唾液酸測(cè)定試劑盒(酶法)注冊(cè)審查指導(dǎo)原則(2024年修訂版)(2024年第19號(hào))
發(fā)布日期:2024-05-27 閱讀量:次
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唾液酸測(cè)定試劑盒(酶法)注冊(cè)審查
指導(dǎo)原則(2024年修訂版)
本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)唾液酸測(cè)定試劑盒(酶法)注冊(cè)申報(bào)資料的準(zhǔn)備及撰寫(xiě),同時(shí)也為技術(shù)審評(píng)部門(mén)審評(píng)注冊(cè)申報(bào)資料提供參考。
本指導(dǎo)原則是對(duì)唾液酸測(cè)定試劑盒(酶法)的一般要求,申請(qǐng)人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用,若不適用,需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù),并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。
本指導(dǎo)原則是供注冊(cè)申請(qǐng)人和技術(shù)審評(píng)人員使用的指導(dǎo)性文件,但不包括審評(píng)審批所涉及的行政事項(xiàng),亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行,應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法,也可以采用,但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。
本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的,隨著法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展,本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時(shí)進(jìn)行調(diào)整。
一、適用范圍
唾液酸測(cè)定試劑盒(酶法)用于體外定量測(cè)定人體樣本(血清、血漿或其他樣本)中唾液酸的含量。本指導(dǎo)原則適用于進(jìn)行首次注冊(cè)申報(bào)和變更注冊(cè)的產(chǎn)品。
目前唾液酸(SA)含量的測(cè)定方法主要有采用丙酮酸氧化酶或者乳酸脫氫酶的酶促分析方法。
1.丙酮酸氧化酶法
原理:血清中的SA受神經(jīng)氨酸苷酶的作用,形成N-乙酰神經(jīng)氨酸,進(jìn)而在N-乙酰神經(jīng)氨酸醛縮酶(NANA-醛縮酶)的作用下生成丙酮酸和N-乙酰甘露糖胺;其中丙酮酸在丙酮酸氧化酶作用下生成H2O2,借助于Trinder反應(yīng),在POD作用下生成有色醌,引起540nm波長(zhǎng)下吸光度的上升。通過(guò)測(cè)定其540nm波長(zhǎng)下的吸光度變化,與經(jīng)過(guò)同樣處理的校準(zhǔn)品比較,即可計(jì)算出樣品中SA的含量。
2.乳酸脫氫酶法
原理:血清中的SA受神經(jīng)氨酸苷酶的作用,形成N-乙酰神經(jīng)氨酸,進(jìn)而在N-乙酰神經(jīng)氨酸醛縮酶(NANA-醛縮酶)的作用下生成丙酮酸和N-乙酰甘露糖胺;其中丙酮酸與NADH在乳酸脫氫酶(LDH)作用下生成乳酸和NAD+,引起340nm波長(zhǎng)下吸光度的下降。通過(guò)測(cè)定340nm波長(zhǎng)下的吸光度變化,與經(jīng)過(guò)同樣處理的校準(zhǔn)品比較,即可計(jì)算出樣品中SA的含量。
從方法學(xué)考慮,本指導(dǎo)原則適用于測(cè)定中間產(chǎn)物丙酮酸在酶作用下的氧化、還原反應(yīng),通過(guò)在特定波長(zhǎng)處吸光度的變化,計(jì)算唾液酸的含量,利用全自動(dòng)、半自動(dòng)生化分析儀或分光光度計(jì),在醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行唾液酸定量測(cè)定所使用的臨床化學(xué)體外診斷試劑。其他方法學(xué)的唾液酸測(cè)定試劑注冊(cè)可參考本指導(dǎo)原則,但應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用,如不適用,應(yīng)另行選擇適用自身方法學(xué)特性的研究步驟及方法。
二、注冊(cè)審查要點(diǎn)
注冊(cè)申報(bào)資料的撰寫(xiě)應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求及說(shuō)明》的相關(guān)要求。
(一)監(jiān)管信息
1.產(chǎn)品名稱(chēng)
產(chǎn)品名稱(chēng)由三部分組成。第一部分:被測(cè)物質(zhì)的名稱(chēng),如唾液酸;第二部分:用途,如測(cè)定試劑盒;第三部分:方法或者原理,如乳酸脫氫酶法等,本部分應(yīng)當(dāng)在括號(hào)中列出。
2.分類(lèi)依據(jù)
