近年來，隨著行業(yè)發(fā)展，各類敷料類器械不斷涌現(xiàn)，其中醫(yī)用冷敷貼類器械一度成為各地監(jiān)管部門的重點(diǎn)監(jiān)管對象。其中較常見的應(yīng)用較為廣泛的代表是泡沫型敷料、水凝膠型敷料和液體敷料。本文就以分類目錄中液體敷料這一品類，對液體敷料的審評(píng)要點(diǎn)進(jìn)行探討。

在2017 版《醫(yī)療器械分類目錄》中，液體敷料屬于14-10-08 液體、膏狀敷料，并根據(jù)是否可被人體吸收、是否應(yīng)用于慢性創(chuàng)面等分別按照一類、二類和三類不同監(jiān)管類別，但根據(jù)國家局關(guān)于實(shí)施《第一類醫(yī)療器械產(chǎn)品目錄》有關(guān)事項(xiàng)的通告（2021 年第107 號(hào)）的相關(guān)規(guī)定，剔除了其中第一類的監(jiān)管類別，因此未來的液體敷料器械均需要注冊為第二、三類醫(yī)療器械。由于標(biāo)準(zhǔn)的變化以及越來越多相關(guān)器械的涌現(xiàn)，多地的醫(yī)療器械審評(píng)核查部門針對該類器械發(fā)布了注冊技術(shù)審查指導(dǎo)性文件，從該類器械的審查角度進(jìn)行了總結(jié)討論。

本文也將以產(chǎn)品“無菌液體傷口敷料”為例，從如何評(píng)判液體敷料的安全性、有效性以及注冊合規(guī)方面進(jìn)行分析討論注冊申報(bào)中需要重點(diǎn)考慮的問題。

一、無菌液體傷口敷料概述

01 結(jié)構(gòu)組成

通常為溶液或軟膏（不包括凝膠）（明確具體成份）。所含成分不具有藥理學(xué)作用。所含成分不可被人體吸收。無菌提供。

02 工作原理

液體傷口敷料主要基于“傷口濕潤環(huán)境愈合”理論，在潮濕的環(huán)境下，傷口不會(huì)產(chǎn)生炎癥、形成焦痂，反而能促進(jìn)傷口愈合以及新皮膚長出；濕潤環(huán)境并不是將傷口浸泡在滲出液中的潮濕環(huán)境，而是構(gòu)建一個(gè)適合于傷口愈合的微環(huán)境；液體傷口敷料由具備成膜、保濕功能的原材料通過適當(dāng)配比制成，原材料不可被人體吸收，具備良好的生物相容性，能夠?yàn)閭谔峁駶櫗h(huán)境，物理阻隔病菌，加快傷口愈合。

03 預(yù)期用途

通過在創(chuàng)面表面形成保護(hù)層，起物理屏障作用。用于小創(chuàng)口、擦傷、切割傷等非慢性創(chuàng)面及周圍皮膚的護(hù)理。

04 其他

預(yù)期使用環(huán)境：無菌液體敷料預(yù)期使用在醫(yī)療機(jī)構(gòu)、家庭等使用環(huán)境。無菌液體敷料應(yīng)常溫保存，避光防潮。

適用人群：與產(chǎn)品預(yù)期用途一致，需要進(jìn)行傷口護(hù)理的人群。

禁忌證：對磷酸鈣、纖維素和甘油過敏者禁用。

二、注冊申報(bào)關(guān)注要點(diǎn)

01 液體敷料的產(chǎn)品技術(shù)要求

對于液體敷料而言，其原材料及組成既是醫(yī)療器械分類界定的依據(jù)，也是判斷其安全性的基石，液體敷料器械的產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品成分及作用機(jī)制進(jìn)行設(shè)計(jì)，可以通過以下幾個(gè)方面進(jìn)行分析，制定器械的產(chǎn)品技術(shù)要求。

從液體敷料的原材料考慮

液體敷料是通過在傷口表面形成保護(hù)層，通過物理屏障作用保護(hù)傷口，防止細(xì)菌感染的，因此其成分一般可分為如下部分：成膜劑、溶劑及其他輔料。

其中，成膜劑是液體敷料最重要的組成部分，應(yīng)確保液體敷料能夠在皮膚表面成膜，以達(dá)到預(yù)期的臨床效果。溶劑一般為水，但也有通過其他介質(zhì)作為溶劑以確保器械具有快速成膜特性的案例。其他輔料種類較為駁雜，如醫(yī)療器械中添加的防腐劑、矯味劑，或是改善敷料流變特性的成分。

同時(shí)，在產(chǎn)品技術(shù)要求中，應(yīng)關(guān)注以下方面：

①由于液體敷料中一般含有不同的水溶性成分，要考慮各成分之間是否會(huì)發(fā)生反應(yīng)生成新物質(zhì)或會(huì)在宣稱的有效期內(nèi)發(fā)生水解。

②若為無菌液體敷料，滅菌方式是否對器械成分造成影響，如發(fā)生變質(zhì)、水解形成小分子物質(zhì)等。若有相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)在產(chǎn)品技術(shù)要求中增加相關(guān)的檢驗(yàn)指標(biāo)控制風(fēng)險(xiǎn)。

