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甘油三酯測(cè)定試劑盒注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則(2016年第29號(hào))

發(fā)布日期:2016-03-04 閱讀量:

附件:甘油三酯測(cè)定試劑盒注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則(2016年第29號(hào)).doc

甘油三酯測(cè)定試劑盒注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)甘油三酯(Triglyceride,TG)測(cè)定試劑盒注冊(cè)申報(bào)資料的準(zhǔn)備及撰寫,同時(shí)也為技術(shù)審評(píng)部門審評(píng)注冊(cè)申報(bào)資料提供參考。

本指導(dǎo)原則是對(duì)甘油三酯測(cè)定試劑盒的一般要求,申請(qǐng)人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用,若不適用,需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù),并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。

本指導(dǎo)原則是供申請(qǐng)人和審查人員使用的指導(dǎo)文件,不涉及注冊(cè)審批等行政事項(xiàng),亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行,如有能夠滿足法規(guī)要求的其他方法,也可以采用,但應(yīng)提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的,隨著法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展,本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時(shí)進(jìn)行調(diào)整。

一、適用范圍

甘油三酯測(cè)定試劑盒是指利用酶法對(duì)人血清、血漿或其他體液中的甘油三酯含量進(jìn)行體外定量測(cè)定的試劑。本指導(dǎo)原則適用于進(jìn)行產(chǎn)品注冊(cè)和相關(guān)許可事項(xiàng)變更的產(chǎn)品。

脂肪酶分解血清中甘油三酯為甘油和脂肪酸。在ATP存在下,甘油激酶將甘油磷酸化成3-磷酸甘油。后者被磷酸甘油氧化酶氧化生成磷酸二羥丙酮和過氧化氫。過氧化氫與過氧化物酶、4-氨基比林進(jìn)行顯色反應(yīng),生成有色苯醌亞胺,在500nm(480nm—550nm)處吸光度值與甘油三酯含量成正比。本文不適用于干化學(xué)類測(cè)定試劑。

依據(jù)《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》(國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號(hào))、《食品藥品監(jiān)管總局關(guān)于印發(fā)體外診斷試劑分類子目錄的通知》(食藥監(jiān)械管〔2013〕242號(hào)),甘油三酯檢測(cè)試劑屬于酯類檢測(cè)試劑,管理類別為Ⅱ類,分類代號(hào)為6840。

二、注冊(cè)申報(bào)資料要求

(一)綜述資料

甘油三酯(Triglyceride,TG)是3分子長(zhǎng)鏈脂肪酸和甘油形成的脂肪分子。甘油三酯是人體內(nèi)含量最多的脂類,大部分組織均可以利用甘油三酯分解產(chǎn)物供給能量,同時(shí)肝臟、脂肪等組織還可以進(jìn)行甘油三酯的合成,在脂肪組織中貯存。人血清中甘油三酯水平呈明顯正偏態(tài)分布。病理性升高:原發(fā)性見于家族性高甘油三酯血癥與家族性混合型高脂(蛋白)血癥等。繼發(fā)性見于糖尿病、糖尿累積病,甲狀腺功能衰退、腎病綜合征、妊娠、口服避孕藥、酗酒等。病理性降低:原發(fā)性見于無β-脂蛋白血癥和低β-脂蛋白血癥。繼發(fā)性見于繼發(fā)性脂質(zhì)代謝異常,如消化道疾?。ǜ渭不?、吸收不良綜合征)、內(nèi)分泌疾患(甲狀腺功能亢進(jìn)癥、慢性腎上腺皮質(zhì)不全)及肝素等藥物的應(yīng)用。綜述資料主要包括產(chǎn)品預(yù)期用途、產(chǎn)品描述、方法學(xué)特征、生物安全性評(píng)價(jià)、研究結(jié)果總結(jié)以及同類產(chǎn)品上市情況介紹等內(nèi)容,應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》和《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》(國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第44號(hào))的相關(guān)要求。

(二)主要原材料的研究資料(如需提供)

包括主要反應(yīng)成分、質(zhì)控品、校準(zhǔn)品等的選擇、制備、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)確定的方法及研究資料;校準(zhǔn)品應(yīng)提供詳細(xì)的量值溯源資料,包括定值試驗(yàn)資料和溯源性文件等;質(zhì)控品應(yīng)提供詳細(xì)的定值資料。

