考核試劑與對(duì)比試劑等效性。

7.4討論和結(jié)論

對(duì)總體結(jié)果進(jìn)行總結(jié)性描述并簡(jiǎn)要分析試驗(yàn)結(jié)果，對(duì)本次臨床研究有無(wú)特別說(shuō)明，最后得出臨床試驗(yàn)結(jié)論。

（八）產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分析資料

對(duì)體外診斷試劑產(chǎn)品壽命周期的各個(gè)環(huán)節(jié)，從產(chǎn)品設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)、原材料的采購(gòu)控制、生產(chǎn)、預(yù)期用途、可能的使用錯(cuò)誤、與安全性有關(guān)的特征、已知和可預(yù)見(jiàn)的危害等方面的判定以及對(duì)患者風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)和相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)控制基礎(chǔ)上，形成風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告。應(yīng)當(dāng)符合相關(guān)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的要求。

風(fēng)險(xiǎn)分析應(yīng)包含但不僅限于以下方面的內(nèi)容：

預(yù)期用途錯(cuò)誤包括：設(shè)計(jì)開(kāi)始時(shí)未設(shè)定預(yù)期分析物、未作適用機(jī)型驗(yàn)證、未針對(duì)特定的樣本類(lèi)型驗(yàn)證。性能特征失效包括：精密度失效、準(zhǔn)確度失效、非特異性、穩(wěn)定性失效、測(cè)量范圍失效、定量失效、量值溯源失效、校準(zhǔn)失效。不正確的結(jié)果包括：配方錯(cuò)誤、采購(gòu)的原料未能達(dá)到設(shè)計(jì)要求的性能、原材料儲(chǔ)存條件不正確、使用了過(guò)期的原材料、反應(yīng)體系不正確、試劑與包裝材料不相容?？赡艿氖褂缅e(cuò)誤包括：生產(chǎn)者未按照生產(chǎn)流程操作，檢驗(yàn)者未按照原料、半成品、成品檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作，裝配過(guò)程組分、標(biāo)簽、說(shuō)明書(shū)等漏裝或誤裝，成品儲(chǔ)存或運(yùn)輸不當(dāng)，客戶(hù)未參照產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)設(shè)置參數(shù)或使用。與安全性有關(guān)的特征包括：有毒化學(xué)試劑的化學(xué)污染、樣本的潛在生物污染、不可回收包裝或塑料的環(huán)境污染。

（九）產(chǎn)品技術(shù)要求

申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)在原材料質(zhì)量和生產(chǎn)工藝穩(wěn)定的前提下，根據(jù)申請(qǐng)人產(chǎn)品研制、前期臨床評(píng)價(jià)等結(jié)果，依據(jù)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)及有關(guān)文獻(xiàn)，按照《關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫(xiě)指導(dǎo)原則的通告》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第9號(hào)）的有關(guān)要求，編寫(xiě)產(chǎn)品技術(shù)要求，內(nèi)容主要包含產(chǎn)品性能指標(biāo)和檢驗(yàn)方法。

下面就產(chǎn)品技術(shù)要求中涉及的產(chǎn)品適用的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)和主要性能指標(biāo)等相關(guān)內(nèi)容作簡(jiǎn)要敘述。

1.產(chǎn)品適用的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)

GB/T 21415—2008《體外診斷醫(yī)療器械 生物樣品中量的測(cè)量 校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)賦值的計(jì)量學(xué)溯源性》

GB/T 29791.1—2013《體外診斷醫(yī)療器械 制造商提供的信息 標(biāo)示 第1部分：術(shù)語(yǔ)定義和通用要求》

GB/T 29791.2—2013《體外診斷醫(yī)療器械 制造商提供的信息 標(biāo)示 第2部分：專(zhuān)業(yè)用體外診斷試劑》

GB/T 26124—2011《臨床化學(xué)體外診斷試劑（盒）》

YY/T 1204—2013《總膽汁酸測(cè)定試劑盒（酶循環(huán)法）》

YY/T 1227—2014《臨床化學(xué)體外診斷試劑（盒）命名》

2.主要性能指標(biāo)

2.1外觀

符合制造商規(guī)定的正常外觀要求。

2.2裝量

液體試劑的裝量應(yīng)不少于標(biāo)示量。

2.3試劑空白吸光度

2.3.1空白吸光度

在405nm波長(zhǎng)附近，測(cè)定指定空白樣品的吸光度值，重復(fù)兩次，均值即為空白吸光度，試劑空白吸光度應(yīng)不大于0.8（光徑1.0cm）。