根據(jù)2013版《體外診斷試劑分類(lèi)子目錄》,唾液酸測(cè)定試劑產(chǎn)品類(lèi)別為:Ⅱ-11用于其他生理、生化或免疫功能指標(biāo)檢測(cè)的試劑,管理類(lèi)別為第二類(lèi),分類(lèi)編碼為6840。
3.注冊(cè)單元?jiǎng)澐?/p>
按照《醫(yī)療器械注冊(cè)單元?jiǎng)澐种笇?dǎo)原則》對(duì)注冊(cè)單元?jiǎng)澐?。如包含不同的包裝規(guī)格,不同規(guī)格間僅試劑組分裝量或檢測(cè)數(shù)有差異,原則上劃分為同一注冊(cè)單元;如包含不同的包裝規(guī)格,不同規(guī)格間除試劑裝量或檢測(cè)數(shù)的差異外,適用于不同的儀器機(jī)型,原則上劃分為同一注冊(cè)單元。校準(zhǔn)品、質(zhì)控品可以與檢測(cè)試劑合并申請(qǐng)注冊(cè),也可以單獨(dú)申請(qǐng)注冊(cè)。
(二)綜述資料
綜述資料主要包括章節(jié)目錄、概述、產(chǎn)品描述、預(yù)期用途、申報(bào)產(chǎn)品上市歷史、其他需說(shuō)明的內(nèi)容等。
1.概述
應(yīng)描述唾液酸測(cè)定試劑名稱(chēng)及其確定依據(jù);該產(chǎn)品屬于II-11用于其他生理、生化或免疫功能指標(biāo)檢測(cè)的試劑,管理類(lèi)別為第二類(lèi),分類(lèi)編碼為6840。描述申報(bào)產(chǎn)品預(yù)期用途;描述有關(guān)申報(bào)產(chǎn)品的背景信息概述或特別細(xì)節(jié)(如適用),如申報(bào)產(chǎn)品的歷史概述、歷次提交的信息,與其他經(jīng)批準(zhǔn)上市產(chǎn)品的關(guān)系等。
2.產(chǎn)品描述
2.1產(chǎn)品綜述
技術(shù)原理包括反應(yīng)原理,方法學(xué),測(cè)量方法,信號(hào)處理方法,數(shù)據(jù)獲取和解讀方式,分析前處理步驟等。
描述產(chǎn)品主要研究結(jié)果的總結(jié)和評(píng)價(jià),包括分析性能評(píng)估、參考區(qū)間、穩(wěn)定性以及臨床評(píng)價(jià)等。
描述不同包裝規(guī)格之間的差異。
描述產(chǎn)品中使用的生物材料或衍生物(如適用),包括生物學(xué)來(lái)源(如人、動(dòng)物、病原體、重組或發(fā)酵產(chǎn)物)和組織來(lái)源(如血液)的描述。人源性材料須對(duì)有關(guān)傳染病(HIV、HBV、HCV等)病原體檢測(cè)予以說(shuō)明;其他動(dòng)物源及微生物來(lái)源的材料,應(yīng)當(dāng)說(shuō)明其在產(chǎn)品運(yùn)輸、使用過(guò)程中對(duì)使用者和環(huán)境是安全的,并提供相關(guān)的證明文件。
2.2包裝描述
提供有關(guān)產(chǎn)品包裝信息,包括包裝形狀和材料等。
2.3研發(fā)歷程
闡述申請(qǐng)注冊(cè)產(chǎn)品的研發(fā)背景和目的。如有參考的同類(lèi)產(chǎn)品或前代產(chǎn)品,應(yīng)當(dāng)提供同類(lèi)產(chǎn)品和/或前代產(chǎn)品的信息,并說(shuō)明選擇其作為研發(fā)參考的原因。
2.4與同類(lèi)和/或前代產(chǎn)品的比較
應(yīng)著重從預(yù)期用途、主要組成成分、技術(shù)原理、溯源情況、主要性能指標(biāo)、參考區(qū)間、臨床應(yīng)用情況等方面寫(xiě)明擬申報(bào)產(chǎn)品與境內(nèi)、外已上市同類(lèi)產(chǎn)品和/或前代產(chǎn)品之間的主要區(qū)別。
3.預(yù)期用途
3.1預(yù)期用途:說(shuō)明產(chǎn)品用于體外定量測(cè)定人體樣本中唾液酸的含量,應(yīng)明確具體的樣本類(lèi)型如血清、血漿等,適用的樣本類(lèi)型應(yīng)結(jié)合實(shí)際的分析性能研究及臨床研究情況進(jìn)行確認(rèn)。
臨床適應(yīng)證:唾液酸又稱(chēng)為神經(jīng)氨酸,通常由不同的糖苷鍵連接在糖蛋白和糖脂的非還原端。為N-乙酰神經(jīng)胺酸或任何其酯或其醇羥基的衍生物,位于細(xì)胞膜糖蛋白側(cè)鏈末端,是細(xì)胞膜表面受體的重要組成部分。唾液酸普遍存在于人體內(nèi),唾液酸是神經(jīng)節(jié)苷脂的傳遞遞質(zhì),是大腦的組成部分,且在腦中的含量最高。唾液酸還可以阻止病菌入侵,是流感病毒的受體,是流感病毒結(jié)合在黏液細(xì)胞中的結(jié)合位點(diǎn)。在發(fā)生各種炎癥性疾病及惡性腫瘤疾病時(shí)增高[1]。唾液酸測(cè)定試劑盒作為II類(lèi)體外診斷試劑申報(bào)時(shí)臨床上主要作為一種非特異性炎癥的檢測(cè)指標(biāo)。
臨床適應(yīng)證應(yīng)鑒別疾病等的發(fā)生率、易感人群、分析物的詳細(xì)介紹及與臨床適應(yīng)證的關(guān)系,相關(guān)的臨床或?qū)嶒?yàn)室診斷方法。
適用人群:目標(biāo)患者/人群的信息,對(duì)于適用人群包含兒童或新生兒的情況,應(yīng)進(jìn)行明確。
預(yù)期使用者:專(zhuān)業(yè)人員。
3.2預(yù)期使用環(huán)境
提供申報(bào)產(chǎn)品預(yù)期使用的地點(diǎn)及可能會(huì)影響其安全性和有效性的環(huán)境條件(如溫度、濕度、海拔)等。
