淺談解析輸尿管支架發(fā)展情況及注冊審查要點
發(fā)布日期:2024-05-23 閱讀量:次
導語:本文介紹了輸尿管支架的基本情況,包括其材料、形狀、使用方法和植入時間的不同導致的醫(yī)療器械管理類別的區(qū)別,境內(nèi)注冊和進口注冊的獲批情況。然后詳細討論了輸尿管支架的審評過程,包括產(chǎn)品名稱要求、管理類別、指導原則和標準、臨床評價方式等內(nèi)容。在技術審評部分,風險管理、技術要求、檢測報告、生物相容性評價和物理化學性能研究的要求及常見問題。以期為諸君提供點滴參考。
第一部分 輸尿管支架發(fā)展情況
這類產(chǎn)品通常為由硅橡膠、聚氨酯或其他聚合物制造的管狀結構,單端或雙端有環(huán)狀彎曲。放置于腎臟與膀胱之間,通過對人體輸尿管進行支撐和引流,用于治療輸尿管堵塞和狹窄。在體內(nèi)滯留時間小于或大于等于30天。
監(jiān)管信息:
產(chǎn)品名稱要求可采用相關國家標準、行業(yè)標準上的通用名稱或者以產(chǎn)品的組成和特征為依據(jù)命名。產(chǎn)品名稱中可帶有表示特征和描述性詞語,例如親水涂層、輸尿管支架、一次性使用無菌輸尿管支架等。
管理類別:根據(jù)之前撰寫的2024年醫(yī)療器械人必備的研發(fā)工具網(wǎng)站大全中的醫(yī)療器械分類查詢網(wǎng)站http://app.nifdc.org.cn/biaogzx/dataGk.do,我可以看到根據(jù)植入時間的長短分為小于30天或大于等于30天,分別按照II類和III類進行管理。分類編碼為14-05-05。
指導原則及標準:
輸尿管支架注冊審查指導原則
YY/T 0872《輸尿管支架試驗方法》
需要注意的是本指導原則的適用范圍為II類的輸尿管支架,即植入時間小于30天的輸尿管支架。
臨床評價方式:?
通過查詢之前介紹的2024「最全」醫(yī)療器械臨床評價推薦路徑選擇,對于14類字目錄的14-05-05,我們可以看出輸尿管支架II類或III類均通過免臨床評價的方式進行。需要注意的是豁免情況不包括使用新型材料、新作用機理、新功能的產(chǎn)品。
獲批情況:
截止2024年5月20日,我國境內(nèi)注冊獲證85個,進口注冊證34個。微信公眾號內(nèi)容回復 輸尿管支架 即可獲得excel版本。
第二部分 輸尿管支架技術審評關注要點
淺談無源植介入類醫(yī)療器械技術審評關注點,詳細介紹了注冊受理、補正之間的關系,以及注冊申報涉及的申請表、證明性文件、綜述資料、研究資料、產(chǎn)品技術要求、檢測報告、生物相容性評價、生物安全性評價、貨架有效期驗證、生產(chǎn)制造信息以及說明書和標簽等12類常見問題及解析。因此本文主要介紹其不同點。
1.綜述資料
(1)結構組成:輸尿管支架通常由硅橡膠、聚氨酯或其他聚合物制造,單端或雙端具有環(huán)狀彎曲,可用于推動器、管矯治器、管導絲等配件,也可用于縫線、涂層顯影材料等。輸尿管支架可按形狀分為單端彎曲或雙端彎曲,長度、管徑等不同,以無菌形式提供。輸尿管支架位于腎盂與膀胱之間,用于支撐和引流人體輸尿管。
通常可包含推送器(管)、矯直器(管)、導絲等配件,也可含有縫線、涂層、顯影材料等結構。輸尿管支架可按形狀(單端彎曲或雙端彎曲)、長度、管徑等不同分為若干型號與規(guī)格,以無菌形式提供。
(2)禁忌癥???
?對產(chǎn)品材料過敏者禁用,如對硅膠過敏者。
(3)產(chǎn)品的不良事件歷史記錄
輸尿管支架在臨床使用中潛在問題主要有疼痛、膀胱刺激征、輸尿管支架移位、引流不暢和尿路感染等。
2.非臨床研究資料??
非臨床研究資料主要包括產(chǎn)品風險管理資料、產(chǎn)品技術要求、物理化學性能研究等。
(1)風險管理資料???
風險管理中重要的危險源分析如下表所示:?
(2)技術要求及檢測報告???