(三)主要生產(chǎn)工藝和反應(yīng)體系的研究資料(如需提供)

1.主要生產(chǎn)工藝介紹,可用流程圖方式表示,并說明主要生產(chǎn)工藝過程的研究資料、每一步生產(chǎn)工藝的確認(rèn)資料及試驗(yàn)數(shù)據(jù)。包括:工作液的配制和分裝,顯色系統(tǒng)的描述和確定依據(jù)等。

2.主要反應(yīng)體系的研究資料,包括:樣本采集及處理、樣本要求,確定反應(yīng)溫度、時(shí)間、緩沖體系比較等條件的確認(rèn)資料及試驗(yàn)數(shù)據(jù),確定樣本和試劑盒組分加樣量的確認(rèn)資料及試驗(yàn)數(shù)據(jù),校準(zhǔn)方法、質(zhì)控方法等。

(四)分析性能評(píng)估資料

申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)提交產(chǎn)品研制或成品驗(yàn)證階段對(duì)試劑盒進(jìn)行的所有性能驗(yàn)證的研究資料,對(duì)于每項(xiàng)分析性能的評(píng)價(jià)都應(yīng)包括具體的研究項(xiàng)目、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、研究方法、可接受標(biāo)準(zhǔn)、試驗(yàn)數(shù)據(jù)、統(tǒng)計(jì)方法、研究結(jié)論等詳細(xì)資料。性能評(píng)估時(shí)應(yīng)將試劑和所選用的校準(zhǔn)品、質(zhì)控品作為一個(gè)整體進(jìn)行評(píng)價(jià),評(píng)估整個(gè)系統(tǒng)的性能是否符合要求。有關(guān)分析性能驗(yàn)證的背景信息也應(yīng)在申報(bào)資料中有所體現(xiàn),包括實(shí)驗(yàn)地點(diǎn)、適用儀器、試劑規(guī)格和批號(hào)、所選用的校準(zhǔn)品和質(zhì)控品、臨床樣本來源等。

性能評(píng)估應(yīng)至少包括準(zhǔn)確度、精密度、線性范圍、最低檢測(cè)限、分析靈敏度、分析特異性、其他影響檢測(cè)的因素等。

1.準(zhǔn)確度

對(duì)測(cè)量準(zhǔn)確度的評(píng)價(jià)方法依次包括:相對(duì)偏差、回收試驗(yàn)、比對(duì)試驗(yàn)等方法,甘油三酯項(xiàng)目目前有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品和國(guó)際參考物質(zhì),建議申請(qǐng)人優(yōu)先采用相對(duì)偏差的方法,申請(qǐng)人也可根據(jù)實(shí)際情況選擇其他合理方法進(jìn)行研究。

1.1相對(duì)偏差

使用國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品或國(guó)際參考物質(zhì)作為樣本進(jìn)行測(cè)試,重復(fù)測(cè)定3次,計(jì)算平均值與標(biāo)示值的相對(duì)偏差。

或用由參考方法定值的高、低2個(gè)濃度的人血清對(duì)試劑盒進(jìn)行測(cè)試,每個(gè)濃度樣品重復(fù)測(cè)定3次,分別取測(cè)試結(jié)果均值,計(jì)算相對(duì)偏差。

1.2回收試驗(yàn)

在人血清樣品中加入一定體積標(biāo)準(zhǔn)或校準(zhǔn)品溶液或純品,每個(gè)濃度重復(fù)測(cè)定3次,計(jì)算回收率。

回收試驗(yàn)注意事項(xiàng):

1.2.1加入的標(biāo)準(zhǔn)液體積與血清體積比應(yīng)不大于1:20或其體積比不會(huì)產(chǎn)生基質(zhì)的變化;

1.2.2加入標(biāo)準(zhǔn)或校準(zhǔn)品溶液后樣品總濃度應(yīng)在試劑盒測(cè)定線性范圍內(nèi);

1.2.3標(biāo)準(zhǔn)品或校準(zhǔn)品應(yīng)有溯源性;

