附件：冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架臨床前研究指導(dǎo)原則（2018年第21號(hào)）.doc

冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架臨床前研究指導(dǎo)原則

為進(jìn)一步規(guī)范冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架產(chǎn)品臨床前研究，制訂本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則系對(duì)冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架產(chǎn)品臨床前產(chǎn)品性能研究及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究的一般要求，申請(qǐng)人可依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對(duì)研究?jī)?nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。本指導(dǎo)原則雖然為該類產(chǎn)品的上述研究提供了初步指導(dǎo)和建議，但不會(huì)限制醫(yī)療器械相關(guān)管理部門及該類產(chǎn)品的技術(shù)審評(píng)、行政審批，以及申請(qǐng)人對(duì)該類產(chǎn)品臨床前研究工作。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制訂的，隨著法規(guī)的不斷完善，以及冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架技術(shù)、研究方法的發(fā)展、提高，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時(shí)地調(diào)整。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于所含藥物屬于以降低植入支架后新生內(nèi)膜增殖引起的再狹窄率為目的的化學(xué)藥物，以非吸收性金屬支架為支架平臺(tái)的冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架的臨床前研究。對(duì)于含有生物技術(shù)成分（如細(xì)胞或基因治療、單克隆抗體等）以及其他生物材料支架平臺(tái)（如醫(yī)用高分子材料、生物陶瓷材料和生物復(fù)合材料支架，或生物可降解和吸收材料支架）制成的支架（或模架Scaffold），可參考本指導(dǎo)原則的適用部分。

本指導(dǎo)原則主要是為產(chǎn)品性能研究及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)提供指導(dǎo)。

二、性能研究

（一）性能研究報(bào)告中需至少包含的事項(xiàng)

申請(qǐng)人需在實(shí)驗(yàn)報(bào)告中提供產(chǎn)品基本信息，包括產(chǎn)品描述、規(guī)格型號(hào)矩陣、藥物劑量密度、設(shè)計(jì)改變歷史，提供典型性樣品及驗(yàn)證樣本數(shù)量的確定依據(jù)以及各項(xiàng)測(cè)試指標(biāo)接受值的確定依據(jù)。采用非標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的方法時(shí)，應(yīng)提供方法學(xué)研究資料。

（二）性能研究影響因素

冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架一般由預(yù)裝支架及輸送系統(tǒng)組成，支架一般包含金屬支架平臺(tái)、藥物、載體聚合物。申請(qǐng)人在開展臨床前研究時(shí)，應(yīng)特別對(duì)支架平臺(tái)及藥物涂層分別進(jìn)行研究。

1. 支架平臺(tái)設(shè)計(jì)

支架平臺(tái)是冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架的組成部分，用于在血管中擴(kuò)張后提供機(jī)械支撐，一般由金屬材料如鈷鉻合金、不銹鋼等制成，通常為球囊擴(kuò)張式。由于支架平臺(tái)材料、平臺(tái)花紋設(shè)計(jì)（包括厚度）對(duì)終產(chǎn)品性能有很大影響，因此在產(chǎn)品研發(fā)初期應(yīng)選擇合適的平臺(tái)材料和花紋設(shè)計(jì)?？梢酝ㄟ^實(shí)驗(yàn)室驗(yàn)證和有限元分析相結(jié)合的方式獲得更好的支架平臺(tái)設(shè)計(jì)，選擇實(shí)驗(yàn)條件時(shí)需考慮生理?xiàng)l件。

支架平臺(tái)研究實(shí)驗(yàn)報(bào)告中應(yīng)提供支架平臺(tái)的設(shè)計(jì)參數(shù)如支架厚度，冠的數(shù)量、高度、寬度、角度，連接桿數(shù)、寬度、角度等；如不同規(guī)格型號(hào)支架平臺(tái)設(shè)計(jì)參數(shù)不同，應(yīng)分別明確。

2. 藥物涂層設(shè)計(jì)

（1）藥物

目前，冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架中常用的藥物包括紫杉醇、雷帕霉素及其衍生物，其作為藥品使用時(shí)的安全性和有效性研究數(shù)據(jù)，對(duì)于藥物洗脫支架中備選藥物的篩選十分重要，但由于藥物洗脫支架中藥物是在靶血管部位釋放、吸收，單純作為藥品使用的毒理學(xué)研究資料并不足以支持其安全性，因此藥物劑量密度選擇、單支架中所含藥物總劑量選擇、藥物與載體聚合物配方選擇、藥物的體外/體內(nèi)釋放特征及體內(nèi)外相關(guān)性評(píng)價(jià)都是十分必要的。雖然通常藥物洗脫支架植入后的血藥濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于系統(tǒng)性使用后的濃度，但靶血管壁中的局部組織濃度會(huì)遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于系統(tǒng)使用后的血藥濃度，因此應(yīng)開展必要的組織病理學(xué)研究，評(píng)估靶血管、遠(yuǎn)端心肌等組織的毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)。