2.3.2試劑空白吸光度變化率

在405nm波長(zhǎng)附近、光徑1.0cm下，空白吸光度的變化率應(yīng)不大于0.04/min。

2.4線(xiàn)性區(qū)間

線(xiàn)性區(qū)間上限至少達(dá)到150μmol/L，在線(xiàn)性區(qū)間內(nèi)，理論濃度與實(shí)測(cè)濃度的線(xiàn)性相關(guān)系數(shù)r應(yīng)不小于0.9900。

2.5準(zhǔn)確度

2.5.1提供參考物質(zhì)或用參考方法定值的人源樣品測(cè)定，實(shí)測(cè)值與標(biāo)示值的偏差在±15.0%內(nèi)。

2.5.2以標(biāo)準(zhǔn)或校準(zhǔn)品或純品溶液測(cè)定，試劑盒回收率在90%～110%內(nèi)。

2.5.3無(wú)具有溯源性的標(biāo)準(zhǔn)或校準(zhǔn)品或純品溶液，以比對(duì)方法測(cè)定，相關(guān)系數(shù)r應(yīng)不小于0.9900。

2.6分析靈敏度

試劑盒測(cè)試被測(cè)物時(shí)，單位濃度吸光度變化率應(yīng)符合制造商給定區(qū)間。

2.7精密度

2.7.1批內(nèi)精密度

在重復(fù)性條件下，用高、低值質(zhì)控品測(cè)試同一批號(hào)試劑盒，重復(fù)測(cè)試至少10次，計(jì)算批內(nèi)變異系數(shù)（CV），應(yīng)不大于5.0%。

用高、低值質(zhì)控品分別測(cè)試同一批號(hào)的20個(gè)待檢試劑盒，并計(jì)算20個(gè)測(cè)量值的平均值（1）和標(biāo)準(zhǔn)差（s1）。

用高、低質(zhì)控品對(duì)該批號(hào)的1個(gè)待檢測(cè)試劑盒重復(fù)測(cè)試20次，計(jì)算結(jié)果的均值（2）和標(biāo)準(zhǔn)差（s2）。按公式（2）、（3）計(jì)算瓶間差的變異系數(shù)（CV），批內(nèi)瓶間差（干粉或凍干試劑適用）均應(yīng)不大于5%。

當(dāng)s1＜s2時(shí)，令CV=0

2.7.2批間精密度

用同一質(zhì)控品分別測(cè)試3個(gè)不同批號(hào)的試劑盒，每個(gè)批號(hào)測(cè)試3次，分別計(jì)算每批3次測(cè)定的均值。相對(duì)極差應(yīng)不大于10.0%。

2.8穩(wěn)定性

取到效期后一定時(shí)間內(nèi)或制造商規(guī)定的加速實(shí)驗(yàn)條件下的試劑盒測(cè)試，產(chǎn)品性能應(yīng)符合外觀、試劑空白、線(xiàn)性區(qū)間、準(zhǔn)確度、分析靈敏度、批內(nèi)精密度要求。干粉或凍干試劑還應(yīng)同時(shí)進(jìn)行復(fù)溶穩(wěn)定性試驗(yàn)，產(chǎn)品性能應(yīng)符合試劑空白、線(xiàn)性區(qū)間、準(zhǔn)確度、分析靈敏度、批內(nèi)精密度要求。注：加速穩(wěn)定性不能用于推導(dǎo)產(chǎn)品有效期，除非是采用基于大量的穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)建立的推導(dǎo)公式。

如注冊(cè)單元中包含校準(zhǔn)品或質(zhì)控品，其性能指標(biāo)的檢驗(yàn)方法應(yīng)在技術(shù)要求中予以描述。應(yīng)當(dāng)包括準(zhǔn)確度、均勻性、開(kāi)瓶/復(fù)溶穩(wěn)定性的檢驗(yàn)方法的詳細(xì)描述。如有新版強(qiáng)制性國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)發(fā)布實(shí)施，應(yīng)參照?qǐng)?zhí)行。

（十）注冊(cè)檢驗(yàn)報(bào)告

根據(jù)《體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式》的要求，應(yīng)提供具有相應(yīng)醫(yī)療器械檢驗(yàn)資質(zhì)和承檢范圍的醫(yī)療器械檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)出具的產(chǎn)品注冊(cè)檢驗(yàn)報(bào)告和產(chǎn)品技術(shù)要求預(yù)評(píng)價(jià)意見(jiàn)?？偰懼崛缬袊?guó)家標(biāo)準(zhǔn)品，應(yīng)采用國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品。如有相應(yīng)的國(guó)家法規(guī)發(fā)布或更新，按其要求執(zhí)行。