通常應考慮(但不限于)以下性能指標:
值得一提的是:如采用硅膠,化學性能則應符合YY/T 0334-2022的相關要求。輸尿管支架產(chǎn)品的部分檢驗方法可參考相應行業(yè)標準YY/T 0872《輸尿管支架試驗方法》,若對標準中的實驗方法有所修改,應說明修改內(nèi)容及原因并提交方法學驗證報告。???????
送檢產(chǎn)品應具備典型性,但這并不意味著僅憑一個典型性說明就能說明問題。具體情況進行產(chǎn)品分析,例如,尺寸大小的差異可能是合適的。但是,型號具有很多特殊性,不能隨意選擇 ABC型號,或者無依據(jù)的選擇。在選擇 aA型號后,需要提交典型性分析。通常我們是按照每一個性能指標分析,送檢樣品在每個性能中是否具有典型性,一般典型選擇工藝實現(xiàn)最難或性能指標最差水平的型號進行。
無論是注冊檢測還是委托檢測,全性能檢測都是必須的,不能拼湊。例如,如果申報產(chǎn)品有 ABC 三個型號,選擇 A型號作為典型性型號,就需要提交針對 A型號的全新檢測報告。如果此時有兩項A型號適用,但未檢測,而選擇了 B型號,那就相當于拼湊。需要注意的是,如果產(chǎn)品需要補檢,應委托具有資質的醫(yī)療器械檢驗機構進行。
簡潔對策:
注冊檢測或者委托檢測的送檢樣品應具有典型性。
“典型性” 并不僅僅是“典型性說明”。
注冊檢測或者委托檢測應為全性能檢測,不得 “拼湊”
涉及補檢,補檢應委托具有資質的醫(yī)療器械檢驗機構進行。
(3)生物相容性評價資料?
前面撰寫過多篇關于生物學評價的文章,有興趣的可以翻一下。淺談醫(yī)療器械生物學評價路徑選擇、淺談醫(yī)療器械生物學評價的技術評審關注點、淺談醫(yī)療器械生物相容性評價、淺談醫(yī)療器械生物學評價操作SOP。這里主要介紹以下內(nèi)容:??????
主要產(chǎn)生的生物學危害包括:生產(chǎn)環(huán)境控制不好、滅菌操作不嚴格、滅菌包裝破損以及及使用時操作不正規(guī)。產(chǎn)品帶菌可能引起患者使用時局部炎癥反應。生物不相容性包括形成因素、原材料器械產(chǎn)生的物質,如硫化劑殘留的生物相容性差、包裝材料生物相容性差、包裝破損或者密封性不良,以及及引入生物相容性差的物質。環(huán)氧乙烷滅菌后面臨解析不充分,這些因素導致產(chǎn)生毒性或者刺激,其中環(huán)境危害可以包括儲運或運行偏離預定的環(huán)境條件以及意外的機械破壞。
同時往往存在以下問題:???
問題一:生物學檢測報告等同于生物相容性評價資料。
應對對策:
1、按照《關于印發(fā)醫(yī)療器械生物學評價和審查指南的通知》(國食藥監(jiān)械 [2007]345號)提交生物相容性評價報告。
2、如果豁免生物學評價需要說明原因。
3、如果開展生物學評價需要明確路徑,在此基礎上再提交生物學檢測報告。
4、重視化學表征的作用。
5、注意考慮完全適用的強制性標準對生物相容性的具體要求。
6、注意與GB/T 16886系列標準的符合性。
7、開展綜合的生物相容性評價。
問題二:采用同類產(chǎn)品的生物學檢測報告進行生物學評價時,未進行充分評估。
應對對策:
可以采用其他型號同類產(chǎn)品的生物學評價報告,遵循以下條件。
1、對于可能影響生物學評價的因素進行充分的對比。
2、基本因素主要包括:材料化學組成、各組成材料比例、產(chǎn)品物理結構、表面特性、生產(chǎn)工藝、滅菌方法、原材料供應商及技術規(guī)范、內(nèi)包裝材料。
3、不存在差異可以采用。
4、存在差異,補充相應的化學表征或者生物學評價資料。
問題三:不符合GB/T 16886 系列標準的要求。
應對對策:
1、明確取樣、制樣的具體情況。
2、明確浸提比例及浸提條件。
3、明確浸提介質。
4、明確是否稀釋、稀釋的原因、稀釋倍數(shù)的確定依據(jù)。
5、試驗項目注意不要遺漏。
問題四:無法符合GB/T16886 系列標準的要求,應該如何評價?