③液體敷料器械是否含有成膜劑組分，是否有成膜性，應(yīng)考慮成膜劑的國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)及《中華人民共和國藥典》的相關(guān)要求。

④液體敷料器械原材料的來源，如是否含有動(dòng)物制品、血液制品，以及其他因原料來源而可能造成的風(fēng)險(xiǎn)。

⑤原材料的不同型號(hào)是否會(huì)對其宣稱的不可吸收性造成影響，如含透明質(zhì)酸鈉器械的分子量等因素。

⑥重金屬、pH值、內(nèi)毒素等通用要求也應(yīng)在考慮范圍內(nèi)。

從液體敷料的配比考慮

液體敷料的配比是決定其有效性的關(guān)鍵參數(shù)，因此，產(chǎn)品技術(shù)要求中應(yīng)考慮以下內(nèi)容：

①器械各成分的濃度配比。

②器械主要成分是否需要進(jìn)行定性分析。

③器械各成分的定量分析。

④合格要求是否與規(guī)定的配比相關(guān)。

從液體敷料的組成形式考慮

液體敷料的不同的組成形式會(huì)對其安全性及有效性造成影響，如使用噴霧瓶的液體敷料是否應(yīng)考慮其噴霧裝置的可靠性，使用預(yù)灌封注射器的液體敷料是否應(yīng)考慮其推注力的要求，使用西林瓶裝的液體敷料是否應(yīng)考慮其瓶蓋的開啟力等指標(biāo)，以上內(nèi)容可作為器械包裝研究資料一并提供。

02 液體敷料的生物學(xué)評(píng)價(jià)

液體敷料的生物學(xué)評(píng)價(jià)可參考GB/T 16886.1《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第1 部分：風(fēng)險(xiǎn)管理過程中的評(píng)價(jià)與試驗(yàn)》進(jìn)行選擇。其生物學(xué)評(píng)價(jià)的路徑選擇應(yīng)當(dāng)按照下圖的要求。

根據(jù)GB/T 16886.1-2022《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第1部分：風(fēng)險(xiǎn)管理過程中的評(píng)價(jià)與試驗(yàn)》中對于生物學(xué)評(píng)價(jià)終點(diǎn)的路徑新的調(diào)整，在生物學(xué)試驗(yàn)設(shè)計(jì)過程中，由于液體敷料產(chǎn)品為液態(tài)，一般不需要進(jìn)行浸提，但也有液體敷料是以固液混合的混懸液狀態(tài)提供的，因此仍需要進(jìn)行浸提處理，否則可能會(huì)影響其評(píng)價(jià)結(jié)果。

此外，還應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品的最大包裝、適應(yīng)證、臨床信息等判斷產(chǎn)品規(guī)定的人體最大用量是否合理，是否能夠滿足產(chǎn)品的實(shí)際使用需求。

產(chǎn)品“無菌液體傷口敷料”屬于表面接觸—損傷表面—長期接觸類型，按照GB/T 16886.1-2022 進(jìn)行生物學(xué)試驗(yàn)的選擇，進(jìn)行了七項(xiàng)生物學(xué)試驗(yàn)。

03 液體敷料的滅菌過程研究

無菌醫(yī)療器械的滅菌過程極為重要，是保障醫(yī)療器械安全性的重要過程，一般常見的滅菌過程有輻照滅菌、濕熱滅菌和環(huán)氧乙烷滅菌。由于液體敷料溶劑多為水，因此一般不適用于環(huán)氧乙烷滅菌。濕熱滅菌或輻照滅菌均容易對器械成分、容器造成影響，因此判斷器械于滅菌過程的適應(yīng)性非常重要。

成分與滅菌過程的適應(yīng)性

液體敷料的成膜劑一般為有機(jī)大分子物質(zhì)，無論是121?C及以上的濕熱滅菌過程還是輻照滅菌過程，都有可能使分子鏈斷裂從而對其分子量造成影響。因此，應(yīng)關(guān)注液體敷料滅菌后的性能確認(rèn)中是否包含對成膜性的驗(yàn)證。

熱穩(wěn)定性較好的成膜基質(zhì)更適用于濕熱滅菌，如卡波姆、羧甲基纖維素鈉等。熱穩(wěn)定性較差的成分可以嘗試進(jìn)行輻照滅菌，如膠原蛋白等蛋白類成分、海藻酸鈉等。

液體敷料中若含有透明質(zhì)酸、膠原蛋白等分子量與可吸收性相關(guān)的成分，更應(yīng)對其滅菌過程進(jìn)行重點(diǎn)關(guān)注，判斷其分子量在滅菌前后是否發(fā)生了變化，注冊人應(yīng)對滅菌前后產(chǎn)品性能變化進(jìn)行研究。

