附件：帶有潤滑涂層的血管介入器械注冊審查指導(dǎo)原則（2023年第25號）.doc

帶有潤滑涂層的血管介入器械
注冊審查指導(dǎo)原則

本指導(dǎo)原則旨在幫助和指導(dǎo)注冊申請人對于帶有潤滑涂層的血管介入器械如血管內(nèi)導(dǎo)管、導(dǎo)絲和輸送系統(tǒng)等產(chǎn)品的注冊申報(bào)資料進(jìn)行準(zhǔn)備，以滿足技術(shù)審評對于該類產(chǎn)品潤滑涂層的基本要求。同時(shí)有助于審評人員理解和掌握該類產(chǎn)品潤滑涂層涂覆原理及方式、涂層性能及評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)、預(yù)期用途及相關(guān)警示等內(nèi)容，把握技術(shù)審評工作基本要求和尺度，系統(tǒng)評價(jià)產(chǎn)品的安全性和有效性。

本指導(dǎo)原則是對血管介入器械表面潤滑涂層注冊申報(bào)資料的一般要求，申請人可依據(jù)具體產(chǎn)品特性對注冊申報(bào)資料內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化，并確定其中的具體內(nèi)容是否適用。此外，本指導(dǎo)原則僅針對相關(guān)產(chǎn)品的潤滑涂層部分，申請人需根據(jù)產(chǎn)品自身特點(diǎn)，參考具體血管介入類產(chǎn)品相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)等技術(shù)文件，按照《醫(yī)療器械注冊申報(bào)資料要求及說明》撰寫產(chǎn)品注冊申報(bào)技術(shù)資料。

本指導(dǎo)原則是對注冊申請人和審評人員的技術(shù)指導(dǎo)性文件，不包括注冊審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如果有其他科學(xué)合理的替代方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。需在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制訂的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時(shí)調(diào)整。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于帶有潤滑涂層的血管介入器械，包括血管內(nèi)導(dǎo)管、導(dǎo)絲和輸送系統(tǒng)等，是針對潤滑涂層的評價(jià)原則。潤滑涂層是指利用聚合物制備的與基材表面化學(xué)結(jié)合的涂層。潤滑涂層的預(yù)期使用目的為降低介入器械與血管以及介入器械之間的摩擦力，使介入器械更好地通過迂曲血管部位。

本指導(dǎo)原則不適用于藥物涂層等不以潤滑作用為目的的血管介入器械表面涂層，但可參考本指導(dǎo)原則中適用的部分。

二、注冊審查要點(diǎn)

（一）綜述資料

1.產(chǎn)品描述

申請人應(yīng)提交涂層所有相關(guān)信息。涂層信息主要包括涂層成分、涂層特征（例如親水或疏水）、涂層位置（例如近端或遠(yuǎn)端）、涂覆范圍以及涂層涂覆方式。明確涂層與基底結(jié)合的原理以及涂層實(shí)現(xiàn)潤滑作用的機(jī)制，必要時(shí)提供相應(yīng)的證明資料。描述臨床使用中預(yù)處理對涂層的影響并給出適宜的預(yù)處理時(shí)間（若適用）。對于柔性遠(yuǎn)端，明確使用時(shí)是否進(jìn)行遠(yuǎn)端塑型并描述塑型是否對涂層產(chǎn)生影響。

由于涂層成分物理化學(xué)性能與產(chǎn)品的基底材質(zhì)不同，申請人在選擇滅菌方式時(shí)宜考慮滅菌方式對涂層是否產(chǎn)生影響。若涂層對包裝有特殊要求，建議明確。

2.涂層材料

明確涂層（包括底涂層、表涂層等）成分和溶劑、交聯(lián)劑等涂層助劑材料的通用名稱/化學(xué)名稱、商品名/牌號（若有）、符合的標(biāo)準(zhǔn)（如適用）等基本信息。若產(chǎn)品組成材料為混合物，還應(yīng)明確混合物中主成分及其比例。

一般來說，涂層成分宜為有長期醫(yī)療器械安全應(yīng)用史的化學(xué)物質(zhì)。對于首次應(yīng)用于醫(yī)療器械的涂層材料，宜結(jié)合接觸方式、接觸時(shí)間等提供材料安全性評價(jià)。由于涂層成分多為高分子聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮等，建議關(guān)注原材料物質(zhì)殘留（如單體、低聚物等），必要時(shí)在原材料質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定其殘留限量并提供符合要求的測試證明。

