新版《藥品管理法》自2019年12月1日起正式施行，標志著藥品上市許可持有人（MAH）制度在全國范圍內落地生根。隨著制度的全面實施，持有人委托生產呈現(xiàn)出快速增長的態(tài)勢，B證許可證數(shù)量大幅攀升，委托生產活動日趨頻繁。然而，在這一過程中，也暴露出了一些問題，如委托主體責任意識不足、風險管控能力薄弱以及各方權責劃分不明確等風險隱患。面對這些挑戰(zhàn)，如何準確理解和把握《關于加強藥品上市許可持有人委托生產監(jiān)督管理工作的公告》（2023年第132號）的要求，全面落實藥品監(jiān)管的“四個最嚴”原則，加強B證企業(yè)的日常監(jiān)管和檢查，確保企業(yè)切實履行主體責任，保障委托生產藥品的全生命周期質量安全，也是當前工作的重中之重。

在新形勢下，MAH應如何準備藥品委托生產專項督導檢查呢？結合國家局及各省局的相關指南和法律法規(guī)，我們梳理了以下實施要點，供制藥同仁參考。

近期，看到國家藥監(jiān)局發(fā)布了《關于藥品委托生產專項督導檢查有關情況的通報》（網傳版）（藥監(jiān)藥管函【2024】80號），引起了業(yè)界的廣泛關注。據悉，截至2023年底，國家藥監(jiān)局已組織專項團隊前往八個省市開展深入的督導檢查工作。對630家B證持有人的許可審批材料進行逐一審核。通過對這些材料的仔細審查，旨在發(fā)現(xiàn)可能存在的許可管理問題，同時，為了更直觀地了解實際生產情況，檢查組還抽取了28家B證持有人進行現(xiàn)場檢查。經過一系列的檢查和梳理，通報中詳細列出了在許可管理、質量管理和監(jiān)督管理等方面存在的主要問題。

一、藥品生產許可管理方面

在許可管理方面，藥品上市許可持有人（MAH）必須依法取得《藥品生產許可證》及相應的藥品批準證明文件，并嚴格通過藥品GMP符合性檢查，確保其生產的藥品符合上市銷售的標準。各省局在審批過程中，應嚴格審核許可資料，確保信息的真實性和完整性。同時，要積極開展現(xiàn)場檢查，深入了解持有人的實際生產情況，督促其建立健全組織機構和質量體系，確保藥品生產的全過程受控。主要問題如下：

1.1 B證許可把關不嚴

【常見主要問題】在國家藥監(jiān)局發(fā)布2023年第132號公告之前，部分省份的藥品監(jiān)管部門在制定本地“優(yōu)化”政策時，存在對許可檢查、審核同意受托生產意見等方面的豁免情況。這種豁免可能導致許可標準的降低，從而增加藥品生產的風險。此外，部分省局在資料審核和現(xiàn)場檢查環(huán)節(jié)也存在把關不嚴的問題。尤其是在對持有人全過程質量管理能力的審核上，部分省局未能嚴格執(zhí)行相關標準和要求，導致一些質量管理能力不足的持有人也能獲得許可。

【應對措施淺析】針對這些問題，國家藥監(jiān)局已經通過發(fā)布相關公告和指導意見，強調了對B證許可的嚴格把關要求。同時，也要求各省局加強內部管理，提高審核和檢查人員的專業(yè)素養(yǎng)和責任意識，確保許可管理的嚴謹性和有效性。

1.2 持有人關鍵崗位人員存在重復任職

【常見主要問題】部分省局經過對社保繳納記錄和個稅繳納記錄的深入查詢，在多個省份均發(fā)現(xiàn)，部分持有人的關鍵崗位人員在其他企業(yè)存在重復任職的情況。這種行為顯然違反了有關政策要求，可能導致資源分散、職責沖突，甚至影響藥品生產的質量和安全。

【應對措施淺析】針對這一問題，各省局正加大監(jiān)管力度，嚴格審核關鍵崗位人員的任職情況，確保其符合相關政策要求。同時，持有人也應自查自糾，規(guī)范關鍵崗位人員的任職行為，確保藥品生產的順利進行。

1.3 有程序文件待完善

【常見主要問題】程序文件待完善是當前面臨的一個重要問題。在涉及企業(yè)需向省局報告的事項上，部分省局尚未明確具體的報告路徑和程序，這導致企業(yè)在執(zhí)行過程中存在困惑和不確定性。例如，對于持有人委托銷售、委托儲存、委托檢驗等關鍵事項，以及受托生產企業(yè)存在不良信用記錄等重要情況，部分省局尚未給出清晰的指引和規(guī)定。

【應對措施淺析】這種情況不僅可能影響企業(yè)的正常運營和決策，也可能給藥品監(jiān)管帶來風險。建議各省局盡快完善相關程序文件，明確報告路徑和程序，為企業(yè)提供明確的操作指南。同時，企業(yè)也應積極關注政策動態(tài)，加強與監(jiān)管部門的溝通，確保自身行為符合法規(guī)要求。通過完善程序文件，我們可以更好地規(guī)范企業(yè)的行為，提升藥品監(jiān)管的效率和準確性，從而保障公眾用藥的安全和有效。