（十一）產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)

說(shuō)明書(shū)承載了產(chǎn)品預(yù)期用途、檢驗(yàn)原理、檢驗(yàn)方法、檢測(cè)結(jié)果解釋以及注意事項(xiàng)等重要信息，是指導(dǎo)實(shí)驗(yàn)室工作人員正確操作、臨床醫(yī)生針對(duì)檢驗(yàn)結(jié)果給出合理醫(yī)學(xué)解釋的重要依據(jù)，因此，產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)是體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)最重要的文件之一。

結(jié)合《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑說(shuō)明書(shū)編寫(xiě)指導(dǎo)原則的通告》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第17號(hào)）的要求，下面對(duì)總膽汁酸測(cè)定試劑盒說(shuō)明書(shū)的重點(diǎn)內(nèi)容進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。

1.【產(chǎn)品名稱(chēng)】

通用名稱(chēng)，試劑名稱(chēng)由三部分組成：被測(cè)物名稱(chēng)、用途、方法或原理。例如：總膽汁酸測(cè)定試劑盒（酶循環(huán)法）。通用名稱(chēng)應(yīng)當(dāng)按照《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號(hào)）規(guī)定的命名原則進(jìn)行命名，可適當(dāng)參考相關(guān)“分類(lèi)目錄”和/或國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)及行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。

2.【包裝規(guī)格】

注明可測(cè)試的樣本數(shù)或裝量，如××測(cè)試/盒、××人份/盒、××mL，除國(guó)際通用計(jì)量單位外，其余內(nèi)容均應(yīng)采用中文進(jìn)行表述。

2.1包裝規(guī)格應(yīng)明確單、雙試劑類(lèi)型。

2.2不得多于產(chǎn)品技術(shù)要求中所列的包裝規(guī)格。

2.3如不同包裝規(guī)格有對(duì)應(yīng)不同的機(jī)型，應(yīng)分別明確適用機(jī)型。

3.【預(yù)期用途】

應(yīng)至少包括以下幾部分內(nèi)容：

3.1說(shuō)明試劑盒用于體外定量測(cè)定血清/血漿中總膽汁酸的含量；同時(shí)應(yīng)明確與目的檢測(cè)物相關(guān)的臨床適應(yīng)癥背景情況，說(shuō)明相關(guān)的臨床或?qū)嶒?yàn)室診斷方法等。

3.2總膽汁酸含量異常情況常見(jiàn)于哪些疾病，其升高或降低可能有哪些醫(yī)學(xué)解釋。如：血清TBA測(cè)定可反映肝細(xì)胞的合成、攝取和排泌功能。TBA增加是肝細(xì)胞損害的敏感指標(biāo)，并有助于估計(jì)其預(yù)后和提示病情復(fù)發(fā)。

3.3作為支持性資料，申請(qǐng)人應(yīng)提供有關(guān)臨床適應(yīng)癥背景的文獻(xiàn)資料。

4.【檢驗(yàn)原理】

應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品主要成分詳細(xì)說(shuō)明檢驗(yàn)的原理、方法，必要時(shí)可采取圖示方法表示。

5.【主要組成成分】

應(yīng)明確以下內(nèi)容：

試劑盒提供的試劑組分的名稱(chēng)、數(shù)量、每個(gè)組成成分在反應(yīng)體系中的比例或濃度。明確說(shuō)明不同批號(hào)試劑盒中各組分是否可以互換。

試劑內(nèi)如包含校準(zhǔn)品和/或質(zhì)控品，除明確組成成分及生物學(xué)來(lái)源外，還應(yīng)明確其定值及溯源性，溯源性應(yīng)寫(xiě)明溯源的最高級(jí)別，包括標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)或參考物的發(fā)布單位及編號(hào)，質(zhì)控品應(yīng)明確靶值范圍。

6.【儲(chǔ)存條件及有效期】

6.1對(duì)試劑的效期穩(wěn)定性、復(fù)溶穩(wěn)定性、開(kāi)瓶穩(wěn)定性等信息作詳細(xì)介紹。包括環(huán)境溫濕度、避光條件等。