3.產(chǎn)品配合使用及兼容性

帶有潤滑涂層的血管介入器械通常與特定尺寸的輔助器械一起使用，尺寸不匹配可能會(huì)導(dǎo)致涂層損壞并可能引發(fā)不良事件。如果預(yù)期該器械與其他器械和/或附件一起使用，由于器械之間的磨損，建議在明確配合使用產(chǎn)品的尺寸信息時(shí)，考慮涂層磨損的因素。

此外，如果血管介入手術(shù)過程中不兼容的物質(zhì)（如酒精、抗菌劑等）可能會(huì)對涂層的完整性造成影響，建議明確。

4.適用范圍

適用范圍的確定建議考慮不同使用部位（如外周血管、神經(jīng)血管）對于涂層完整性及潤滑性可能產(chǎn)生的影響。

5.參考的同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品的情況

在與參考的同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品比較時(shí)應(yīng)提交關(guān)于涂層特性的比較，建議比較的項(xiàng)目包括但不限于涂層成分、涂層特征（例如親水或疏水）及涂層性能等。如與參考的同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品存在差異，需結(jié)合差異及安全有效清單要求，分析差異對安全性及有效性的影響。

（二）非臨床資料

1.涂層性能研究

性能研究資料應(yīng)對涂層相關(guān)性能進(jìn)行驗(yàn)證，涂層相關(guān)性能主要包括以下內(nèi)容：

（1）涂層完整性

由于使用環(huán)境液體浸泡及使用過程中的摩擦是導(dǎo)致涂層脫落的主要因素，建議在具有代表性的典型模型中進(jìn)行模擬試驗(yàn)并收集測試前后數(shù)據(jù)以評估涂層的完整性。常見評估方式除了光學(xué)顯微鏡檢測涂層表面均勻光滑無氣泡、無毛刺無脫落外，還宜通過染色檢測、顯微觀察等方法評價(jià)涂層完整性。顯微圖像應(yīng)清晰并能顯示涂層表面的缺陷，透明涂層可在模擬測試后進(jìn)行染色以便于觀察。

涂層完整性測試宜評價(jià)在模擬使用中可能脫落的微粒，即在模擬使用后對收集的微粒進(jìn)行量化，包括微粒粒徑及數(shù)量，量化的方法應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證。對于驗(yàn)證結(jié)果應(yīng)基于預(yù)期用途討論涂層脫落以及所產(chǎn)生微粒是否可接受并給出合適理由。建議按照以下粒徑范圍對微粒進(jìn)行報(bào)告：如≥10μm、≥25μm及更大的粒徑下限。在方法學(xué)驗(yàn)證中，對于≥10um和≥25um，微?；厥章蕬?yīng)大于90%；對于更大的粒徑下限（不小于50μm），微?；厥章蕬?yīng)大于75%。由于更大直徑的微粒存在更大的栓塞風(fēng)險(xiǎn)，建議結(jié)合風(fēng)險(xiǎn)受益分析所產(chǎn)生微粒是否可接受。報(bào)告應(yīng)明確測試樣品數(shù)量以及每個(gè)樣品的模擬測試次數(shù)。

模擬使用建議按照產(chǎn)品說明書要求進(jìn)行預(yù)處理，包括在推薦溶液中浸泡合適的時(shí)間。模擬血管解剖結(jié)構(gòu)模型應(yīng)能反映產(chǎn)品擬適用人群最具挑戰(zhàn)的血管解剖結(jié)構(gòu)。明確模擬環(huán)境液體及其選擇依據(jù)。