當(dāng)病變累及血管長(zhǎng)度較長(zhǎng)時(shí)，如申請(qǐng)人預(yù)期將支架進(jìn)行重疊使用，那么毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)明顯提高。

（2）載體聚合物

藥物同載體聚合物混合形成涂層，部分產(chǎn)品設(shè)計(jì)包含底涂層以改善同支架平臺(tái)界面結(jié)合情況，設(shè)計(jì)開發(fā)時(shí)應(yīng)對(duì)載體聚合物的材料選擇進(jìn)行論證，如聚合物的平均分子量（特性粘數(shù)）、分子量分布、旋光度（如適用）、聚合物同支架材料彈性模量關(guān)系、可降解聚合物涂層的降解特征、聚合物與動(dòng)脈組織的生物相容性等。

聚合物載體將足夠的藥物涂覆在支架平臺(tái)上，并影響藥物從支架表面的釋放動(dòng)力學(xué)，因此對(duì)于涂層外觀（包括肉眼及顯微條件下）、涂層厚度、涂層均勻性、涂層牢固度、涂層完整性等研究十分重要。

為更合理保障藥物涂層在支架平臺(tái)上穩(wěn)定性，應(yīng)對(duì)涂層牢固度進(jìn)行評(píng)價(jià)，如涂層的粘結(jié)強(qiáng)度；另一方面，應(yīng)對(duì)即刻和遠(yuǎn)期涂層完整性進(jìn)行評(píng)價(jià)。對(duì)于即刻涂層完整性，應(yīng)評(píng)估涂層在模擬使用、支架擴(kuò)張至標(biāo)稱直徑、擴(kuò)張至最大直徑條件下涂層完整性，應(yīng)評(píng)估≥10 μm和≥25 μm顆粒的數(shù)量，對(duì)不能出現(xiàn)的微粒的粒徑上限進(jìn)行評(píng)估，同時(shí)可通過掃描電子顯微鏡等技術(shù)評(píng)估涂層的外觀。對(duì)于遠(yuǎn)期涂層完整性，可結(jié)合疲勞試驗(yàn)進(jìn)行，由于可降解涂層隨時(shí)間推移會(huì)失去完整性，因此可結(jié)合其降解特性設(shè)定研究的觀察時(shí)間點(diǎn)。

載體聚合物材料以及藥物涂層配方，對(duì)終產(chǎn)品的性能具有重要意義，如材料發(fā)生老化、配方比例或載體聚合物對(duì)藥物穩(wěn)定性產(chǎn)生影響，則可能對(duì)終產(chǎn)品性能產(chǎn)生顯著的影響，因此申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)載體聚合物材料穩(wěn)定性、藥物涂層配方及藥物同載體聚合物相互作用進(jìn)行評(píng)價(jià)。

需要注意的是，滅菌工藝可能會(huì)對(duì)藥物涂層產(chǎn)生不可逆的影響，因此需考慮滅菌工藝的影響。

對(duì)于載體聚合物材料，建議提供以下信息：

1）物理化學(xué)基本信息，如平均分子量（特性粘數(shù)）、分子量分布、玻璃轉(zhuǎn)化溫度（Tg）、熔化溫度（Tm，如適用）、密度等。

2）化學(xué)結(jié)構(gòu)，共聚物應(yīng)明確不同結(jié)構(gòu)單元比例。

3）載體聚合物在涂層中作用機(jī)理。

4）聚合物鑒別，如紅外光譜或任何其他表征及分析方法。

5）聚合物中催化劑、溶劑、單體等雜質(zhì)的殘留水平。

6）混合物應(yīng)明確各成分的重量百分比。

3. 其他

在產(chǎn)品性能研究時(shí)，建議包括但不限于以下項(xiàng)目：

三、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究是為了評(píng)價(jià)產(chǎn)品的安全性和初步可行性。申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)是否進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)行論證。一般情況下，冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)包括動(dòng)物實(shí)驗(yàn)安全性研究、體內(nèi)藥物釋放動(dòng)力學(xué)和體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)研究三個(gè)部分，開展動(dòng)物實(shí)驗(yàn)前，需制定合理的研究方案。

（一）動(dòng)物實(shí)驗(yàn)安全性研究

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)安全性研究是使用合適的、公認(rèn)的健康動(dòng)物模型，對(duì)產(chǎn)品的輸送性能（輸送、擴(kuò)張和回撤過程）、系統(tǒng)毒性、局部毒性、可行性等進(jìn)行評(píng)價(jià)。