6.2不同組分保存條件及有效期不同時(shí)，應(yīng)分別說(shuō)明，產(chǎn)品總有效期以其中效期最短的為準(zhǔn)。

6.3 生產(chǎn)日期，使用期限或者失效日期。

注：保存條件不應(yīng)有模糊表述，如“室溫”，應(yīng)明確貯存溫度，如2℃~8℃，有效期12個(gè)月。穩(wěn)定期限應(yīng)以月或日或小時(shí)為單位。

7.【適用儀器】

7.1說(shuō)明可適用的儀器，并提供與儀器有關(guān)的必要信息以便用戶(hù)能夠作出最好的選擇。

7.2應(yīng)寫(xiě)明具體適用儀器的型號(hào)，不能泛指某一系列儀器。

8.【樣本要求】

重點(diǎn)明確以下內(nèi)容：

8.1樣本采集：說(shuō)明采集方法及樣本類(lèi)型，如有血漿樣本，應(yīng)注明對(duì)抗凝劑的要求。

8.2樣本處理及保存：樣本處理方法、保存條件及期限、運(yùn)輸條件等。冷藏/冷凍樣本檢測(cè)前是否須恢復(fù)室溫，凍融次數(shù)。對(duì)儲(chǔ)存樣本的添加劑要求等。

8.3應(yīng)與樣本穩(wěn)定性的研究一致。

9.【檢驗(yàn)方法】

詳細(xì)說(shuō)明試驗(yàn)操作的各個(gè)步驟，包括：

9.1試劑配制方法、注意事項(xiàng)。

9.2試驗(yàn)條件：溫度、時(shí)間、測(cè)定主/副波長(zhǎng)、試劑用量、樣本用量、測(cè)定方法、反應(yīng)類(lèi)型、反應(yīng)方向、反應(yīng)時(shí)間等以及試驗(yàn)過(guò)程中的注意事項(xiàng)。

9.3校準(zhǔn)程序：校準(zhǔn)品的使用方法、注意事項(xiàng)、校準(zhǔn)曲線(xiàn)的繪制。

9.4質(zhì)量控制程序：質(zhì)控品的使用方法、質(zhì)量控制方法。

9.5試驗(yàn)結(jié)果的計(jì)算或讀?。簯?yīng)明確檢驗(yàn)結(jié)果的計(jì)算方法。

10.【參考區(qū)間】

應(yīng)注明常用樣本類(lèi)型的正常參考區(qū)間，并說(shuō)明參考值確定方法。建議注明“由于地理、人種、性別和年齡等差異，建議各實(shí)驗(yàn)室建立自己的參考區(qū)間”。

11.【檢驗(yàn)結(jié)果的解釋】

說(shuō)明可能對(duì)試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生影響的因素；說(shuō)明在何種情況下需要進(jìn)行確認(rèn)試驗(yàn)。

若超過(guò)線(xiàn)性范圍上限的高濃度樣本可稀釋后測(cè)定，則應(yīng)說(shuō)明樣本的最大可稀釋倍數(shù)、稀釋溶液等信息。

12.【檢驗(yàn)方法的局限性】至少應(yīng)包括以下內(nèi)容：

說(shuō)明該檢驗(yàn)方法由于哪些原因會(huì)使測(cè)量結(jié)果產(chǎn)生偏離，或測(cè)量結(jié)果還不能完全滿(mǎn)足臨床需要。如：干擾（膽紅素、甘油三酯、總膽固醇、維生素C、血紅蛋白）等。

13.【產(chǎn)品性能指標(biāo)】

至少應(yīng)詳述以下性能指標(biāo)：

13.1試劑空白

13.2分析靈敏度

13.3準(zhǔn)確度

13.4精密度（批內(nèi)精密度和批間精密度）

13.5線(xiàn)性區(qū)間（線(xiàn)性相關(guān)系數(shù)）

14.【注意事項(xiàng)】

應(yīng)至少包括以下內(nèi)容：

14.1本試劑的檢測(cè)結(jié)果僅供臨床參考，不應(yīng)作為臨床診治的唯一依據(jù)，對(duì)患者的臨床診治應(yīng)結(jié)合其癥狀/體征、病史、其他實(shí)驗(yàn)室檢查及治療反應(yīng)等情況綜合考慮。

14.2使用不同生產(chǎn)商的試劑對(duì)同一份樣本進(jìn)行檢測(cè)可能會(huì)存在差異。

14.3如無(wú)確切的證據(jù)證明其安全性，對(duì)所有樣本和反應(yīng)廢棄物都應(yīng)視為傳染源對(duì)待，提示操作者采取必要的防護(hù)措施。