4.提供申報(bào)產(chǎn)品上市歷史(如適用)。
5.其他需說(shuō)明的內(nèi)容
除申報(bào)產(chǎn)品外,還需提供檢測(cè)系統(tǒng)的其他組成部分,如樣本處理用試劑、適用儀器、質(zhì)控品、校準(zhǔn)品、獨(dú)立軟件等的基本信息,并說(shuō)明其在檢測(cè)中發(fā)揮的作用。
對(duì)于已獲得批準(zhǔn)的檢測(cè)系統(tǒng)的其他組成部分,應(yīng)當(dāng)提供注冊(cè)證編號(hào)和國(guó)家藥監(jiān)局官方網(wǎng)站公布的注冊(cè)證信息。
(三)非臨床資料
1.產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理資料
申請(qǐng)人應(yīng)考慮產(chǎn)品全生命周期中的各個(gè)環(huán)節(jié),從預(yù)期用途、可能的使用錯(cuò)誤、與安全性有關(guān)的特征、已知及可預(yù)見(jiàn)的危害等方面進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)和風(fēng)險(xiǎn)控制,綜合評(píng)價(jià)產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)可接受程度,形成風(fēng)險(xiǎn)管理資料。
2.體外診斷試劑安全和性能基本原則清單
說(shuō)明產(chǎn)品符合《體外診斷試劑安全和性能基本原則清單》各項(xiàng)適用要求所采用的方法,以及證明其符合性的文件。對(duì)于其中不適用的各項(xiàng)要求,應(yīng)當(dāng)說(shuō)明理由。
對(duì)于包含在產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)資料中的文件,應(yīng)當(dāng)說(shuō)明其在申報(bào)資料中的具體位置;對(duì)于未包含在產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)資料中的文件,應(yīng)當(dāng)注明該證據(jù)文件名稱(chēng)及其在質(zhì)量管理體系文件中的編號(hào)以備查。
3.產(chǎn)品技術(shù)要求及檢驗(yàn)報(bào)告
3.1產(chǎn)品技術(shù)要求
申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)在原材料質(zhì)量和生產(chǎn)工藝穩(wěn)定的前提下,根據(jù)產(chǎn)品研制、前期評(píng)價(jià)等結(jié)果,依據(jù)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)及有關(guān)文獻(xiàn)資料,按照《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫(xiě)指導(dǎo)原則》有關(guān)要求,編寫(xiě)產(chǎn)品技術(shù)要求。唾液酸測(cè)定試劑作為定量檢測(cè)試劑主要包括以下性能指標(biāo):外觀、裝量、準(zhǔn)確度/正確度、線性、精密度、試劑空白、分析靈敏度等。如有組合注冊(cè)的校準(zhǔn)品,校準(zhǔn)品主要包括以下性能指標(biāo):外觀、裝量、水分含量(干粉適用)、均勻性等。如有組合注冊(cè)的質(zhì)控品,質(zhì)控品主要包括以下性能指標(biāo):外觀、裝量、可接受區(qū)間/值、均勻性等。具體產(chǎn)品的性能指標(biāo)需結(jié)合方法學(xué)本身特性,確定其性能指標(biāo)或者提供此指標(biāo)不適用的說(shuō)明。
3.2檢驗(yàn)報(bào)告
應(yīng)提供符合《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》及《體外診斷試劑注冊(cè)與備案管理辦法》規(guī)定要求的檢驗(yàn)報(bào)告??商峤痪哂凶詸z能力的注冊(cè)申請(qǐng)人出具的自檢報(bào)告或委托有資質(zhì)的醫(yī)療器械檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)出具的檢驗(yàn)報(bào)告。
4.分析性能研究
申請(qǐng)人應(yīng)提交在有效質(zhì)量管理體系下生產(chǎn)的體外診斷試劑產(chǎn)品的所有分析性能評(píng)估資料,對(duì)于每項(xiàng)分析性能的研究都應(yīng)提供研究方案,方案應(yīng)包括研究目的、試驗(yàn)設(shè)計(jì)、研究方法、可接受標(biāo)準(zhǔn)、試驗(yàn)數(shù)據(jù)、統(tǒng)計(jì)方法等詳細(xì)資料。并按照試驗(yàn)方案進(jìn)行試劑的分析性能評(píng)估。分析性能研究的方法,可以參考《定量檢測(cè)體外診斷試劑分析性能評(píng)估注冊(cè)審查指導(dǎo)原則》以及國(guó)內(nèi)外有關(guān)體外診斷產(chǎn)品分析性能評(píng)估的文件開(kāi)展。