對于不同作用部位以及不同適用范圍的產(chǎn)品，在進(jìn)行涂層完整性評估時(shí)，建議結(jié)合臨床實(shí)際制定適宜的測試周期/測試次數(shù)。應(yīng)對模擬測試周期/測試次數(shù)是否代表臨床最差情況進(jìn)行判定。例如血管內(nèi)導(dǎo)絲在血管中操作時(shí)間以及操作次數(shù)會(huì)遠(yuǎn)多于經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣輸送系統(tǒng)；又如用于輸送經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣膜的導(dǎo)絲由于在大血管內(nèi)較易通過，其涂層脫落的風(fēng)險(xiǎn)相對較低，而用于迂曲冠狀動(dòng)脈及神經(jīng)血管的導(dǎo)絲以及用于狹窄病變的產(chǎn)品，可能在反復(fù)通過迂曲狹窄時(shí)造成涂層摩擦脫落的風(fēng)險(xiǎn)相對較高。此外，對于中心靜脈導(dǎo)管等在體內(nèi)留置時(shí)間較長的血管內(nèi)導(dǎo)管，其表面潤滑涂層完整性的評價(jià)需要考慮符合臨床實(shí)際的浸泡條件。因此宜根據(jù)臨床使用部位血管解剖特點(diǎn)及使用過程等具體情況對產(chǎn)品潤滑涂層的脫落風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分類考慮。

（2）涂層潤滑性

潤滑涂層的引入可減少產(chǎn)品在血管內(nèi)的摩擦，評估摩擦力/摩擦系數(shù)大小是常用評價(jià)潤滑性能的指標(biāo)。關(guān)于血管介入產(chǎn)品摩擦力和摩擦系數(shù)測試尚無專門標(biāo)準(zhǔn)，建議所選擇方法對摩擦力/摩擦系數(shù)的測試結(jié)果應(yīng)穩(wěn)定且具有復(fù)現(xiàn)性，建議考慮夾持力及測試長度等因素的影響。測試摩擦系數(shù)時(shí)應(yīng)考慮所選擇的型號規(guī)格能代表涂層最差的情況。

涂層潤滑性的評價(jià)還應(yīng)包括耐久性，可結(jié)合臨床實(shí)際在血管模型中多次模擬通過后測試產(chǎn)品的潤滑性，或通過對多次推進(jìn)/回撤阻力的變化進(jìn)行分析。

性能研究資料中宜明確涂層潤滑的原理（如對血液流體動(dòng)力學(xué)的影響），描述涂層厚度并明確涂層工藝。在涂層設(shè)計(jì)考量時(shí)應(yīng)注意涂層厚度并不是越厚越好，一般來說在滿足潤滑性能的條件下較薄的涂層能降低其在血管內(nèi)脫落的風(fēng)險(xiǎn)。

（3）其他

除上述涂層完整性及潤滑性能之外，某些情況下，還需要考慮涂層是否改變導(dǎo)管類產(chǎn)品的水合性、是否影響導(dǎo)絲產(chǎn)品的干濕態(tài)外徑。

由于涂層導(dǎo)致產(chǎn)品化學(xué)性能中還原物質(zhì)、紫外吸光度、蒸發(fā)殘?jiān)软?xiàng)目檢測結(jié)果異常時(shí)，建議在產(chǎn)品性能研究資料中通過浸提曲線等方式確認(rèn)其化學(xué)性能試驗(yàn)結(jié)果是否源于涂層物質(zhì)溶出及脫落，同時(shí)結(jié)合涂層材料的臨床應(yīng)用史、生物相容性數(shù)據(jù)等進(jìn)行綜合評價(jià)。

如果器械遠(yuǎn)端有涂層并且設(shè)計(jì)為在使用時(shí)進(jìn)行遠(yuǎn)端塑型，建議按照臨床使用情況進(jìn)行彎曲半徑（如導(dǎo)管類產(chǎn)品）或彎曲試驗(yàn)（如導(dǎo)絲類產(chǎn)品）并評價(jià)涂層是否發(fā)生剝落。如涂層對血管介入器械其他性能產(chǎn)生影響，也需在性能研究資料中進(jìn)行相關(guān)驗(yàn)證。

2.產(chǎn)品技術(shù)要求

應(yīng)在產(chǎn)品技術(shù)要求中明確涂層信息，包括涂層主要成分、涂層類型及涂覆范圍等?；瘜W(xué)性能試驗(yàn)制樣描述應(yīng)明確涵蓋涂層部分，應(yīng)考慮制樣方法對涂層的影響。

3.生物學(xué)特性

生物相容性評價(jià)研究應(yīng)對涂層成分、涂覆工藝及其可能引入的生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行詳細(xì)說明。對生物學(xué)試驗(yàn)制樣描述應(yīng)明確樣品制備是否涵蓋涂層部分。