應對對策:
1、說明無法符合GB/T16886 系列標準的具體原因。
2、分析與GB/T 16886 系列標準要求的差異。
3、開展綜合評價。
如果能符合條件,就盡量符合,不能符合要怎么辦?由于醫(yī)療器械有很多種,你需要分析GB/T 16886系列標準的差異,以判斷是否加強或放松,是模擬臨床實驗還是其他情況。
(4)物理化學性能研究
?首先產(chǎn)品性能研究應當提供研究資料以及產(chǎn)品技術要求的研究和編制說明,性能指標及其確定依據(jù)所采用的標準、方法、原因和理論依據(jù)。理論基礎驗證的樣本量及依據(jù)是對制定的產(chǎn)品性能指標進行驗證。性能驗證項目包括但不限于尺寸、外觀耐彎曲、縫線結合強度、適用于帶縫線格局取出的產(chǎn)品、醫(yī)學性的抗壓等涂層相關性的適用于帶有涂層的產(chǎn)品。應根據(jù)具體產(chǎn)品特性考慮需要增加的性能研究項目,對于以上列表的項目中如有不適用項,已經(jīng)說明具體理由。常出現(xiàn)的問題是物理化學性能研究的項目不充分。
應對對策:實際上,產(chǎn)品性能研究和產(chǎn)品技術要求的關系因產(chǎn)品類型而異。對于成熟產(chǎn)品,如符合強制性標準的產(chǎn)品,產(chǎn)品性能研究和產(chǎn)品技術要求可能沒有明確的區(qū)分,可以直接制定并開展研究。然而,對于新穎、創(chuàng)新的產(chǎn)品,如果沒有完全適用于的行業(yè)標準或其他標準,我們需要先進行產(chǎn)品性能研究,以便確定產(chǎn)品技術要求。
研究完成后,我們需要從眾多性能指標中篩選出關鍵性能指標,以制定產(chǎn)品技術要求。在實際操作中,產(chǎn)品性能研究往往多于產(chǎn)品技術要求。例如,核磁兼容性、疲勞強度等項目不適合定制產(chǎn)品技術要求,最終需要以研究資料形式提交。因此,在開展產(chǎn)品性能研究時,應關注研究項目的重要性,確保全面覆蓋產(chǎn)品特性。
關于發(fā)補要求,審評員可能會要求在產(chǎn)品技術要求中補充性能指標,我們應盡量滿足這些要求,并同步開展相應的性能研究。自檢報告和委托測試報告不能替代性能研究報告,這兩者是分開的思路。如果某些項目確實被減少,我們需要根據(jù)產(chǎn)品具體情況進行分析,以確保產(chǎn)品技術要求的完整性和合理性。
簡潔對策:
1、合理并充分的選擇產(chǎn)品性能研究項目。
2、產(chǎn)品性能研究報告不接受自檢報告、委托測試報告告等。
3、發(fā)補要求在產(chǎn)品技術要求中補充的性能指標盡量不遺漏。
我們需要關注性能研究中的兩個重要方面:樣本量和檢測方法。首先,樣本量的選擇至關重要。為了確保研究結果具有代表性,我們需要使用足夠的樣本進行性能研究。僅使用一個樣本的結果具有很差的代表性,無法被接受。一般我們根據(jù)風險評價里的風險等級,參考GB/T 4087-2009選擇置信度和可靠性,選擇樣本量,然后參考GB/T 3359-2009附表D.4和附表E.4取K值,然后根據(jù)實際測試結果反算k值驗證樣本量的合理性。
其次,檢測方法的科學性和可溯源性也是性能研究的關鍵。在制定產(chǎn)品技術要求時,我們會優(yōu)先選擇完全適用的國家標準。若無法滿足需求,可以考慮推薦性標準或醫(yī)療器械標準。在找不到相應方法的情況下,我們可以選擇其他相關標準,如紡織品標準。如果仍無法解決問題,我們可以自定義檢測方法。但自定義方法需要提供驗證資料,特別是對于具有特性和個性的性能指標,這些指標非常重要。推薦順序:強制性標準>推薦性標準/醫(yī)療器械標準 >其他標準>自定義標準。這里比較容易忽略的標準為團體標準,很多時候我們可以從其中找到很多的方法,詳細可參考創(chuàng)新醫(yī)療器械如何進行設計輸入?