分析性能評(píng)估時(shí)應(yīng)將試劑、儀器和所選用的校準(zhǔn)品、質(zhì)控品作為一個(gè)整體進(jìn)行評(píng)價(jià),評(píng)估整個(gè)系統(tǒng)的性能是否符合要求。有關(guān)分析性能評(píng)估的背景信息也應(yīng)在申報(bào)資料中有所體現(xiàn),包括試驗(yàn)時(shí)間、地點(diǎn)、檢驗(yàn)人員、適用儀器、試劑規(guī)格和批號(hào)、所選用的校準(zhǔn)品和質(zhì)控品、試驗(yàn)用樣本類(lèi)型及定值方法等。用于分析性能評(píng)估的樣本,應(yīng)盡量與預(yù)期適用的真實(shí)臨床樣本一致,并按照說(shuō)明書(shū)描述的方式進(jìn)行樣本采集、處理、運(yùn)輸和保存。
如申報(bào)產(chǎn)品適用不同的機(jī)型,需要提交在不同機(jī)型上進(jìn)行評(píng)估的資料。如試劑包含不同包裝規(guī)格,需對(duì)各包裝規(guī)格間的差異進(jìn)行分析或驗(yàn)證。如不同規(guī)格間存在性能差異,需采用每個(gè)包裝規(guī)格產(chǎn)品進(jìn)行分析性能評(píng)估;如不同規(guī)格間不存在性能差異,需要詳細(xì)說(shuō)明各規(guī)格間的差別及可能產(chǎn)生的影響,采用具有代表性的包裝規(guī)格進(jìn)行分析性能評(píng)估。
4.1樣本穩(wěn)定性
申請(qǐng)人應(yīng)充分考慮實(shí)際使用過(guò)程中樣本采集、處理、運(yùn)輸及保存等各個(gè)階段的條件,對(duì)不同類(lèi)型樣本的穩(wěn)定性分別進(jìn)行評(píng)價(jià)并提交研究資料。包括建議的保存條件(如溫度范圍、是否需要避光等)、添加劑(如抗凝劑等)和運(yùn)輸條件(如涉及)等。對(duì)于冷凍保存的樣本還應(yīng)對(duì)凍融次數(shù)進(jìn)行評(píng)價(jià)。
4.2適用的樣本類(lèi)型
如果試劑適用于多種樣本類(lèi)型(包括抗凝劑),應(yīng)采用合理方法評(píng)價(jià)每種樣本類(lèi)型的適用性。對(duì)具有可比性的樣本類(lèi)型(如血清和血漿),可選擇具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義數(shù)量的樣本進(jìn)行樣本一致性的同源比對(duì)研究;對(duì)于不具有可比性的樣本類(lèi)型,應(yīng)對(duì)每種樣本類(lèi)型分別進(jìn)行分析性能評(píng)估。
4.3校準(zhǔn)品的量值溯源和質(zhì)控品的賦值(如適用)
如申報(bào)產(chǎn)品包括校準(zhǔn)品和質(zhì)控品,應(yīng)提供企業(yè)(工作)校準(zhǔn)品及試劑盒配套校準(zhǔn)品的溯源、賦值過(guò)程以及測(cè)量不確定度相關(guān)資料,提供質(zhì)控品賦值及其靶值范圍確定的相關(guān)資料。
如校準(zhǔn)品的基質(zhì)不同于臨床常用樣本類(lèi)型,還應(yīng)提交基質(zhì)效應(yīng)的相關(guān)研究資料。
4.4正確度
對(duì)測(cè)量正確度的評(píng)價(jià),可采用參考物質(zhì)檢測(cè)、方法學(xué)比對(duì)、回收試驗(yàn)等方法,申請(qǐng)人可根據(jù)實(shí)際情況選擇合理方法進(jìn)行研究。推薦的參考物質(zhì)包括:具有互換性的有證參考物質(zhì),公認(rèn)的參考品、標(biāo)準(zhǔn)品,參考測(cè)量程序賦值的臨床樣本。不可采用產(chǎn)品校準(zhǔn)品、申報(bào)試劑檢測(cè)系統(tǒng)定值的質(zhì)控品進(jìn)行準(zhǔn)確度評(píng)價(jià)。唾液酸測(cè)定試劑暫無(wú)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品和國(guó)際參考品,申請(qǐng)人可采用方法學(xué)比對(duì)的方式或回收試驗(yàn)的方法進(jìn)行研究。
4.5精密度
應(yīng)根據(jù)各測(cè)量條件對(duì)檢測(cè)結(jié)果影響程度的分析,設(shè)計(jì)合理的精密度試驗(yàn)方案進(jìn)行評(píng)價(jià),包括重復(fù)性、實(shí)驗(yàn)室內(nèi)精密度、實(shí)驗(yàn)室間精密度和批間(lot-to-lot)精密度。
精密度研究用樣本一般為臨床實(shí)際檢測(cè)樣本或其混合物。樣本濃度一般包括測(cè)量區(qū)間高、中、低在內(nèi)的3~5個(gè)水平,應(yīng)有醫(yī)學(xué)決定水平或參考區(qū)間上/下限濃度附近的樣本。精密度研究可能涉及多天、多地點(diǎn)檢測(cè),應(yīng)確保樣本的穩(wěn)定性和一致性,可將樣本等分保存。
4.6空白限、檢出限和定量限
定量檢測(cè)體外診斷試劑對(duì)樣本濃度下限的檢出能力指標(biāo)包括空白限(LoB)、檢出限(LoD)及定量限(LoQ)。申請(qǐng)人可參考《定量檢測(cè)試劑分析性能評(píng)估注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》以及國(guó)內(nèi)外相關(guān)文件根據(jù)產(chǎn)品的具體情況選擇適用的方法進(jìn)行檢出能力的研究,如產(chǎn)品不適用于LoB、LoD和LoQ的概念,應(yīng)提供充分說(shuō)明。