若涂層含有來源于動(dòng)物成分的物質(zhì)，還需提供相應(yīng)的生物安全性研究資料。

4.動(dòng)物試驗(yàn)

若申報(bào)產(chǎn)品經(jīng)評估需要進(jìn)行動(dòng)物試驗(yàn)，建議在分析試驗(yàn)結(jié)果時(shí)關(guān)注涂層的問題。例如若遠(yuǎn)端血管及主要臟器出現(xiàn)栓塞，建議結(jié)合病理學(xué)對栓塞物質(zhì)進(jìn)行定性，從而追蹤評價(jià)涂層的完整性。

5.產(chǎn)品貨架有效期和包裝研究

在貨架有效期驗(yàn)證時(shí)，建議對加速老化或者實(shí)時(shí)老化后產(chǎn)品性能驗(yàn)證項(xiàng)目增加涂層相關(guān)性能的評價(jià)。

申請人宜結(jié)合影響涂層材料穩(wěn)定性的因素，考量涂層是否對包裝有特殊要求以及初包裝形式是否對涂層產(chǎn)生不利影響。 

6.其他資料

當(dāng)按照《列入免于臨床評價(jià)醫(yī)療器械目錄產(chǎn)品對比說明技術(shù)指導(dǎo)原則》與已上市同類產(chǎn)品進(jìn)行對比時(shí)，評價(jià)內(nèi)容應(yīng)包含潤滑涂層，建議在關(guān)鍵性能對比中，提供涂層完整性、涂層潤滑性等涂層相關(guān)的產(chǎn)品性能對比。申報(bào)產(chǎn)品與對比產(chǎn)品潤滑涂層相關(guān)性能存在差異的，還需提交差異部分對安全有效性影響的分析研究資料。

（三）臨床評價(jià)資料

對于《免于臨床評價(jià)醫(yī)療器械目錄》以外的血管介入器械，在提交臨床評價(jià)資料時(shí)，也應(yīng)考慮涂層相關(guān)評價(jià)內(nèi)容。

（四）產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽樣稿

對于帶有潤滑涂層的血管介入器械產(chǎn)品，建議針對涂層增加相關(guān)警告、明確相關(guān)注意事項(xiàng)及準(zhǔn)備步驟，并對可能的不良事件進(jìn)行警示?？筛鶕?jù)產(chǎn)品具體情況在說明書及標(biāo)簽中增加以下適用的內(nèi)容:

1.說明書中明確涂層主要成分、類型及位置。

2.如果預(yù)期該器械與其他器械和/或附件一起使用，由于器械之間的磨擦，應(yīng)包含足夠的信息以標(biāo)識器械和/或組件的安全組合。

3.建議警示若不遵守此說明書中的警告可能會(huì)導(dǎo)致器械涂層脫落，從而導(dǎo)致嚴(yán)重的不良事件。

4.建議明確預(yù)處理方式和時(shí)間，并警告避免將器械預(yù)浸泡超出預(yù)處理時(shí)間，以免影響涂層性能。

5.如果使用不兼容的介質(zhì)或溶劑（例如酒精或抗菌劑）進(jìn)行準(zhǔn)備可能影響涂層的完整性，建議在說明書中包含注意事項(xiàng)。

6.如果適用，建議就暴露于水性介質(zhì)中的涂層溶脹行為以及對器械使用的任何影響提供警告或預(yù)防措施。

7.建議指示并警告使用者在通過針、金屬套管、支架或其他帶有尖銳邊緣的器械，以及通過曲折或鈣化的血管時(shí)，應(yīng)小心操作帶有潤滑涂層的血管介入器械，以免導(dǎo)致涂層脫落并殘留在血管系統(tǒng)中。

8.如果該器械的遠(yuǎn)端是柔性的，并且設(shè)計(jì)為由醫(yī)生設(shè)計(jì)成型，建議指導(dǎo)使用者正確的成型技術(shù)。警示超出指示范圍形狀改變可能會(huì)損害涂層的完整性。

9.涂層脫落相關(guān)潛在不良事件可能包括但不限于：涂層栓塞部位出現(xiàn)無菌性炎癥或肉芽腫、肺栓塞、肺梗塞、心肌栓塞、心肌梗塞、栓塞性中風(fēng)、腦梗塞、額外的手術(shù)干預(yù)、組織壞死甚至死亡。

三、參考資料  

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