1.3比對(duì)試驗(yàn)

采用參考方法或國(guó)內(nèi)/國(guó)際普遍認(rèn)為質(zhì)量較好的已上市同類試劑作為參比方法,與擬申報(bào)試劑同時(shí)檢測(cè)一批病人樣品(至少40例樣本),從測(cè)定結(jié)果間的差異了解擬申報(bào)試劑與參比方法間的偏倚。如偏倚很小或在允許的誤差范圍內(nèi),說明兩檢測(cè)系統(tǒng)對(duì)病人標(biāo)本測(cè)定結(jié)果基本相符,對(duì)同一份臨床樣本的醫(yī)學(xué)解釋,擬申報(bào)試劑與參比方法相比不會(huì)產(chǎn)生差異結(jié)果。

在實(shí)施方法學(xué)比對(duì)前,應(yīng)分別對(duì)擬申報(bào)試劑和參比試劑進(jìn)行初步評(píng)估,只有在確認(rèn)兩者都分別符合各自相關(guān)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)后方可進(jìn)行比對(duì)試驗(yàn)。方法學(xué)比對(duì)時(shí)應(yīng)注意質(zhì)量控制、樣本類型、濃度分布范圍并對(duì)結(jié)果進(jìn)行合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

2.精密度

測(cè)量精密度的評(píng)估應(yīng)至少包括兩個(gè)濃度水平的樣本進(jìn)行,兩個(gè)濃度都應(yīng)在試劑盒的測(cè)量范圍內(nèi)且有一定的臨床意義,通常選用該檢測(cè)指標(biāo)的臨界值附近樣本和異常高值樣本。

3.線性范圍

建立試劑線性范圍所用的樣本基質(zhì)應(yīng)盡可能與臨床實(shí)際檢測(cè)的樣本相似,理想的樣本為分析物濃度接近預(yù)期測(cè)定上限的混合人血清,且應(yīng)充分考慮多倍稀釋對(duì)樣本基質(zhì)的影響。

超出線性范圍的樣本如需稀釋后測(cè)定,應(yīng)做相關(guān)研究,明確稀釋液類型及最大可稀釋倍數(shù),研究過程應(yīng)注意基質(zhì)效應(yīng)影響,必要時(shí)應(yīng)提供基質(zhì)效應(yīng)研究有關(guān)的資料。

4.最低檢測(cè)限

最低檢測(cè)限的確定常使用同批號(hào)試劑對(duì)零濃度校準(zhǔn)品(或樣品稀釋液)進(jìn)行至少20次重復(fù)檢測(cè),平均值加2倍SD(≥95%置信區(qū)間)即試劑的最低檢測(cè)限。

5.分析靈敏度

試劑盒測(cè)試給定濃度的被測(cè)物時(shí),吸光度差值(ΔA)應(yīng)符合生產(chǎn)企業(yè)給定范圍。

6.分析特異性

應(yīng)明確已知干擾因素對(duì)測(cè)定結(jié)果的影響:可采用回收實(shí)驗(yàn)對(duì)不同濃度的溶血、黃疸對(duì)檢測(cè)結(jié)果的影響進(jìn)行評(píng)價(jià),干擾物濃度的分布應(yīng)覆蓋人體生理及病理狀態(tài)下可能出現(xiàn)的物質(zhì)濃度。待評(píng)價(jià)的甘油三酯樣本濃度至少應(yīng)為高、中、低三個(gè)水平,選取線性范圍內(nèi)有臨床代表性意義的濃度。

藥物干擾的研究可根據(jù)需要由申請(qǐng)人選擇是否進(jìn)行或選擇何種藥物及其濃度進(jìn)行。

7.校準(zhǔn)品溯源及質(zhì)控品賦值(如產(chǎn)品中包含)

校準(zhǔn)品應(yīng)提供詳細(xì)的量值溯源資料,包括定值試驗(yàn)資料和溯源性文件等;質(zhì)控品應(yīng)提供詳細(xì)的定值資料。應(yīng)參照GB/T 21415—2008《體外診斷醫(yī)療器械 生物樣品中量的測(cè)量 校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)賦值的計(jì)量學(xué)溯源性》的要求,提供企業(yè)(工作)校準(zhǔn)品及試劑盒配套校準(zhǔn)品定值及不確定度計(jì)算記錄,提供質(zhì)控品賦值及其靶值范圍確定的記錄。