4.7分析特異性
申請(qǐng)人應(yīng)充分考慮常見(jiàn)的內(nèi)源性干擾、外源性干擾和已有報(bào)道的干擾物質(zhì)等對(duì)產(chǎn)品檢測(cè)結(jié)果的影響。建議結(jié)合唾液酸測(cè)定試劑適用樣本類(lèi)型、反應(yīng)體系的具體特點(diǎn)研究潛在的干擾的物質(zhì)。常見(jiàn)的干擾的物質(zhì)包括但不限于以下物質(zhì),申請(qǐng)人可根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)選擇潛在的干擾物質(zhì)進(jìn)行驗(yàn)證。
潛在的常見(jiàn)內(nèi)源性干擾物質(zhì)包括膽紅素、血紅蛋白、甘油三酯等。
潛在的常見(jiàn)外源性干擾物質(zhì)應(yīng)包含藥物及其代謝物(抗病毒藥物),已有文獻(xiàn)報(bào)道唾液酸是人體內(nèi)細(xì)菌和病毒的受體,病原體通過(guò)和宿主中的唾液酸結(jié)合在宿主細(xì)胞中增殖。一些抗病毒藥物通過(guò)靶向宿主唾液酸和靶向病毒與受體結(jié)合的區(qū)域來(lái)抗病毒,如唾液酸裂解酶類(lèi)和唾液酸衍生物類(lèi)抗病毒藥物。抗病毒藥物奧司他韋是一種唾液酸酶抑制劑,通過(guò)抑制從宿主細(xì)胞上釋放病毒所必需的唾液酸酶從而阻止病毒感染的傳播,已在臨床上廣泛應(yīng)用[2]。
4.8線性區(qū)間及可測(cè)量區(qū)間
4.8.1線性區(qū)間
線性區(qū)間的研究,需采用高值和零濃度/低值樣本配制一系列不同濃度的樣本。當(dāng)建立試劑的線性區(qū)間時(shí),需配制較預(yù)期線性區(qū)間更寬的9個(gè)左右不同濃度的樣本(不包括零濃度樣本),每個(gè)樣本進(jìn)行多次重復(fù)檢測(cè),根據(jù)可接受線性偏差和各濃度的重復(fù)性,確定檢測(cè)次數(shù)。采用重復(fù)檢測(cè)均值和預(yù)期值進(jìn)行直線回歸分析,建議采用加權(quán)最小二乘回歸等分析方法,提供散點(diǎn)圖、線性回歸方程、線性相關(guān)系數(shù)(r)及線性偏差,判斷結(jié)果是否滿足可接受標(biāo)準(zhǔn)。
當(dāng)驗(yàn)證試劑的線性區(qū)間時(shí),需配制覆蓋整個(gè)線性區(qū)間的至少5個(gè)不同濃度的樣本,每個(gè)樣本至少重復(fù)檢測(cè)2次。
4.8.2測(cè)量區(qū)間
測(cè)量區(qū)間,也稱(chēng)分析測(cè)量區(qū)間,在該區(qū)間內(nèi),臨床樣本在未經(jīng)稀釋、濃縮,或非常規(guī)測(cè)量程序中步驟的其他前處理情況下,檢測(cè)結(jié)果的線性偏差、不精密度和偏倚均在可接受范圍內(nèi)。測(cè)量區(qū)間下限為定量限,線性區(qū)間包含測(cè)量區(qū)間。
如對(duì)超出測(cè)量區(qū)間濃度的樣本可進(jìn)行稀釋后檢測(cè),應(yīng)研究合適的稀釋液和稀釋倍數(shù),從而確定試劑的可報(bào)告區(qū)間。測(cè)量區(qū)間的研究可參考相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)采用合適的方法進(jìn)行研究。
4.9試劑空白
試劑空白包括試劑空白吸光度與試劑空白吸光度變化率(如適用)。在特定溫度、波長(zhǎng)、光徑條件下,記錄測(cè)試啟動(dòng)時(shí)的吸光度(A1)或一段時(shí)間(t)后的吸光度(A2),A2測(cè)試結(jié)果即為試劑空白吸光度測(cè)定值;計(jì)算出吸光度變化值(|A2-A1|/t)(t為測(cè)量時(shí)間間隔)即為試劑空白吸光度變化率。
4.10分析靈敏度
用已知濃度的樣本進(jìn)行測(cè)試,記錄在試劑(盒)規(guī)定參數(shù)下產(chǎn)生的吸光度改變。換算為n單位吸光度差值(ΔA)或吸光度變化(ΔA/min)即為本產(chǎn)品的分析靈敏度。
5.參考區(qū)間確定資料
申報(bào)產(chǎn)品可以建立自己的參考區(qū)間或驗(yàn)證參考區(qū)間,但都要確保參考區(qū)間的可溯源性,記錄確定參考區(qū)間的所有步驟,包括參考個(gè)體的選擇、分析前因素、樣本檢測(cè)以及統(tǒng)計(jì)分析方法等。可參考《體外診斷試劑參考區(qū)間確定注冊(cè)審查指導(dǎo)原則》進(jìn)行參考區(qū)間的建立或驗(yàn)證。因唾液酸在不同人群中的意義不一致,應(yīng)對(duì)不同年齡段和不同性別的人群的參考區(qū)間進(jìn)行顯著性分析,如有必要因建立不同人群的參考區(qū)間。
6.穩(wěn)定性研究
主要包括實(shí)時(shí)穩(wěn)定性(貨架有效期)、使用穩(wěn)定性以及運(yùn)輸穩(wěn)定性等。申請(qǐng)人可根據(jù)實(shí)際需要選擇合理的穩(wěn)定性研究方案,同時(shí)應(yīng)注意選取代表性包裝規(guī)格進(jìn)行研究。穩(wěn)定性研究資料應(yīng)包括研究方法的確定依據(jù)、具體的實(shí)施方案、過(guò)程、詳細(xì)的研究數(shù)據(jù)以及結(jié)論。
6.1實(shí)時(shí)穩(wěn)定性(貨架有效期)