二、質量管理方面

MAH應建立藥品質量保證體系，并與受托方簽署協(xié)議，確保受托方履行質量責任。體系應覆蓋藥品全生命周期，主要問題如下：

2.1 人員資質不符合要求

【常見主要問題】人員資質不符合要求是當前藥品生產領域面臨的重要問題。部分持有人關鍵崗位人員缺乏藥品商業(yè)化生產或質量管理經驗，特別在無菌藥品領域，相關人員的無菌生產和管理經驗不足，對法規(guī)要求不熟悉，增加了生產風險。同時，藥物警戒人員的工作也至關重要，但部分人員缺乏相應工作經歷，無法有效履行藥品安全監(jiān)測職責，對公眾用藥安全構成潛在威脅。因此，提升人員資質、加強專業(yè)培訓成為藥品生產領域亟待解決的問題。

【應對措施淺析】針對這些問題，我們呼吁持有人加強內部管理和培訓，確保關鍵崗位人員具備必要的資質和經驗。同時，監(jiān)管部門也應加強對人員資質的審核和監(jiān)管，對不符合要求的人員進行及時糾正和處理，確保藥品生產的質量和安全。

2.2 委托生產疏于管理

【常見主要問題】委托生產疏于管理是藥品生產領域的突出問題。部分持有人對受托企業(yè)的現(xiàn)場審核流于形式，未能深入進行風險評估和檢驗能力評估，使得審核失去意義，無法有效防范風險。更令人擔憂的是，有些審核報告疑似由受托企業(yè)自行提供，嚴重違背審核原則。同時，委托生產協(xié)議和質量協(xié)議也存在套用模板、缺乏針對性的問題，給藥品質量和安全帶來隱患。因此，加強委托生產的嚴謹管理和協(xié)議細化成為亟待解決的重要任務。

【應對措施淺析】為了加強委托生產的管理，我們建議持有人提高對現(xiàn)場審核的重視程度，確保審核過程嚴謹、全面、深入。同時，監(jiān)管部門也應加強對現(xiàn)場審核和協(xié)議內容的監(jiān)管和檢查力度，發(fā)現(xiàn)問題及時糾正和處理。此外，持有人還應加強內部管理，提高協(xié)議制定的專業(yè)性和針對性，確保委托生產的順利進行。

2.3 全過程管理能力不足

【常見主要問題】藥品生產過程中，全過程管理能力至關重要，但部分持有人在這方面存在明顯短板。生產和質量管理人員不足、能力有限，難以應對全過程、全生命周期的管理挑戰(zhàn)。尤其在流通環(huán)節(jié)，如質量管理、追溯、召回和藥物警戒等方面，執(zhí)行不力，與法規(guī)要求相差甚遠。這種不足可能引發(fā)藥品流向不明、追溯困難等問題，增加安全風險。更令人擔憂的是，部分持有人未建立責任賠償制度，賠償能力與市場規(guī)模不匹配，損害消費者權益，影響聲譽和市場競爭力。因此，提升全過程管理能力、強化法規(guī)執(zhí)行與責任擔當，成為藥品生產領域亟待解決的重要課題。

【應對措施淺析】因此，持有人應加強對生產和質量管理人員的培養(yǎng)和引進，提升全過程管理能力。同時，也應建立完善的責任賠償制度和程序，確保在出現(xiàn)問題時能夠及時、有效地進行賠償和處置。監(jiān)管部門也應加強對持有人全過程管理能力的檢查和監(jiān)督，確保其符合法規(guī)要求，保障公眾用藥安全。

三、監(jiān)督管理方面

【常見主要問題】各省局要全面落實藥品監(jiān)管“四個最嚴”要求，按照專項檢查工作部署，加大對受托生產企業(yè)延伸檢查力度，抓實抓細各項措施落實，務求取得實效。發(fā)現(xiàn)存在風險隱患的，要堅決采取暫停生產、銷售等風險控制措施：存在違法違規(guī)行為的，要堅決嚴肅查處，形成震懾效應。

四、提高監(jiān)管效能方面

在提高藥品委托生產監(jiān)管效能方面，當前面臨的主要問題概述如下：

4.1 政策宣貫不到位

【常見主要問題】個別省局對國家局2020年第47號公告、2022年第126號公告和2023年第132號公告等宣貫不到位、培訓不到位，未能督促持有人按要求深入開展自查整改。

【應對措施淺析】加強政策宣貫與培訓：各省局應深入解讀和宣貫國家局相關公告，確保持有人充分理解并遵守各項要求。同時，定期組織培訓，提升持有人對自查整改工作的重視程度和執(zhí)行能力，確保政策得到有效落實。

4.2 延伸檢查不到位

【常見主要問題】有的省局沒有制定跨省延伸檢查的工作程序和實施細則，開展跨省延伸檢查次數(shù)少，對受托方所在地省局存在依賴心理。

【應對措施淺析】完善延伸檢查機制：各省局應制定詳細的跨省延伸檢查工作程序和實施細則，明確檢查頻率、內容和要求。同時，加強與受托方所在地省局的溝通協(xié)作，共同開展延伸檢查，確保檢查工作的全面性和有效性。

4.3 評估填報不到位

【常見主要問題】個別省局信息系統(tǒng)與國家局藥品業(yè)務應用系統(tǒng)（信息采集類）藥品生產許可證管理模塊對接不暢、推送數(shù)據不及時；部分省局未及時將監(jiān)督檢查情況填報至藥品生產監(jiān)管檢查信息采集模塊，部分檢查數(shù)據報送不規(guī)范，不準確。

【應對措施淺析】優(yōu)化評估填報流程：各省局應加強與國家局藥品業(yè)務應用系統(tǒng)的對接，確保信息系統(tǒng)暢通、數(shù)據推送及時。同時，規(guī)范檢查數(shù)據報送工作，確保數(shù)據的準確性和完整性。對于報送不規(guī)范、不準確的數(shù)據，應及時進行整改和糾正。

作者：滴水司南