8.其他需注意問題

不同適用機(jī)型、不同包裝規(guī)格,應(yīng)分別提交分析性能評(píng)估報(bào)告。如注冊(cè)申請(qǐng)中包含不同的包裝規(guī)格,需要對(duì)不同包裝規(guī)格之間的差異進(jìn)行分析或驗(yàn)證。如不同的包裝規(guī)格產(chǎn)品間存在性能差異,需要提交采用每個(gè)包裝規(guī)格產(chǎn)品進(jìn)行的上述項(xiàng)目評(píng)估的試驗(yàn)資料及總結(jié)。如不同包裝規(guī)格之間不存在性能差異,需要提交包裝規(guī)格之間不存在性能差異的詳細(xì)說明,具體說明不同包裝規(guī)格之間的差別及可能產(chǎn)生的影響。

(五)參考區(qū)間確定資料

應(yīng)明確研究采用的樣本來源、詳細(xì)的試驗(yàn)資料、統(tǒng)計(jì)方法等,參考區(qū)間可參考文獻(xiàn)資料,但應(yīng)當(dāng)對(duì)至少120例的健康個(gè)體進(jìn)行驗(yàn)證。研究結(jié)論應(yīng)與產(chǎn)品說明書【參考區(qū)間】的相應(yīng)描述保持一致。

(六)穩(wěn)定性研究資料

穩(wěn)定性研究資料主要涉及兩部分內(nèi)容,申報(bào)試劑的穩(wěn)定性和適用樣本的穩(wěn)定性研究。

試劑的穩(wěn)定性包括實(shí)時(shí)穩(wěn)定性、運(yùn)輸穩(wěn)定性、開瓶(待機(jī))穩(wěn)定性等,申請(qǐng)人應(yīng)至少提供3個(gè)生產(chǎn)批次的實(shí)時(shí)穩(wěn)定性、開瓶穩(wěn)定性和運(yùn)輸穩(wěn)定性研究資料,包括研究目的、材料和方法、研究結(jié)論等。試劑的穩(wěn)定性研究應(yīng)注意選取代表性包裝規(guī)格進(jìn)行研究(例如:校準(zhǔn)品穩(wěn)定性應(yīng)選取最易受影響的最小裝量)。

適用樣本的穩(wěn)定性主要包括室溫保存、冷藏和冷凍條件下的有效期驗(yàn)證,可以在合理溫度范圍內(nèi)選擇溫度點(diǎn)(溫度范圍),每間隔一定的時(shí)間段即對(duì)儲(chǔ)存樣本進(jìn)行性能的分析驗(yàn)證,從而確認(rèn)不同類型樣本的效期穩(wěn)定性。適于冷凍保存的樣本還應(yīng)對(duì)凍融次數(shù)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

試劑穩(wěn)定性和樣本穩(wěn)定性兩部分內(nèi)容的研究結(jié)果均應(yīng)在說明書【儲(chǔ)存條件及有效期】和【樣本要求】?jī)身?xiàng)中進(jìn)行詳細(xì)說明。

(七)臨床評(píng)價(jià)資料

臨床試驗(yàn)資料應(yīng)符合《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則的通告》(國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第16號(hào))的要求,同時(shí)研究資料的形式應(yīng)符合《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》(國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第44號(hào))臨床研究資料有關(guān)的規(guī)定。下面僅對(duì)臨床實(shí)驗(yàn)中的基本問題進(jìn)行闡述。

1.研究方法

選擇境內(nèi)已批準(zhǔn)上市的性能不低于試驗(yàn)用體外診斷試劑的同類產(chǎn)品作為參比試劑,采用試驗(yàn)用體外診斷試劑(以下稱待評(píng)試劑)與之進(jìn)行對(duì)比試驗(yàn)研究,證明本品與已上市產(chǎn)品等效。

