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尿液分析試紙條注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則(2018年第8號)

發(fā)布日期:2018-01-16 閱讀量:

附件:尿液分析試紙條注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則(2018年第8號).doc

尿液分析試紙條注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊申請人對尿液分析試紙條注冊申報資料的準備及撰寫,同時也為技術(shù)審評部門審評注冊申報資料提供參考。

本指導(dǎo)原則是對尿液分析試紙條的一般要求,申請人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用,若不適用,需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù),并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細化。

本指導(dǎo)原則是供申請人和審查人員使用的指導(dǎo)文件,不涉及注冊審批等行政事項,亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行,如有能夠滿足法規(guī)要求的其他方法,也可以采用,但應(yīng)提供詳細的研究資料和驗證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標準體系及當(dāng)前認知水平下制定的,隨著法規(guī)、標準體系的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展,本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時進行調(diào)整。

一、適用范圍

從方法學(xué)考慮,本指導(dǎo)原則的尿液分析試紙條(以下簡稱尿試紙條)是指以化學(xué)顯色反應(yīng)為基本原理,利用尿液分析儀(包括全自動、半自動尿液分析儀,下同)或目測分析,在醫(yī)學(xué)實驗室對人體尿液中的成分進行半定量或定性檢測的試劑。依據(jù)《體外診斷試劑注冊管理辦法》(國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號),尿試紙條管理類別為二類,分類代號為6840。

本指導(dǎo)原則不適用于:

(一)配合尿試紙條和尿液分析儀使用的尿液分析質(zhì)控物。

(二)定量測定的尿液分析試劑。

(三)人體尿液激素檢測(如HCG檢測)的尿液分析試劑。

(四)提供給個人自監(jiān)測用的產(chǎn)品,但自監(jiān)測產(chǎn)品可以參考本原則的要求。

二、注冊申報材料要求

(一)綜述資料

綜述資料主要包括產(chǎn)品預(yù)期用途、產(chǎn)品描述、有關(guān)生物安全性的說明、研究結(jié)果的總結(jié)評價以及同類產(chǎn)品上市情況介紹等內(nèi)容,應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊管理辦法》(國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號)和《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》(國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第44號)的相關(guān)要求,下面著重介紹與尿試紙條預(yù)期用途有關(guān)的臨床背景情況。

尿試紙條與尿液分析儀配套使用(或用目測法測試),可對人體尿液中的單項或多項化學(xué)指標進行半定量/定性檢測,常見指標的包括酸堿度(pH)、尿比重(SG)、蛋白質(zhì)(PRO)、葡萄糖(GLU)、酮體(KET)、膽紅素(BIL)、尿膽原(URO)、亞硝酸鹽(NIT)、白細胞(LEU或WBC)、隱血(BLD)、維生素C(VC)等,是測定多組分的試劑,可為臨床檢驗和診斷提供參考。尿試紙條在臨床上廣泛使用,量大面廣,是臨床尿液分析最常見、最基本的檢驗項目。

尿試紙條典型產(chǎn)品一般由支撐基材、膠或半透膜、測試塊、空白塊(可無)等部分組成。典型的結(jié)構(gòu)和組成如圖1所示:

尿液分析試紙條注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則(2018年第8號)(圖1)

尿試紙條是利用化學(xué)顯色反應(yīng)原理對尿液進行分析的試劑,尿試紙條中各項目的測試塊是尿試紙條的主要功能部分,它的反應(yīng)原理是利用尿液中各項待測成分與測試塊中的試劑特異性結(jié)合(反應(yīng))并產(chǎn)生顏色變化,反應(yīng)顏色的深淺與相應(yīng)的檢測成分含量成一定比例關(guān)系,從而對相應(yīng)的檢測成分含量進行定性和半定量檢測。

尿試紙條與尿液的接觸通常有兩種,傳統(tǒng)的、常見的是將試紙條(包括所有測試塊)浸入盛有尿液的容器中(一般為試管),一定時間后取出,目測或插入尿液分析儀讀取結(jié)果;另外一種是尿試紙條預(yù)先放置在尿液分析儀中,尿液自動被抽取并分別滴加到各測試塊中,一定時間后讀出結(jié)果。

(二)主要原材料研究資料(如需提供)

主要原材料的選擇、制備、質(zhì)量標準及實驗驗證研究資料。

(三)主要生產(chǎn)工藝及反應(yīng)體系的研究資料(如需提供)

1.主要生產(chǎn)工藝介紹,可以圖表方式表示。

2.反應(yīng)原理介紹。

3.檢測方法的介紹:含樣本采集、測試步驟、結(jié)果計算等。

4.反應(yīng)體系研究:含樣本采集及處理、樣本要求、樣本用量、試劑用量、反應(yīng)條件(波長、溫度、時間等)、校準方法(如有) 、質(zhì)控方法等的研究資料。