由于冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架產(chǎn)品中藥物與其作為藥品應(yīng)用時(shí)具有較大差異，因此建議通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)合已有的文獻(xiàn)資料來確定藥物劑量密度、單支架中所含藥物總劑量及藥物與載體聚合物配方、涂層厚度，同時(shí)對(duì)安全范圍進(jìn)行評(píng)估。

首次應(yīng)用于支架產(chǎn)品的藥物，建議在進(jìn)行系統(tǒng)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)安全性研究之前，對(duì)支架中藥物的全身性暴露水平、植入血管和心肌暴露水平進(jìn)行評(píng)估。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)安全性研究中，在評(píng)估終產(chǎn)品導(dǎo)致的安全性問題時(shí)，建議選擇裸支架、聚合物涂層支架、藥物涂層支架三組進(jìn)行安全性研究，從而確認(rèn)病理學(xué)改變的影響因素。在研究中建議同時(shí)選擇已上市冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架產(chǎn)品作為對(duì)照，以更好地評(píng)估申報(bào)產(chǎn)品在新生內(nèi)膜生長(zhǎng)、內(nèi)皮化、纖維蛋白沉積、炎癥反應(yīng)、血栓形成等方面的情況。

目前，支架重疊使用的情形在臨床上是較普遍的，因此對(duì)于重疊使用條件下的安全性研究是十分必要的。

關(guān)于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，建議從以下幾個(gè)方面進(jìn)行考慮：

1. 動(dòng)物模型

豬的冠狀動(dòng)脈尺寸、解剖結(jié)構(gòu)以及支架植入之后內(nèi)膜生長(zhǎng)隨著時(shí)間變化的特征方面與人類具有較好的相似性，因此長(zhǎng)期被用于冠狀動(dòng)脈血管內(nèi)器械研究和評(píng)價(jià)的模型動(dòng)物，但由于實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和人類血管對(duì)支架植入后的反應(yīng)存在固有差異，所以動(dòng)物實(shí)驗(yàn)主要用于評(píng)價(jià)產(chǎn)品的安全性，而非長(zhǎng)期有效性。在藥物劑量密度初步選擇及產(chǎn)品作用機(jī)理研究方面可考慮采用較小的動(dòng)物模型（例如兔子髂動(dòng)脈）。

2. 動(dòng)物數(shù)量

建議在每個(gè)隨訪時(shí)間點(diǎn)上至少使用3—4只實(shí)驗(yàn)動(dòng)物進(jìn)行評(píng)價(jià)。如果有實(shí)驗(yàn)動(dòng)物過早死亡的情況，建議應(yīng)補(bǔ)充相應(yīng)數(shù)量的動(dòng)物。

3. 評(píng)價(jià)指標(biāo)

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)應(yīng)在預(yù)設(shè)的隨訪時(shí)間點(diǎn)對(duì)方案中規(guī)定的評(píng)價(jià)指標(biāo)進(jìn)行評(píng)估。

建議對(duì)支架植入動(dòng)脈和心臟進(jìn)行影像學(xué)評(píng)估、大體解剖評(píng)價(jià)和組織病理學(xué)評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)的指標(biāo)建議包括但不限于血管壁和支架結(jié)構(gòu)完整性、支架貼壁不良情況、新生內(nèi)膜形態(tài)學(xué)、管腔面積、新生內(nèi)膜面積、內(nèi)彈力板面積、面積狹窄百分比、每個(gè)支柱的新生內(nèi)膜厚度、內(nèi)皮化程度、損傷評(píng)分、炎癥評(píng)分、血栓形成、纖維蛋白位置和數(shù)量、纖維化情況、肉芽腫等。

建議對(duì)每個(gè)支架至少分三段進(jìn)行評(píng)價(jià)，同時(shí)報(bào)告不同段的組織病理學(xué)切片結(jié)果，而不是僅提供一張切片圖。組織病理學(xué)切片圖均應(yīng)為彩色且可辨識(shí)。如涉及重疊支架應(yīng)用時(shí)，應(yīng)對(duì)重疊部位重點(diǎn)評(píng)估。

除了靶血管位置，支架兩端（近端或遠(yuǎn)端5mm）血管、心肌及其他重要器官或組織，也應(yīng)進(jìn)行詳細(xì)的組織病理學(xué)評(píng)價(jià)，特別是支架中藥物可能會(huì)對(duì)遠(yuǎn)端心肌組織產(chǎn)生毒性反應(yīng)，需對(duì)遠(yuǎn)端心肌組織進(jìn)行完整的大體和組織病理學(xué)評(píng)估，評(píng)價(jià)支架相關(guān)性病理學(xué)改變。