提交至少三批申報(bào)產(chǎn)品在實(shí)際儲(chǔ)存條件下保存至成品有效期后的實(shí)時(shí)穩(wěn)定性研究資料。明確儲(chǔ)存的環(huán)境條件(如溫度、濕度和光照)及有效期。
6.2使用穩(wěn)定性
提交申報(bào)產(chǎn)品實(shí)際使用期間穩(wěn)定性的研究資料,應(yīng)包括所有組成成分的開(kāi)封穩(wěn)定性。適用時(shí)提交復(fù)溶穩(wěn)定性(凍干粉)、開(kāi)瓶穩(wěn)定性及機(jī)載穩(wěn)定性研究資料等。如涉及校準(zhǔn)品,還應(yīng)提交校準(zhǔn)頻率或校準(zhǔn)穩(wěn)定性研究資料。明確產(chǎn)品使用的溫度、濕度條件等。
6.3運(yùn)輸穩(wěn)定性
提交申報(bào)產(chǎn)品可在特定或者預(yù)期的條件下運(yùn)輸?shù)难芯抠Y料,應(yīng)說(shuō)明產(chǎn)品正確運(yùn)輸?shù)沫h(huán)境條件(如溫度、濕度、光照和機(jī)械保護(hù)等)。同時(shí)說(shuō)明產(chǎn)品的包裝方式以及暴露的最差運(yùn)輸條件。
7. 其他資料
7.1反應(yīng)體系(如需提供)
反應(yīng)體系研究資料包括樣本的制備方式(采集和處理)、樣本要求、樣本用量、試劑用量、反應(yīng)條件、校準(zhǔn)方法、質(zhì)控方法等。
7.2 主要原材料研究資料和生產(chǎn)工藝研究資料(如需提供)
主要原材料的研究資料包括主要原材料的來(lái)源、選擇、制備方法的研究資料,質(zhì)量分析證書(shū),主要原材料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定和檢驗(yàn)資料。如涉及企業(yè)參考品,還應(yīng)提交企業(yè)參考品的研究資料,包括來(lái)源、組成、量值確認(rèn)等。
生產(chǎn)工藝的研究資料主要為生產(chǎn)工藝介紹,可用流程圖方式表示,并簡(jiǎn)要說(shuō)明主要生產(chǎn)工藝的確定依據(jù)。
7.3三批產(chǎn)品的生產(chǎn)及自檢記錄。
提供三批產(chǎn)品生產(chǎn)及自檢記錄的復(fù)印件。如產(chǎn)品包含校準(zhǔn)品和(或)質(zhì)控品,還應(yīng)提供校準(zhǔn)品的賦值記錄和質(zhì)控品的定值記錄。
7.4證明產(chǎn)品安全性、有效性的其他非臨床研究資料。
(四)臨床評(píng)價(jià)資料
根據(jù)體外診斷試劑臨床評(píng)價(jià)的相關(guān)要求,該項(xiàng)目已列入《免于臨床試驗(yàn)體外診斷試劑目錄》,申請(qǐng)人可按照《免于臨床試驗(yàn)的體外診斷試劑臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》要求進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)。
如無(wú)法按要求進(jìn)行臨床評(píng)價(jià),應(yīng)進(jìn)行臨床試驗(yàn);如預(yù)期用途超出豁免目錄中的描述,也應(yīng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)。臨床試驗(yàn)的開(kāi)展、方案的制定以及報(bào)告的撰寫(xiě)等均應(yīng)符合相關(guān)法規(guī)及《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求。
(五)產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽樣稿
說(shuō)明書(shū)承載了產(chǎn)品預(yù)期用途、試驗(yàn)方法、檢測(cè)結(jié)果解釋以及注意事項(xiàng)等重要信息,是指導(dǎo)使用人員正確操作、臨床醫(yī)生準(zhǔn)確理解和合理應(yīng)用試驗(yàn)結(jié)果的重要技術(shù)性文件。產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)的格式應(yīng)符合《體外診斷試劑說(shuō)明書(shū)編寫(xiě)指導(dǎo)原則》的要求,對(duì)唾液酸測(cè)定試劑盒(酶法)說(shuō)明書(shū)的重點(diǎn)內(nèi)容進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。
1.【產(chǎn)品名稱(chēng)】
試劑名稱(chēng)由三部分組成:被測(cè)物名稱(chēng)、用途、方法或原理。例如:唾液酸測(cè)定試劑盒(乳酸脫氫酶法)
2.【包裝規(guī)格】
2.1包裝規(guī)格應(yīng)明確裝量(如:××mL;××人份);
2.2帶有校準(zhǔn)品或質(zhì)控品應(yīng)明確標(biāo)識(shí);
2.3不得多于產(chǎn)品技術(shù)要求中所列的包裝規(guī)格;
2.4如不同包裝規(guī)格有與之特定對(duì)應(yīng)的機(jī)型,應(yīng)同時(shí)明確適用機(jī)型。
3.【預(yù)期用途】
應(yīng)至少包括以下幾部分內(nèi)容:
3.1說(shuō)明試劑盒用于體外定量檢測(cè)人血清、血漿或全血等樣本中的唾液酸的含量,臨床上可作為一種非特異性炎癥指標(biāo)之一。同時(shí)應(yīng)明確與目的檢測(cè)物相關(guān)的臨床適應(yīng)證背景情況,說(shuō)明相關(guān)的臨床或?qū)嶒?yàn)室診斷方法等。
3.2唾液酸異常情況常見(jiàn)于哪些疾病,陰性或陽(yáng)性、升高或降低可能有哪些醫(yī)學(xué)解釋。
3.3作為支持性資料,申請(qǐng)人應(yīng)在注冊(cè)申報(bào)資料中提供有關(guān)臨床適應(yīng)證背景的文獻(xiàn)資料,并將文獻(xiàn)名稱(chēng)列入說(shuō)明書(shū)的參考文獻(xiàn)中。
4.【檢驗(yàn)原理】
應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品主要成分簡(jiǎn)要說(shuō)明檢驗(yàn)的原理、方法,必要時(shí)可采取圖示方法表示。
例如:血清中的SA受神經(jīng)氨酸苷酶的作用,形成N-乙酰神經(jīng)氨酸,進(jìn)而在NANA-醛縮酶的作用下生成丙酮酸和N-乙酰甘露糖胺;其中丙酮酸與NADH在乳酸脫氫酶(LDH)作用下生成乳酸和NAD+,引起340nm波長(zhǎng)下吸光度的下降。通過(guò)測(cè)定340nm波長(zhǎng)下的吸光度變化,與經(jīng)過(guò)同樣處理的校準(zhǔn)品比較,即可計(jì)算出樣品中SA的含量。
5.【主要組成成分】
5.1對(duì)于產(chǎn)品中包含的試劑組分:
5.1.1說(shuō)明名稱(chēng)、數(shù)量及裝量,如果對(duì)于正確的操作很重要,應(yīng)提供其生物學(xué)來(lái)源、活性及其他特性。必要時(shí),明確組分在基質(zhì)中的濃度、比例等信息。
5.1.2對(duì)于多組分試劑盒,明確說(shuō)明不同批號(hào)試劑盒中各組分是否可以互換。
5.1.3如盒中包含耗材,應(yīng)列明耗材名稱(chēng)、數(shù)量等信息。
5.2對(duì)于產(chǎn)品中不包含,但對(duì)該試驗(yàn)必需的試劑組分,說(shuō)明書(shū)中應(yīng)列出此類(lèi)試劑的名稱(chēng)、純度,提供稀釋或混合方法及其他相關(guān)信息。
5.3對(duì)于校準(zhǔn)品和質(zhì)控品(若配有):
5.3.1說(shuō)明校準(zhǔn)品和質(zhì)控品的濃度水平、核心反應(yīng)成分及其生物學(xué)來(lái)源,明確基質(zhì)、防腐劑等。
5.3.2注明校準(zhǔn)品的定值及其溯源性,溯源性資料應(yīng)寫(xiě)明溯源的最高級(jí)別(如有標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)或參考物質(zhì),應(yīng)包括標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)或參考物質(zhì)的發(fā)布單位及編號(hào))。
5.3.3注明質(zhì)控品的靶值范圍。如靶值范圍為批特異,可注明批特異,并附單獨(dú)的靶值。質(zhì)控品應(yīng)明確靶值和可接受范圍。
6.【儲(chǔ)存條件及有效期】
6.1對(duì)試劑的效期穩(wěn)定性、復(fù)溶穩(wěn)定性(如有)、開(kāi)瓶穩(wěn)定性等信息作詳細(xì)介紹。包括環(huán)境溫濕度、避光條件等。
6.2不同組分保存條件及有效期不同時(shí),應(yīng)分別說(shuō)明,產(chǎn)品總有效期以其中效期最短的為準(zhǔn)。
注:保存條件不應(yīng)有模糊表述,如“常溫”、“室溫”。穩(wěn)定期限應(yīng)以月或日或小時(shí)為單位。
7.【適用儀器】
7.1說(shuō)明可適用的儀器,并提供與儀器有關(guān)的必要信息以便用戶能夠作出最好的選擇。
7.2應(yīng)寫(xiě)明具體儀器型號(hào)。
8.【樣本要求】
應(yīng)在以下幾方面進(jìn)行說(shuō)明:
8.1適用的樣本類(lèi)型。
8.2在樣本收集過(guò)程中的特別注意事項(xiàng)。
8.3為保證樣本各組分穩(wěn)定所必需的抗凝劑或保護(hù)劑等。
8.4能夠保證樣本穩(wěn)定的儲(chǔ)存、處理和運(yùn)輸方法。
8.5重點(diǎn)明確以下內(nèi)容:
樣本類(lèi)型、處理、保存期限及保存條件(短期、長(zhǎng)期)和運(yùn)輸條件等。如有血漿樣本,應(yīng)注明對(duì)抗凝劑的要求(如草酸鹽既可與丙酮酸或乳酸發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性抑制,又能與LDH及NADH或NAD+形成復(fù)合物。從而抑制催化的還原或氧化反應(yīng)。應(yīng)明確避免使用的提示)。特殊體液標(biāo)本還應(yīng)詳細(xì)描述對(duì)采集條件、保存液、容器等可能影響檢測(cè)結(jié)果的要求。
9.【檢驗(yàn)方法】
詳細(xì)說(shuō)明試驗(yàn)操作的各個(gè)步驟,包括:
9.1試劑配制方法、注意事項(xiàng);
9.2試驗(yàn)條件:溫度、時(shí)間、測(cè)定主/副波長(zhǎng)、比色杯光徑、試劑用量、樣本用量、測(cè)定方法、反應(yīng)類(lèi)型、反應(yīng)方向、反應(yīng)時(shí)間等以及試驗(yàn)過(guò)程中的注意事項(xiàng);