5.不同適用機型的反應(yīng)條件如果有差異應(yīng)分別詳述。

(四)分析性能評估資料

注冊申請人應(yīng)提交在產(chǎn)品研制階段對試劑進行的所有性能驗證的研究資料,包括具體研究方法、試驗數(shù)據(jù)、統(tǒng)計方法等詳細資料。本類產(chǎn)品的分析性能評估試驗具有特殊性,即穩(wěn)定、體積足夠、均勻一致的臨床樣本不易獲得,分析性能評估試驗實驗所使用的樣本以模擬臨床樣本為主。對于尿試紙條,建議著重對以下分析性能進行研究。

1.準確度

用參考液進行檢測,評估報告需關(guān)注的內(nèi)容如下:

(1)列出人工尿液中用于各測試項目性能評價的參考物(替代物)及研究資料,即使本產(chǎn)品屬于定性/半定量檢測產(chǎn)品,參考物也應(yīng)盡可能有溯源性。

(2)配制參考溶液的基質(zhì)(陰性人工尿)組成比例及研究資料。

(3)建議列表(如表1)清楚表明測試項目、參考物(替代物)濃度及濃度與半定量預(yù)期檢測結(jié)果之間的關(guān)系,表1的內(nèi)容也建議在說明書列出。半定量符號在各項資料中應(yīng)采用一致的表達方式。

(4)應(yīng)提供申報產(chǎn)品各項目中各量級是如何確定的研究資料,特別是如何確定具有醫(yī)學(xué)決定水平的量級和第一個陽性量級的研究資料。

尿液分析試紙條注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則(2018年第8號)(圖2)

注:①不管用半定量符號還是定量單位表示標稱值或檢測結(jié)果,檢測結(jié)果實際反映都是半定量的檢測結(jié)果。在臨床上,本檢測系統(tǒng)用定量單位表示的檢測結(jié)果并不意味著本檢測系統(tǒng)能準確檢測出測試物的實際濃度值,只表示結(jié)果落在該量級的濃度范圍內(nèi)。②表1內(nèi)的參考物質(zhì)和數(shù)值只是舉例,與實際情況不一定相符,也不提示該檢測項目的具體規(guī)定。

2.重復(fù)性

陽性樣本可選擇被批準上市的陽性尿液質(zhì)控液、根據(jù)企業(yè)產(chǎn)品技術(shù)要求指定的自行配制的陽性尿液質(zhì)控液。如果選擇市售的陽性尿液質(zhì)控液,應(yīng)明確適用情況。

雖然質(zhì)控液提供了靶控范圍(如2+—3+),但重復(fù)性檢測結(jié)果的一致性計算是指檢測結(jié)果完全一樣的符合率,如結(jié)果是2+或者是3+的符合率(只能是其中一種情況的符合率)。

3.檢出限

應(yīng)提交各檢測項目檢出限的確定和評價資料,對于酸堿度和尿比重等溶液固有的物理或化學(xué)特性項目或其他不適宜進行檢出限測試的項目可不做要求,但應(yīng)做出說明。

評價資料中的檢出限供試液系列檢測濃度應(yīng)包括從第一個非陰性量級濃度以下的若干濃度,以客觀評價檢出限的范圍。檢出限的第一個非陰性量級濃度應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的實際情況設(shè)定并驗證(理想情況下,此濃度不是準確度檢測中的最低濃度陽性參考溶液,而是更低濃度的測試液)。

4.分析特異性

用分析特異性測試液進行檢測,評估報告需關(guān)注的內(nèi)容:

(1)對企業(yè)聲稱的已知某些干擾物質(zhì)和干擾因素可能導(dǎo)致尿試紙條特定檢測項目產(chǎn)生假陰性或假陽性結(jié)果進行驗證。干擾物的評價至少應(yīng)在特定檢測項目的兩個濃度參考液水平下進行試驗,一個濃度在檢出限(第一個非陰性濃度)附近,一個濃度在具有醫(yī)學(xué)決定水平的量級附近。

各種主要干擾物質(zhì)和干擾因素對檢測的影響程度,及其允許的濃度范圍應(yīng)在說明書進行說明。明確何種物質(zhì)或何種物質(zhì)在何種濃度下對哪項檢測項目產(chǎn)生不利影響。容易受干擾的檢測項目,例如葡萄糖、隱血、膽紅素、白細胞、酮體等;主要干擾物質(zhì)和干擾因素,例如鱗狀上皮細胞對白細胞的干擾、青霉素對蛋白質(zhì)的干擾,血尿、膿尿、藥物和食物代謝物對顏色的干擾等。