2.臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的選擇

應(yīng)選擇至少兩家經(jīng)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局資質(zhì)認(rèn)可的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu),臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)實(shí)驗(yàn)操作人員應(yīng)有足夠的時(shí)間熟悉檢測(cè)系統(tǒng)的各環(huán)節(jié)(試劑、質(zhì)控及操作程序等),熟悉評(píng)價(jià)方案。在整個(gè)實(shí)驗(yàn)中,待評(píng)試劑和參比試劑都應(yīng)處于有效的質(zhì)量控制下,最大限度保證試驗(yàn)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性及可重復(fù)性。

3.臨床試驗(yàn)方案

臨床試驗(yàn)實(shí)施前,研究人員應(yīng)從流行病學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)等多方面考慮,設(shè)計(jì)科學(xué)合理的臨床研究方案。建議臨床前開展預(yù)試驗(yàn)工作,最大限度地控制試驗(yàn)誤差。各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的方案設(shè)置應(yīng)保持一致,且保證在整個(gè)臨床試驗(yàn)過程中遵循預(yù)定的方案實(shí)施,不可隨意改動(dòng)。整個(gè)試驗(yàn)過程應(yīng)在臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的實(shí)驗(yàn)室內(nèi)并由本實(shí)驗(yàn)室的技術(shù)人員操作完成,申報(bào)單位的技術(shù)人員除進(jìn)行必要的技術(shù)指導(dǎo)外,不得隨意干涉實(shí)驗(yàn)進(jìn)程,尤其是數(shù)據(jù)收集過程。

試驗(yàn)方案中應(yīng)確定嚴(yán)格的病例納入/排除標(biāo)準(zhǔn),任何已經(jīng)入選的病例再被排除出臨床研究都應(yīng)記錄在案并明確說明原因。在試驗(yàn)操作過程中和判定試驗(yàn)結(jié)果時(shí)應(yīng)采用盲法以保證試驗(yàn)結(jié)果的客觀性。各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)選用的參比試劑應(yīng)保持一致,以便進(jìn)行合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。另外,待評(píng)試劑的樣本類型應(yīng)不超越參比試劑的樣本類型。

臨床試驗(yàn)方案必須獲得臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)的同意。

4.研究對(duì)象選擇

臨床試驗(yàn)應(yīng)選擇具有特定癥狀/體征人群作為研究對(duì)象。企業(yè)在建立病例納入標(biāo)準(zhǔn)時(shí),應(yīng)考慮到不同人群的差異,盡量覆蓋各類適用人群。在進(jìn)行結(jié)果統(tǒng)計(jì)分析時(shí),建議對(duì)各類人群分別進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析??傮w樣本數(shù)不少于200例,異常值樣本數(shù)不少于80例。樣本中待測(cè)物濃度應(yīng)覆蓋待評(píng)試劑線性范圍,且盡可能均勻分布。

應(yīng)明確樣本存貯條件、可否凍融等要求及避免使用的樣本,血漿應(yīng)明確抗凝劑的要求。實(shí)驗(yàn)中,盡可能使用新鮮樣本,避免貯存。如無法避免使用貯存樣品時(shí),注明貯存條件及時(shí)間,在數(shù)據(jù)分析時(shí)應(yīng)考慮其影響。

如果聲稱待評(píng)試劑同時(shí)適用于血清或血漿樣本類型,可完成一個(gè)樣本類型(血清或血漿)不少于200例的臨床研究,同時(shí)可選至少100例血清或血漿同源樣本進(jìn)行比對(duì)研究,異常值樣本不少于40例進(jìn)行臨床研究,其中不同濃度樣本分布情況與總例數(shù)中分布情況應(yīng)一致。也可以分別對(duì)同時(shí)適用的多個(gè)樣本類型按照《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》(國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第16號(hào))中試驗(yàn)樣本量一般要求規(guī)定的200例進(jìn)行試驗(yàn),異常值樣本數(shù)不少于80例。

涉及產(chǎn)品檢測(cè)條件優(yōu)化、增加與原樣本類型具有可比性的其他樣本類型等變更事項(xiàng),臨床試驗(yàn)采用變更后產(chǎn)品與變更前產(chǎn)品或者已上市同類產(chǎn)品進(jìn)行比對(duì)試驗(yàn),在至少2家(含2家)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)開展臨床試驗(yàn),總樣本數(shù)不少于100例,異常值樣本數(shù)不少于40例。