在實際操作中,我們應觀察檢測結果的趨勢,并對其進行統(tǒng)計分析。這將有助于明確性能指標的制定依據(jù)。然而,這部分容易出現(xiàn)問題。例如,某性能指標在性能驗證報告中顯示數(shù)據(jù)集中在 40-50 之間,但產(chǎn)品技術要求卻設定為 100。這種情況下,由于產(chǎn)品技術要求制定不夠科學合理,評價產(chǎn)品的能力會受到影響。同時技術要求的制定應結合實測水平,不能說你測試都是80-100N,你設定>15N就有些不合理啦。
因此,在制定產(chǎn)品技術要求時,我們應充分考慮樣本量和檢測方法的科學性及可溯源性,以確保性能研究的結果具有實際意義。
簡潔對策:
1、樣本量應充分。
2、檢測方法需科學、可溯源。
3、檢測結果推薦進行統(tǒng)計學分析。
4、明確性能指標的制定依據(jù)。
5、產(chǎn)品技術要求常見問題及解析
?(4)穩(wěn)定性研究??????
前期撰寫過淺談貨架有效期研究的設計要素及常見問題,其中已經(jīng)詳細介紹了貨架研究的要點,這里就不過多介紹了。常采用加速試驗進行研究。
AAT:加速老化時間;RT:實時老化時間;Q10:溫度升高或降低10℃的老化系數(shù);TAA:加速老化溫度;TRT:預設的實際儲存溫度環(huán)境溫度。
探討加速穩(wěn)定性試驗,都繞不開這個公式。通常Q10一般設定為2;當對醫(yī)療器械和包裝的材料的評估資料不齊備時,Q10可保守設定為1.8。
同時TAA加速老化溫度一般不超過60℃,根據(jù)材料的特性一般可設定至50-55℃。這與材料的特性有非常大的關系,并不能一概而論。比如對于降解材料,往往可能不會超過45℃,否則對試驗結果有很大的偏差。
關于TRT的設定,基本原則和實時穩(wěn)定性研究中介紹的設定實時老化溫度的原則是相同的。對于預期在室溫環(huán)境下儲存的產(chǎn)品,TRT一般設定在20-25℃之間,選擇25℃更加保守一些,可結合說明書/標簽中的預期儲存溫度、同類產(chǎn)品歷史數(shù)據(jù)、材料和/或包裝穩(wěn)定性數(shù)據(jù)等設定TRT,建議不低于22℃。其中室溫或者環(huán)境溫度應選擇能代表實際產(chǎn)品儲存和使用條件的溫度,建議采用保守值進行設計。
在驗證項目選擇上,應充分考慮,如產(chǎn)品技術要求制定了 10 個項目,貨架有效期的最終時間點建議全性能測試。若有情況變化,如原要求 10 個項目,后僅驗證兩個,請?zhí)峁┏浞忠罁?jù)和理由,視情況判斷(一般很困難,不建議)。選擇時避免重復。老化實驗時,明確溫濕度條件,如選用何種條件進行老化。注意異常值處理,可能出現(xiàn)偏方案、臨時斷電等異常值。遇此情況,需分析異常原因,如檢測方法原因、可接受或不可接受原因,或產(chǎn)品到達指定地點后貨架有效期變化等,請大家務必分析,遇異常不必隱藏。
(5)質量體系文件-生產(chǎn)工藝控制
我們需要提交產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝管理控制文件,詳細說明生產(chǎn)工藝和步驟,列出工藝圖表,提交產(chǎn)品生產(chǎn)工藝確定的依據(jù),生產(chǎn)過程中需要進行控制和測試的環(huán)節(jié)及相關的證明性、質量,明確關鍵工序和特殊工序的控制參數(shù),并闡明其對產(chǎn)品物理性能、化學性能和生物性能的影響,以及生產(chǎn)工藝的可控性、穩(wěn)定性。第一,明確生產(chǎn)過程中的各種加工助劑,例如油印墨、粘合劑、硫化劑、催化劑、增塑劑等的使用劑量,并對殘留量的控制措施和接受標準提供知識性證據(jù),并進行安全性評估。第二,如果產(chǎn)品有多個研制生產(chǎn)場地,那么應當概述每個研制生產(chǎn)場地的實際情況。
結束語:本文探討了輸尿管支架的產(chǎn)品監(jiān)管情況,注冊審查要點,包括產(chǎn)品性能研究、生物相容性評價、穩(wěn)定性研究等方面,強調了樣本量和檢測方法的重要性,以及生產(chǎn)工藝控制文件的要求。掛一漏萬請多包涵。?
作者:Endolee
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