(2)抗維生素C干擾

如果企業(yè)產(chǎn)品說明書聲稱能抗維生素C干擾,則在性能評估時,維生素C最低干擾濃度不宜低于0.8mmol/L。對企業(yè)規(guī)定的檢測項目進行測定,檢測項目一般為易受到維生素C干擾的葡萄糖、隱血、亞硝酸鹽和膽紅素這四個項目。

5.批間差

陽性樣本可選擇被批準上市的陽性尿液質(zhì)控液、根據(jù)企業(yè)產(chǎn)品技術(shù)要求指定的自行配制的陽性尿液質(zhì)控液。如果選擇市售的陽性尿液質(zhì)控液,應(yīng)明確適用情況。

6.其他需注意問題

(1)對于不同機型應(yīng)分別提供分析性能的評估資料。

(2)對于不同包裝規(guī)格應(yīng)提供分析性能的評估或驗證資料。如不同包裝規(guī)格之間不存在性能差異,需要提交包裝規(guī)格之間不存在性能差異的詳細說明,具體說明不同包裝規(guī)格之間的差別及可能產(chǎn)生的影響。

(3)上述資料應(yīng)為多批(至少3批)的評估或驗證資料。

(五)參考值(參考范圍)確定資料

陽性判斷值或參考區(qū)間確定所采用的樣本來源、確定方法、詳細的試驗資料、統(tǒng)計方法等,通過對正常標本和異常標本(有一個以上檢測項目結(jié)果異常)的研究,列表給出以下情況下的參考值:

各檢測項目的正常值(量級)。

各檢測項目具有醫(yī)學(xué)決定水平的量級(陽性判斷值)。

此參考值范圍根據(jù)參考文獻資料提供,但應(yīng)當(dāng)說明這種方法的合理性。

如存在參考值灰區(qū),應(yīng)提供灰區(qū)的確認資料。

(六)穩(wěn)定性研究資料

穩(wěn)定性研究資料主要涉及兩部分內(nèi)容,申報試劑的穩(wěn)定性和適用樣本的穩(wěn)定性研究。申報試劑的穩(wěn)定性研究內(nèi)容主要由申請人根據(jù)產(chǎn)品的特點和聲稱情況選擇研究的內(nèi)容和方案,例如實時穩(wěn)定性(有效期)、熱穩(wěn)定性(需要時)、運輸穩(wěn)定性、機載穩(wěn)定性(適用時)及開瓶穩(wěn)定性等研究,并注意選取代表性的或具有最不利因素的包裝進行研究。穩(wěn)定性研究資料應(yīng)包括研究方法的確定依據(jù)、具體的實施方案、詳細的研究數(shù)據(jù)以及結(jié)論。對于實時穩(wěn)定性研究,穩(wěn)定性研究的間隔時間應(yīng)合理,應(yīng)提供至少3批樣品在實際儲存條件下保存至成品有效期后的研究資料。

申請人根據(jù)說明書的聲稱對樣本穩(wěn)定性進行研究,例如室溫保存、冷藏和冷凍條件下的有效期驗證,可以在合理的溫度范圍內(nèi)選擇溫度點(溫度范圍),每間隔一定的時間段即對儲存樣本進行所有檢測項目的分析驗證,從而確認不同類型樣本的效期穩(wěn)定性。適于冷凍保存的樣本還應(yīng)對凍融次數(shù)進行評價,添加防腐劑的樣品還應(yīng)進行相應(yīng)的研究。

試劑穩(wěn)定性和樣本穩(wěn)定性兩部分內(nèi)容的研究結(jié)果應(yīng)在說明書【儲存條件及有效期】和【樣本要求】項中進行詳細說明。

(七)臨床評價資料

臨床試驗資料應(yīng)符合《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則的通告》(國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第16號)的要求,同時研究資料的形式應(yīng)符合《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》(國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第44號)臨床研究資料有關(guān)的規(guī)定。下面僅對臨床試驗中的基本問題進行闡述。

1.研究方法

一般選擇與已上市的同類產(chǎn)品進行臨床研究。對比產(chǎn)品應(yīng)選擇境內(nèi)已批準上市、臨床普遍認為質(zhì)量較好的同類產(chǎn)品,證明本品與已上市產(chǎn)品等效或優(yōu)于已上市產(chǎn)品。

企業(yè)應(yīng)盡量選擇各測試項目方法學(xué)相同、反應(yīng)體系相同的同類試劑作為對比試劑。

2.臨床試驗機構(gòu)的選擇

應(yīng)在至少兩家經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理總局備案的臨床試驗機構(gòu)開展臨床試驗,臨床試驗機構(gòu)實驗操作人員應(yīng)有足夠的時間熟悉檢測系統(tǒng)的各環(huán)節(jié)(試劑、質(zhì)控及操作程序等),熟悉評價方案。在整個實驗中,待評試劑和參比試劑都應(yīng)處于有效的質(zhì)量控制下,最大限度保證試驗數(shù)據(jù)的準確性及可重復(fù)性。按照法規(guī)辦理相關(guān)的臨床試驗備案手續(xù)。