包裝與滅菌過程的適應(yīng)性

應(yīng)從液體敷料的包裝容器進(jìn)一步評(píng)判其與滅菌過程的適應(yīng)性。例如：①包裝形式為塑料包裝或含有塑料部件的，采用濕熱滅菌法是否會(huì)發(fā)生變形、采用輻照滅菌法是否會(huì)變脆。②包裝形式為鋁箔袋包裝的，輻照滅菌后封口處是否會(huì)老化脫落。③包裝形式含有橡膠部件的，采用輻照滅菌法是否會(huì)失去彈性從而影響密封效果等。

注冊申請人應(yīng)提供產(chǎn)品包裝材料學(xué)方面的研究資料作為相關(guān)證據(jù)。產(chǎn)品“無菌液體傷口敷料”的包裝形式分為兩種，包括西林瓶包裝和預(yù)灌封注射器包裝，其中預(yù)灌封注射器的初包裝為次級(jí)鋁箔袋包裝。玻璃和鋁箔袋材質(zhì)均能耐受高溫，均為適應(yīng)濕熱滅菌適應(yīng)的包裝材料。

無菌屏障系統(tǒng)性

無菌醫(yī)療器械應(yīng)具有合適的無菌屏障系統(tǒng)，其要求可參考GB/T 19633.1《最終滅菌醫(yī)療器械包裝 第1 部分 材料、無菌屏障系統(tǒng)和包裝系統(tǒng)的要求》進(jìn)行評(píng)判。對于初包裝無法達(dá)到無菌屏障要求的器械，一般會(huì)額外增加無菌屏障。如噴霧瓶形式的液體敷料通常會(huì)選擇增加鋁箔袋作為器械的無菌屏障。

滅菌過程的有效性

對于滅菌過程的有效性，可參照國標(biāo)GB/T 18278、GB/T18279、GB 18280等標(biāo)準(zhǔn)中對產(chǎn)品滅菌的相關(guān)要求。滅菌過程中最重要的是對其滅菌參數(shù)的控制，此外，對于滅菌的裝載也應(yīng)進(jìn)行詳細(xì)規(guī)定，不同的裝載方式很可能會(huì)對滅菌效果造成影響。

還應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注滅菌驗(yàn)證是否對無菌保證水平，即SAL值進(jìn)行規(guī)定，驗(yàn)證過程中對產(chǎn)品能夠達(dá)到SAL 值的計(jì)算是否正確。如濕熱滅菌過程中，一般需要進(jìn)行滿載滅菌過程的最冷點(diǎn)溫度曲線繪制，才能夠證明其無菌保證水平符合規(guī)定，或證明其滅菌過程符合所宣稱的過度殺滅法。

04 液體敷料的有效期研究

對液體敷料產(chǎn)品的有效期研究，應(yīng)包含產(chǎn)品的有效期研究以及產(chǎn)品無菌屏障的有效期研究。由于液體敷料產(chǎn)品的特殊性，針對產(chǎn)品的有效期研究，除了關(guān)注產(chǎn)品的性能指標(biāo)外，還應(yīng)考慮產(chǎn)品成分的穩(wěn)定性。尤其是對于有效期較長的液體敷料產(chǎn)品，其成分是否能夠在溶液中長時(shí)間存在，是否屬于弱酸性或弱堿性，經(jīng)長時(shí)間放置后相關(guān)成分是否會(huì)發(fā)生水解，均是需要考慮研究的問題。

05 液體敷料的臨床研究

根據(jù)《免于臨床評(píng)價(jià)醫(yī)療器械目錄（2023 年）》，按照第二類醫(yī)療器械管理的液體敷料屬于免臨床評(píng)價(jià)的醫(yī)療器械。雖然該液體敷料被列于免臨床評(píng)價(jià)目錄內(nèi)，但仍需按照《列入免于進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)醫(yī)療器械目錄產(chǎn)品對比說明技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求進(jìn)行同類產(chǎn)品的對比，從而證明產(chǎn)品的安全性、有效性。

由于液體敷料分類下的產(chǎn)品駁雜，成分各異，且分類目錄中對液體敷料的描述較為簡單，因此可能會(huì)出現(xiàn)液體敷料產(chǎn)品的成分組成、性能指標(biāo)等與該分類目錄下的產(chǎn)品無法完全對應(yīng)，存在同類產(chǎn)品對比不充分的情況。若經(jīng)判斷后無法證明申報(bào)產(chǎn)品與《目錄》中已獲準(zhǔn)境內(nèi)注冊產(chǎn)品具有等同性，為確保申報(bào)產(chǎn)品的臨床使用的安全性、有效性，注冊申請人還需要提供相關(guān)研究資料，并進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)或開展臨床實(shí)驗(yàn)來論證申報(bào)產(chǎn)品的臨床安全性和有效性。

小結(jié)

液體敷料產(chǎn)品的成分多樣，其難點(diǎn)主要在于對不同的組成成分能否建立一個(gè)較為全面的認(rèn)識(shí)，注冊申報(bào)過程中，需要從產(chǎn)品的成分組成出發(fā)，對于產(chǎn)品的分類界定、產(chǎn)品技術(shù)要求、生物學(xué)評(píng)價(jià)、滅菌過程、貨架有效期、臨床評(píng)價(jià)這些關(guān)鍵問題進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析，并進(jìn)行嚴(yán)格的論證或?qū)嶒?yàn)研究。