9.3校準(zhǔn):校準(zhǔn)品的使用方法、注意事項(xiàng)、校準(zhǔn)曲線的繪制;
9.4質(zhì)量控制:質(zhì)控品的使用方法、對(duì)質(zhì)控結(jié)果的必要解釋以及推薦的質(zhì)控周期等;
9.5檢驗(yàn)結(jié)果的計(jì)算:應(yīng)明確檢驗(yàn)結(jié)果的計(jì)算方法,超出線性范圍的樣本應(yīng)進(jìn)行稀釋。
10.【參考區(qū)間】
分別說(shuō)明不同人群的參考區(qū)間,如不同的樣本類(lèi)型參考區(qū)間不一致,應(yīng)分開(kāi)描述。此部分內(nèi)容應(yīng)包含參考區(qū)間確定的基本信息,包括:樣本量、參考人群特征(如性別、年齡、種族等)和參考區(qū)間確定采用的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法。
11.【檢驗(yàn)結(jié)果的解釋】
說(shuō)明可能對(duì)檢驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生影響的因素,在何種情況下需要進(jìn)行確認(rèn)試驗(yàn)。
12.【檢驗(yàn)方法的局限性】
12.1說(shuō)明檢測(cè)結(jié)果僅供臨床參考,不能單獨(dú)作為確診或排除病例的依據(jù)。唾液酸存在于天然食物如燕窩、母乳、雞蛋、牛奶中,攝入以上食物可能會(huì)使血樣中唾液酸的含量短暫性升高,影響檢測(cè)結(jié)果。
12.2說(shuō)明該檢驗(yàn)方法由于哪些原因會(huì)使測(cè)量結(jié)果產(chǎn)生偏離,或測(cè)量結(jié)果還不能完全滿足臨床需要。如:干擾(內(nèi)源性干擾和外源性干擾)等,并量化干擾結(jié)果。
13.【產(chǎn)品性能指標(biāo)】
說(shuō)明該產(chǎn)品的主要性能指標(biāo),如空白限、檢出限、定量限、準(zhǔn)確度、精密度、線性范圍等。
14.【注意事項(xiàng)】
應(yīng)至少包括以下內(nèi)容:
14.1本試劑盒的檢測(cè)結(jié)果僅供臨床參考,對(duì)患者的臨床診治應(yīng)結(jié)合其癥狀/體征、病史、其他實(shí)驗(yàn)室檢查及治療反應(yīng)等情況綜合考慮。
14.2本試劑盒僅供體外檢測(cè)使用,試劑中含有的化學(xué)成分應(yīng)說(shuō)明接觸人體后產(chǎn)生不良的影響后果及應(yīng)急處理措施。
14.3采用不同方法學(xué)的試劑檢測(cè)所得結(jié)果不應(yīng)直接相互比較,以免造成錯(cuò)誤的醫(yī)學(xué)解釋?zhuān)ㄗh實(shí)驗(yàn)室在發(fā)給臨床醫(yī)生的檢測(cè)報(bào)告中注明所用試劑特征(如參考值范圍或方法學(xué))。
14.4有關(guān)人源組分(如有)的警告,如:試劑盒內(nèi)的質(zhì)控品、校準(zhǔn)品或其他人源組分,雖已經(jīng)通過(guò)了HBs-Ag、HIV1/2-Ab、HCV-Ab等項(xiàng)目的檢測(cè)。但截至目前,沒(méi)有任何一項(xiàng)檢測(cè)可以確保絕對(duì)安全,故仍應(yīng)將這些組分作為潛在傳染源對(duì)待。
14.5樣本:對(duì)所有樣本和反應(yīng)廢棄物都應(yīng)視為傳染源對(duì)待。
14.6其他有關(guān)唾液酸含量測(cè)定的注意事項(xiàng)。
15.【標(biāo)識(shí)的解釋】
如有圖形或符號(hào),請(qǐng)解釋其代表的意義。可參考相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)YY/T 0466.1《醫(yī)療器械 用于醫(yī)療器械標(biāo)簽、標(biāo)記和提供信息的符號(hào)第1部分:通用要求》。
16.【參考文獻(xiàn)】
應(yīng)當(dāng)注明在編制說(shuō)明書(shū)時(shí)所引用的參考文獻(xiàn)。
(六)質(zhì)量管理體系文件
主要包括綜述、生產(chǎn)制造信息、質(zhì)量管理體系程序、管理職責(zé)程序、資源管理程序、產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)程序、質(zhì)量管理體系的測(cè)量、分析和改進(jìn)程序、其他質(zhì)量體系程序信息以及質(zhì)量管理體系核查文件等。
三、參考文獻(xiàn)
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[2]國(guó)家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心.定量檢測(cè)體外診斷試劑分析性能評(píng)估注冊(cè)審查指導(dǎo)原則: 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心通告2022年第32號(hào)[Z].
[3]王夢(mèng)花,林小仙,琚萌萌等.唾液酸的制備和生物活性研究進(jìn)展[J].藥學(xué)研究,2022,41(09):600-604.
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