3.臨床試驗方案

臨床試驗實施前,研究人員應(yīng)從流行病學(xué)、統(tǒng)計學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、檢驗醫(yī)學(xué)等多方面考慮,設(shè)計科學(xué)合理的臨床研究方案。建議臨床前開展預(yù)試驗工作,最大限度地控制試驗誤差。各臨床試驗機構(gòu)的方案設(shè)置應(yīng)保持一致,且保證在整個臨床試驗過程中遵循預(yù)定的方案實施,不可隨意改動。整個試驗過程應(yīng)在臨床試驗機構(gòu)的實驗室內(nèi)并由本實驗室的技術(shù)人員操作完成,申報單位的技術(shù)人員除進行必要的技術(shù)指導(dǎo)外,不得隨意干涉實驗進程,尤其是數(shù)據(jù)收集過程。

試驗方案中應(yīng)確定嚴格的病例納入/排除標準,任何已經(jīng)入選的病例再被排除出臨床研究都應(yīng)記錄在案并明確說明原因。在試驗操作過程中和判定試驗結(jié)果時應(yīng)采用盲法以保證試驗結(jié)果的客觀性。各臨床試驗機構(gòu)選用的參比試劑應(yīng)保持一致,以便進行合理的統(tǒng)計學(xué)分析。另外,待評試劑的樣本類型應(yīng)不超越參比試劑的樣本類型。

臨床試驗方案必須獲得臨床試驗機構(gòu)倫理委員會的同意。

4.研究對象選擇

4.1臨床試驗樣本量的確定:注冊申請人(簡稱申請人)/臨床研究者應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品臨床使用目的,與該產(chǎn)品相關(guān)疾病的臨床發(fā)生率確定臨床研究的樣本量。在符合指導(dǎo)原則有關(guān)最低樣本量要求的前提下,還應(yīng)符合統(tǒng)計學(xué)要求。

4.1.1臨床試驗的總樣本數(shù)至少為200例。

4.1.2應(yīng)考慮樣本量的分布。樣本量的選擇應(yīng)符合統(tǒng)計學(xué)及相關(guān)指導(dǎo)原則的要求。

4.1.3入選樣本應(yīng)包含陽性、陰性樣本和灰區(qū)樣本(適用時)。具有醫(yī)學(xué)決定水平的樣本應(yīng)覆蓋所有檢測項目,并應(yīng)盡可能均勻分布。

4.2應(yīng)明確臨床樣本的采集要求。

4.2.1盡可能采用新鮮樣品,避免貯存。

4.2.2應(yīng)選擇一部分可能存在干擾因素的樣本,以進一步評價產(chǎn)品的性能。已知對檢測結(jié)果有明顯干擾作用的尿液樣本,盡量避免使用。

5.統(tǒng)計學(xué)分析

對臨床試驗結(jié)果的統(tǒng)計應(yīng)選擇合適的統(tǒng)計方法,如檢測結(jié)果一致性分析、陰性/陽性符合率等。建議統(tǒng)計學(xué)負責(zé)人選擇合理的統(tǒng)計學(xué)方法進行分析,統(tǒng)計分析應(yīng)可以證明兩種方法的檢測結(jié)果無統(tǒng)計學(xué)差異。在臨床研究方案中應(yīng)明確統(tǒng)計檢驗假設(shè),即評價考核試劑與參比試劑是否等效的標準。

6.結(jié)果差異樣本的驗證

在數(shù)據(jù)收集過程中,對于兩種試劑的檢測結(jié)果有不一致的樣本,應(yīng)采用臨床上公認較好的第三種同類試劑或參考方法對結(jié)果進行確認,同時結(jié)合患者的臨床病情對差異原因及可能結(jié)果進行分析。

7.臨床試驗總結(jié)報告撰寫

根據(jù)《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則的通告》(國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第16號)的要求,臨床試驗報告應(yīng)該對試驗的整體設(shè)計及各個關(guān)鍵點給予清晰、完整的闡述,應(yīng)該對整個臨床試驗實施過程、結(jié)果分析、結(jié)論等進行條理分明的描述,并應(yīng)包括必要的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)和統(tǒng)計分析方法。建議在臨床總結(jié)報告中對以下內(nèi)容進行詳述:

7.1臨床試驗總體設(shè)計及方案描述

7.1.1臨床試驗的整體管理情況、臨床試驗機構(gòu)選擇、臨床試驗主要研究人員簡介等基本情況介紹。

7.1.2病例納入/排除標準、不同年齡段人群的預(yù)期選擇例數(shù)及標準。

7.1.3樣本類型,樣本的收集、處理及保存等。

7.1.4統(tǒng)計學(xué)方法、統(tǒng)計軟件、評價統(tǒng)計結(jié)果的標準。

7.2臨床試驗具體情況

7.2.1臨床試驗所用產(chǎn)品的名稱、批號、有效期及所用機型等信息,以及對比試驗產(chǎn)品的注冊情況。

7.2.2對各臨床試驗機構(gòu)的病例數(shù)、年齡分布情況進行綜合分析,建議以列表或圖示方式給出具體例數(shù)及百分比。

7.2.3質(zhì)量控制,試驗人員培訓(xùn)、儀器日常維護、質(zhì)控品運行情況,對檢測精密度、質(zhì)控品測量值的抽查結(jié)果評估。

7.2.4具體試驗過程,樣本檢測、數(shù)據(jù)收集、樣本長期保存、結(jié)果不一致樣本的校驗等。

7.3統(tǒng)計學(xué)分析

7.3.1數(shù)據(jù)預(yù)處理、差異數(shù)據(jù)的重新檢測或第三方驗證以及是否納入最終數(shù)據(jù)統(tǒng)計、對異常值或缺失值的處理、研究過程中是否涉及對方案的修改。

7.3.2定性/半定量結(jié)果的一致性分析

以列表的形式總結(jié)兩種試劑的陽性符合率、陰性符合率、總體符合率等項目的檢測結(jié)果,對結(jié)果進行χ2檢驗,以比較兩種試劑檢測結(jié)果的差異;或采用一致性Kappa檢驗以評價兩種試劑檢測結(jié)果的一致性。

7.4討論和結(jié)論

對總體結(jié)果進行總結(jié)性描述并簡要分析試驗結(jié)果,對本次臨床試驗有無特別說明,最后得出臨床試驗結(jié)論。

(八)產(chǎn)品技術(shù)要求

申請人應(yīng)當(dāng)在原材料質(zhì)量和生產(chǎn)工藝穩(wěn)定的前提下,根據(jù)申請人產(chǎn)品研制、前期臨床評價等結(jié)果,依據(jù)國家標準、行業(yè)標準及有關(guān)文獻,按照《關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則的通告》(國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第9號)的有關(guān)要求,編寫產(chǎn)品技術(shù)要求,內(nèi)容主要包含產(chǎn)品性能指標和檢驗方法。由于行業(yè)標準YY/T 0478—2011《尿液分析試紙條》的內(nèi)容偏向于指南性質(zhì),所以產(chǎn)品技術(shù)要求的編寫特別需要關(guān)注參考溶液和其他測試液的配制方法是否明確和具有可操作性,并建議在附錄中詳細列出。參考溶液和其他測試液的要求具體參考(四)分析性能評估資料中的要求。

下面就技術(shù)要求中涉及的相關(guān)內(nèi)容作簡要敘述。

1.產(chǎn)品適用的相關(guān)標準

YY/T 0478—2011《尿液分析試紙條》

2.性能指標

2.1外觀

符合生產(chǎn)企業(yè)規(guī)定的正常外觀要求。一般包括:

a)表面應(yīng)平整、邊緣無毛刺。

b)測試塊與基片固定應(yīng)牢固,不能有缺損或脫落。

c)測試塊外觀整齊、色澤均勻、不能有色斑或污漬。

2.2準確度

檢測結(jié)果與相應(yīng)參考液標示值相差同向不超過一個量級,不得出現(xiàn)反向相差。陽性參考液不得出現(xiàn)陰性結(jié)果,陰性參考液不得出現(xiàn)陽性結(jié)果。

2.3重復(fù)性

檢測結(jié)果的一致性不低于90%。

2.4檢出限

對除比重和pH外各檢測項目的第一個非陰性量級應(yīng)能檢出。

注:其他溶液固有的物理或化學(xué)特性項目或其他不適宜進行檢出限測試的項目可不做要求,但應(yīng)做出說明。

2.5分析特異性

干擾物濃度對測試結(jié)果不產(chǎn)生干擾。

2.6批間差

檢測結(jié)果之間相差不超過一個量級。

2.7穩(wěn)定性

可選用以下方法進行驗證:

a)效期穩(wěn)定性:注冊申請人應(yīng)規(guī)定產(chǎn)品的有效期,取到期后的樣品檢測準確度、重復(fù)性、檢出限、分析特異性,應(yīng)分別符合上述2.2、2.3、2.4、2.5的要求。

b)熱穩(wěn)定性試驗:按企業(yè)的熱穩(wěn)定性試驗條件進行,檢測準確度、重復(fù)性、檢出限、分析特異性,應(yīng)分別符合上述2.2、2.3、2.4、2.5的要求。