14.4試劑中含有的化學(xué)成分如接觸人體后會(huì)產(chǎn)生不良的影響，應(yīng)明確給予提示。

14.5其他有關(guān)總膽汁酸測(cè)定的注意事項(xiàng)。

15.【標(biāo)識(shí)的解釋】

如有圖形或符號(hào)，請(qǐng)解釋其代表的意義。

16.【參考文獻(xiàn)】

注明引用參考文獻(xiàn)，其書(shū)寫(xiě)應(yīng)清楚且格式規(guī)范統(tǒng)一。

17.【基本信息】

17.1境內(nèi)體外診斷試劑

17.1.1注冊(cè)人與生產(chǎn)企業(yè)為同一企業(yè)的，按以下格式標(biāo)注基本信息：

注冊(cè)人/生產(chǎn)企業(yè)名稱(chēng)，住所，聯(lián)系方式，售后服務(wù)單位名稱(chēng)，聯(lián)系方式，生產(chǎn)地址，生產(chǎn)許可證編號(hào)。

17.1.2委托生產(chǎn)的按照以下格式標(biāo)注基本信息：

注冊(cè)人名稱(chēng)，住所，聯(lián)系方式，售后服務(wù)單位名稱(chēng)，聯(lián)系方式，受托企業(yè)的名稱(chēng)，住所，生產(chǎn)地址，生產(chǎn)許可證編號(hào)。

17.2進(jìn)口體外診斷試劑

按照以下格式標(biāo)注基本信息：

注冊(cè)人/生產(chǎn)企業(yè)名稱(chēng)，住所，生產(chǎn)地址，聯(lián)系方式，售后服務(wù)單位名稱(chēng)，聯(lián)系方式，代理人的名稱(chēng)，住所，聯(lián)系方式。

18.【醫(yī)療器械注冊(cè)證編號(hào)/產(chǎn)品技術(shù)要求編號(hào)】

應(yīng)當(dāng)寫(xiě)明醫(yī)療器械注冊(cè)證編號(hào)/產(chǎn)品技術(shù)要求編號(hào)

19.【說(shuō)明書(shū)核準(zhǔn)日期及修改日期】

應(yīng)注明該產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)的核準(zhǔn)日期。如曾進(jìn)行過(guò)說(shuō)明書(shū)的變更申請(qǐng)，還應(yīng)該同時(shí)注明說(shuō)明書(shū)的修改日期。

三、審查關(guān)注點(diǎn)

（一）產(chǎn)品技術(shù)要求中性能指標(biāo)的設(shè)定及檢驗(yàn)方法是否符合相關(guān)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的要求；技術(shù)要求的格式是否符合《關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫(xiě)指導(dǎo)原則的通告》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第9號(hào)）的相關(guān)規(guī)定。

（二）產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)的編寫(xiě)內(nèi)容及格式是否符合《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑說(shuō)明書(shū)編寫(xiě)指導(dǎo)原則的通告》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第17號(hào)）的要求，相關(guān)內(nèi)容是否符合《醫(yī)療器械說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽管理規(guī)定》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號(hào)）中對(duì)說(shuō)明書(shū)的要求。

（三）分析性能評(píng)估指標(biāo)及結(jié)果是否支持產(chǎn)品技術(shù)要求的確定；是否滿(mǎn)足本指導(dǎo)原則中各指標(biāo)驗(yàn)證的要求。

（四）參考區(qū)間確定使用的方法是否合理，數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)是否符合統(tǒng)計(jì)學(xué)的相關(guān)要求，結(jié)論是否和說(shuō)明書(shū)聲稱(chēng)一致。

（五）試劑的穩(wěn)定性研究方法是否合理，穩(wěn)定性結(jié)論是否和說(shuō)明書(shū)聲稱(chēng)一致。

（六）臨床試驗(yàn)采用的樣本類(lèi)型及病例是否滿(mǎn)足試劑盒聲稱(chēng)的預(yù)期用途，樣本量及臨床研究單位的選擇、對(duì)比試劑的選擇、統(tǒng)計(jì)方法及研究結(jié)果、臨床方案及報(bào)告撰寫(xiě)的格式等是否符合《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則的通告》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第16號(hào)）對(duì)相關(guān)內(nèi)容的規(guī)定。

（七）產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分析資料的撰寫(xiě)是否符合YY/T 0316—2016《醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》的要求。

四、編寫(xiě)單位

江西省醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心。