在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)過程中，出現(xiàn)任何非預(yù)期動(dòng)物死亡情況，都應(yīng)對(duì)死亡原因進(jìn)行深入調(diào)查。應(yīng)進(jìn)行尸檢，包括對(duì)所有植入支架的動(dòng)脈進(jìn)行評(píng)價(jià)，確認(rèn)動(dòng)物死亡原因，同時(shí)應(yīng)記錄動(dòng)物出現(xiàn)的任何臨床癥狀（諸如發(fā)熱、過敏、腎功能或肝功能損傷）。

4. 觀察時(shí)間

建議在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)過程中設(shè)置多個(gè)隨訪點(diǎn)，一般需至少隨訪6個(gè)月。隨訪時(shí)間點(diǎn)設(shè)置，應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品的設(shè)計(jì)屬性進(jìn)行設(shè)定。

（二）體內(nèi)藥物釋放動(dòng)力學(xué)和體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)研究

1. 體內(nèi)藥物釋放動(dòng)力學(xué)研究

體內(nèi)藥物釋放動(dòng)力學(xué)研究常用方法包括兩種類型：

（1）直接測(cè)定擴(kuò)張支架中殘留藥物量來評(píng)價(jià)藥物釋放情況，直至完成藥物洗脫曲線的測(cè)定。該方法建立的體內(nèi)釋放曲線表征了支架中藥物釋放至周圍組織和全身循環(huán)的情況。

（2）通過測(cè)定靶血管組織中藥物濃度來評(píng)價(jià)藥物釋放水平。該方法建立的體內(nèi)釋放曲線主要反映靶血管組織中藥物濃度隨時(shí)間變化的情況。

體內(nèi)藥物釋放動(dòng)力學(xué)研究中應(yīng)設(shè)置合理的取樣時(shí)間點(diǎn)，且應(yīng)完全覆蓋支架植入后到至少釋放80%標(biāo)稱藥物量或達(dá)到平臺(tái)期的洗脫曲線。體內(nèi)藥物釋放研究每個(gè)取樣點(diǎn)至少6個(gè)樣品。以藥物釋放累計(jì)百分比與時(shí)間的關(guān)系報(bào)告釋放曲線，建議報(bào)告?zhèn)€體值、平均值、標(biāo)準(zhǔn)差。

2. 體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)研究

合理情況下，該研究可與體內(nèi)藥物釋放動(dòng)力學(xué)研究同時(shí)開展，但取樣時(shí)間點(diǎn)可能不同。建議對(duì)血液、動(dòng)脈組織以及支架植入近端和遠(yuǎn)端心肌組織中的藥物濃度進(jìn)行評(píng)價(jià)，并對(duì)遠(yuǎn)端組織，例如肝臟、肺和腎臟中的藥物濃度進(jìn)行分析。對(duì)于支架周圍的組織，應(yīng)持續(xù)進(jìn)行監(jiān)測(cè)，直至藥物濃度低于檢測(cè)限。

對(duì)于血藥濃度數(shù)據(jù)，相關(guān)參數(shù)包括血藥濃度-時(shí)間曲線下面積（AUC）、峰值血藥濃度（Cmax）、達(dá)峰時(shí)間（Tmax）、消除半衰期（T1/2）以及總體清除率（CLt）等。

如果藥物的代謝產(chǎn)物具有一定的治療作用或毒性作用，也應(yīng)該對(duì)代謝產(chǎn)物進(jìn)行分析。

3. 需注意的問題

（1）藥代動(dòng)力學(xué)研究中，需考慮支架重疊使用以及藥物劑量安全范圍上限，以評(píng)估最高藥物暴露劑量水平下的藥代動(dòng)力學(xué)信息。

（2）建立合理、科學(xué)的生物分析方法，并對(duì)方法學(xué)進(jìn)行研究。

（3）獲取體內(nèi)藥物釋放數(shù)據(jù)后，建議進(jìn)一步開展體內(nèi)-體外相關(guān)性分析，評(píng)估產(chǎn)品體內(nèi)外藥物釋放間有意義的相關(guān)性，并確認(rèn)體外釋放研究方法的合理性。更改體外釋放方法時(shí)，需重新進(jìn)行體內(nèi)-體外相關(guān)性分析。

四、參考文獻(xiàn)

1.《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》（中華人民共和國(guó)國(guó)務(wù)院令第680號(hào)）

2.《醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號(hào)）

3.《Coronary Drug-Eluting Stents- Nonclinical and Clinical Studies》（Draft，美國(guó)FDA）

4.《Coronary Drug-Eluting Stents- Nonclinical and Clinical Studies Companion Document》（Draft，美國(guó)FDA）

五、起草單位

國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心。