注:熱穩(wěn)定性不能用于推導(dǎo)產(chǎn)品有效期,僅僅是由于行標的要求而需要在產(chǎn)品技術(shù)要求列出的檢測項目。

3.檢驗方法

3.1外觀

以正?;虺C正視力通過目測進行外觀檢查,應(yīng)符合2.1的要求。

3.2準確度

以尿試紙條對所有檢測項目各濃度水平的參考溶液進行檢測,每個濃度水平重復(fù)測定3次,計算檢測結(jié)果與參考溶液標示濃度的量級的差,結(jié)果應(yīng)符合2.2的要求。

3.3重復(fù)性

隨機抽取同一批號的尿試紙條20條,分別對同一份陽性樣本進行測試,計算各檢測項目檢測結(jié)果的一致性程度。結(jié)果應(yīng)符合2.3的要求。

3.4檢出限

隨機抽取同一批號的尿試紙條20條,對各檢測項目的第一個非陰性量級進行檢測,所有檢測結(jié)果不能為陰性。

3.5分析特異性

按照企業(yè)規(guī)定的試驗方法,對加入企業(yè)聲稱濃度干擾物的樣本進行檢測,應(yīng)符合2.5的要求。

3.6批間差

隨機抽取三個不同批號尿試紙條,每批抽取20條,分別對同一份陽性樣本進行檢測,計算批間各項目檢測結(jié)果量級的差,結(jié)果不得出現(xiàn)陰性,并應(yīng)符合2.6的要求。

3.7穩(wěn)定性

可選用以下方法進行驗證:

a)效期穩(wěn)定性:取到期后的樣品按照3.2、3.3、3.4、3.5方法進行檢測,應(yīng)符合2.7a)的要求。

b)熱穩(wěn)定性試驗:取有效期內(nèi)樣品根據(jù)企業(yè)聲稱的熱穩(wěn)定性條件進行處理,按照3.2、3.3、3.4、3.5方法進行檢測,應(yīng)符合2.7b)的要求。

(九)產(chǎn)品注冊檢驗報告

根據(jù)《體外診斷試劑注冊管理辦法》(國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號)要求,首次申請注冊的第二類產(chǎn)品應(yīng)該在具有相應(yīng)醫(yī)療器械檢驗資質(zhì)和承檢范圍的醫(yī)療器械檢測機構(gòu)進行注冊檢測。承接注冊檢測的機構(gòu)在出具檢測報告的同時,應(yīng)出具相應(yīng)的檢測預(yù)評價表,預(yù)評價表在提交注冊資料時應(yīng)隨注冊檢測資料時一并提交。

(十)產(chǎn)品說明書

說明書承載了產(chǎn)品預(yù)期用途、標本采集及處理、實驗方法、檢測結(jié)果解釋以及注意事項等重要信息,是指導(dǎo)實驗室工作人員正確操作、臨床醫(yī)生針對檢驗結(jié)果給出合理醫(yī)學(xué)解釋的重要依據(jù),因此,產(chǎn)品說明書是體外診斷試劑注冊申報最重要的文件之一。產(chǎn)品說明書的格式應(yīng)符合《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則的通告》(國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第17號)的要求,境外試劑的中文說明書除格式要求外,其內(nèi)容應(yīng)盡量保持與原文說明書的一致性,翻譯力求準確且符合中文表達習(xí)慣。產(chǎn)品說明書的所有內(nèi)容均應(yīng)與注冊申請人提交的注冊申報資料中的相關(guān)研究結(jié)果保持一致,如某些內(nèi)容引用自參考文獻,則應(yīng)以規(guī)范格式對此內(nèi)容進行標注,并單獨注明文獻的相關(guān)信息。

結(jié)合《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則的通告》(國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第17號)的要求,下面對尿試紙條說明書的重點內(nèi)容進行詳細說明,以指導(dǎo)注冊申報人員更合理地完成說明書編制。

1.【產(chǎn)品名稱】

(1)由于本類產(chǎn)品的被測物組分較多,通常稱為尿液分析試紙條、尿試紙條、干化學(xué)尿液分析試紙條、目測尿試紙條等,只進行單個項目檢測的也可以以具體的被測組分命名,如尿糖試紙條。

(2)英文名稱應(yīng)當(dāng)正確、完整,不宜只寫縮寫(適用)。

2.【包裝規(guī)格】

(1)應(yīng)與產(chǎn)品技術(shù)要求包裝規(guī)格一致。

(2)如不同包裝規(guī)格有與之特定對應(yīng)的機型,則應(yīng)同時明確適用機型。

3.【預(yù)期用途】

(1)尿試紙條與尿液分析儀配套使用(或用目測法測試),可對人體尿液中的單項或多項化學(xué)指標進行半定量/定性檢測(具體項目應(yīng)該明確列出,縮寫、代號應(yīng)說明)。

(2)說明與預(yù)期用途相關(guān)的臨床適應(yīng)證及背景情況,說明相關(guān)的臨床或?qū)嶒炇以\斷方法等。應(yīng)強調(diào)(可使用不同的描述方式):是測定人體尿液多組分的試劑,是臨床尿液分析最基礎(chǔ)的檢驗項目(尿常規(guī)檢測),適用于臨床診斷的篩選試驗或輔助診斷,無疾病或適應(yīng)證的專屬性。

4.【檢驗原理】

應(yīng)列出所有檢測項目的試驗原理、方法,如:

葡萄糖測試塊:利用葡萄糖氧化酶法反應(yīng)原理,葡萄糖氧化酶特異性氧化β-D-葡萄糖,生成葡萄糖醛酸和過氧化氫,過氧化氫在過氧化物酶的作用下,使指示劑氧化而發(fā)生顏色變化,顏色變化的深淺與葡萄糖的濃度成正比。

蛋白質(zhì)測試塊:蛋白質(zhì)測試塊一般含有酸堿指示劑四溴酚藍、緩沖體系和一些表面活性劑,在一定的條件下,四溴酚藍產(chǎn)生出陰離子,與陽離子的蛋白質(zhì)(主要是白蛋白)結(jié)合發(fā)生顏色變化。

5.【主要組成成分】

(1)應(yīng)列出各測試塊(或一定數(shù)量的尿試紙條中的測試塊)的試劑組分,包括名稱、數(shù)量等。

(2)列出產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)組成,典型的如由支撐基材、膠或半透膜、測試塊、空白塊(可無)等部分組成(必要時可采用圖示方法描述)。

6.【儲存條件及有效期】

(1)對試劑盒的效期穩(wěn)定性、開瓶穩(wěn)定性等信息做詳細介紹,包括環(huán)境溫濕度、避光條件等。特別是開瓶后保存的條件,需要注意的事項應(yīng)明確。

(2)保存溫度不應(yīng)有模糊表述,如“常溫”、“室溫”,應(yīng)直接以℃為單位進行表示。

7.【適用機型】

機測尿試紙條應(yīng)具體列明所適用的儀器型號,不能泛指某一系列儀器。如需要可提供與儀器有關(guān)的信息以指導(dǎo)用戶操作。

8.【樣本要求】

重點明確以下內(nèi)容:樣本類型、處理方式、保存期限、保存條件(短期、長期)等。應(yīng)描述樣本的采集條件、添加物(防腐劑等)等可能對檢測結(jié)果造成的影響。

9.【檢驗方法】

詳細說明試驗操作的各個步驟,包括:

(1)溫度、相對濕度、時間等試驗條件的描述,以及試驗過程中的注意事項。

(2)詳細描述樣本的檢測前處理方法。

(3)質(zhì)量控制程序,包括適用的尿質(zhì)控品(指定或市售)、質(zhì)控品使用方法、質(zhì)控結(jié)果不合格時的糾正措施。

(4)測試結(jié)束后,尿試紙條的處理方法。

10.【陽性判斷值/參考區(qū)間】

該類產(chǎn)品用定性或半定量檢測,應(yīng)說明各測試項目的參考區(qū)間,特別是具有醫(yī)學(xué)決定水平的量級(陽性判斷值),并簡要說明這些陽性判斷值或參考區(qū)間的確定方法。

建議注明以下字樣“由于地理、人種、性別及年齡等差異,建議各實驗室建立自己的參考值區(qū)間”。

11.【檢驗結(jié)果的解釋】

應(yīng)根據(jù)其臨床意義對可能出現(xiàn)的結(jié)果進行合理的解釋。

還應(yīng)包括:

(1)分別對各檢測項目說明可能對試驗結(jié)果產(chǎn)生影響的因素,包括干擾物質(zhì)和干擾因素。如產(chǎn)品聲稱有抗維生素C的能力,還應(yīng)標出不出現(xiàn)干擾的最大濃度。

(2)說明在何種情況下需要進行確認試驗。

(3)超出尿試紙條測定范圍的測定結(jié)果說明。

如:如葡萄糖檢測項目的檢測結(jié)果為“≥55mmol/L”,表示檢測結(jié)果有可能落在55mmol/L這個量級的濃度范圍內(nèi);也可能超出55mmol/L這個量級,超出本檢測系統(tǒng)的檢測范圍。

(4)如使用定量單位表示檢測結(jié)果,應(yīng)使用國際單位,使用不同單位間的換算關(guān)系應(yīng)該標明,并協(xié)調(diào)前后一致。

(5)分析范圍和檢出限。

12.【檢驗方法的局限性】

說明試劑盒的檢測結(jié)果僅供臨床參考,對患者的臨床診治應(yīng)結(jié)合其癥狀/體征、病史、其他實驗室檢查等情況綜合考慮。

應(yīng)至少包括以下的內(nèi)容:

(1)檢測系統(tǒng)所用量級的解釋。

(2)說明該檢驗方法的局限性,包括總體的和各檢測項目的局限性,如為半定量/定性檢測,即使檢測結(jié)果使用了定量濃度單位表示,反映都是半定量的檢測結(jié)果;不能單獨作為確診或排除病例的依據(jù)。

(3)說明各檢測項目可能出現(xiàn)假陰性/假陽性的情況(pH、SG項目除外)。

13.【產(chǎn)品性能指標】

說明該產(chǎn)品的主要性能指標。

至少應(yīng)列出以下性能指標:

(1)準確度。

(2)重復(fù)性。

(3)檢出限。

(4)分析特異性。

14.【注意事項】

應(yīng)至少包括的內(nèi)容:

(1)產(chǎn)品僅供專業(yè)人士操作使用,僅適用于體外診斷使用。

(2)從冰箱中拿出的尿試紙條應(yīng)讓其恢復(fù)至室溫再打開筒蓋。

(3)本產(chǎn)品不適用于目測檢測(機測型號),標簽上的色標僅供參考用,不能作為判斷測試結(jié)果的依據(jù)。

(4)目測尿試紙條應(yīng)明確所適用的色標。

(5)裝尿樣本的容器若有洗滌劑或消毒劑殘留可能會干擾測定。

(6)說明檢測過程中應(yīng)嚴格按照說明書提供的操作步驟及相關(guān)實驗室規(guī)范要求進行操作,否則可能對結(jié)果造成的影響。

(7)對所有樣本和使用后產(chǎn)品都應(yīng)視為傳染源對待。

(8)對符合其溫度要求的運輸設(shè)施設(shè)備的要求。

15.【標識的解釋】如有圖形或符號,請解釋其代表的意義。

16.【參考文獻】

注明引用參考文獻,其書寫應(yīng)清楚、易查詢且格式規(guī)范統(tǒng)一。

17.【基本信息】

17.1境內(nèi)體外診斷試劑

17.1.1注冊人與生產(chǎn)企業(yè)為同一企業(yè)的,按以下格式標注基本信息:注冊人/生產(chǎn)企業(yè)名稱,住所,聯(lián)系方式,售后服務(wù)單位名稱,聯(lián)系方式,生產(chǎn)地址,生產(chǎn)許可證編號。

17.1.2委托生產(chǎn)的按照以下格式標注基本信息:注冊人名稱,住所,聯(lián)系方式,售后服務(wù)單位名稱,聯(lián)系方式,受托企業(yè)的名稱,住所,生產(chǎn)地址,生產(chǎn)許可證編號。

17.2進口體外診斷試劑

按照以下格式標注基本信息:注冊人/生產(chǎn)企業(yè)名稱,住所,生產(chǎn)地址,聯(lián)系方式,售后服務(wù)單位名稱,聯(lián)系方式,代理人的名稱,住所,聯(lián)系方式。

18.【醫(yī)療器械注冊證編號/產(chǎn)品技術(shù)要求編號】

應(yīng)當(dāng)寫明醫(yī)療器械注冊證編號/產(chǎn)品技術(shù)要求編號。

19.【說明書核準日期及修改日期】

應(yīng)注明該產(chǎn)品說明書的核準日期。如曾進行過說明書的變更申請,還應(yīng)該同時注明說明書的修改日期。

三、審查關(guān)注點

(一)說明書中預(yù)期用途、儲存條件及有效期、檢驗方法、參考范圍、產(chǎn)品性能指標、抗干擾能力等描述應(yīng)分別與臨床評價資料、穩(wěn)定性研究資料、主要生產(chǎn)工藝和反應(yīng)體系研究資料、參考范圍研究資料、分析性能評估資料的研究結(jié)論相一致。

(二)關(guān)注臨床試驗所采用的樣本類型、樣本量及臨床研究單位的選擇、對比試劑的選擇、統(tǒng)計方法及研究結(jié)果、臨床方案及報告撰寫的格式等是否符合《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則的通告》(國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第16號)對相關(guān)內(nèi)容的規(guī)定。

(三)YY/T 0478—2011是一個偏向于指南性質(zhì)的產(chǎn)品標準,很多內(nèi)容沒有具體規(guī)定,所以需要特別關(guān)注申報企業(yè)產(chǎn)品技術(shù)要求是否根據(jù)說明書的宣稱列出了相應(yīng)的特異性項目,相關(guān)測試溶液的配制要求是否具體和可操作,如表1的量級劃分和預(yù)期值是否明確。

四、編寫單位

廣西壯族自治區(qū)醫(yī)療器械檢測中心。

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