5.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

對(duì)臨床試驗(yàn)結(jié)果的統(tǒng)計(jì)應(yīng)選擇合適的統(tǒng)計(jì)方法,如相關(guān)分析、線性回歸、絕對(duì)偏倚/偏差及相對(duì)偏倚/偏差分析等。對(duì)于對(duì)比實(shí)驗(yàn)的等效性研究,最常用是對(duì)待評(píng)試劑和參比試劑兩組檢測(cè)結(jié)果的相關(guān)及線性回歸分析,應(yīng)重點(diǎn)觀察相關(guān)系數(shù)(r值)或判定系數(shù)(R2)、回歸擬合方程(斜率和y軸截距)等指標(biāo)。結(jié)合臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的正/偏態(tài)分布情況,建議統(tǒng)計(jì)學(xué)負(fù)責(zé)人選擇合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行分析,統(tǒng)計(jì)分析應(yīng)可以證明兩種方法的檢測(cè)結(jié)果無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在臨床研究方案中應(yīng)明確統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)假設(shè),即評(píng)價(jià)待評(píng)試劑與參比試劑是否等效的標(biāo)準(zhǔn)。

6.臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告撰寫

根據(jù)《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求,臨床試驗(yàn)報(bào)告應(yīng)該對(duì)試驗(yàn)的整體設(shè)計(jì)及各個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)給予清晰、完整的闡述,應(yīng)該對(duì)整個(gè)臨床試驗(yàn)實(shí)施過程、結(jié)果分析、結(jié)論等進(jìn)行條理分明的描述,并應(yīng)包括必要的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)和統(tǒng)計(jì)分析方法。建議在臨床總結(jié)報(bào)告中對(duì)以下內(nèi)容進(jìn)行詳述。

6.1臨床試驗(yàn)總體設(shè)計(jì)及方案描述

6.1.1臨床試驗(yàn)的整體管理情況、臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)選擇、臨床主要研究人員簡(jiǎn)介等基本情況介紹。

6.1.2納入/排除標(biāo)準(zhǔn)、不同人群的預(yù)期選擇例數(shù)及標(biāo)準(zhǔn)。

6.1.3樣本類型,樣本的收集、處理及保存等。

6.1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法、統(tǒng)計(jì)軟件、評(píng)價(jià)統(tǒng)計(jì)結(jié)果的標(biāo)準(zhǔn)。

6.2具體的臨床試驗(yàn)情況

6.2.1待評(píng)試劑和參比試劑的名稱、批號(hào)、有效期及所用機(jī)型等信息。

6.2.2對(duì)各研究單位的病例數(shù)、人群分布情況進(jìn)行總合,建議以列表或圖示方式給出具體例數(shù)及百分比。

6.2.3質(zhì)量控制,試驗(yàn)人員培訓(xùn)、儀器日常維護(hù)、儀器校準(zhǔn)、質(zhì)控品運(yùn)行情況,對(duì)檢測(cè)精密度、質(zhì)控品回收(或測(cè)量值)、抽查結(jié)果評(píng)估。

6.2.4具體試驗(yàn)過程,樣本檢測(cè)、數(shù)據(jù)收集、樣本長(zhǎng)期保存等。

6.3統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

6.3.1數(shù)據(jù)預(yù)處理、對(duì)異常值或離群值的處理、研究過程中是否涉及對(duì)方案的修改。

6.3.2定量值相關(guān)性和一致性分析

用回歸分析驗(yàn)證兩種試劑結(jié)果的相關(guān)性,以y=a+bx和R2的形式給出回歸分析的擬合方程,其中:y是待評(píng)試劑結(jié)果,x是參比試劑結(jié)果,b是方程斜率,a是y軸截距,R2是判定系數(shù)(通常要求R2≥0.95)。

6.4討論和結(jié)論

對(duì)總體結(jié)果進(jìn)行總結(jié)性描述并簡(jiǎn)要分析試驗(yàn)結(jié)果,對(duì)本次臨床研究有無特別說明,最后得出臨床試驗(yàn)結(jié)論。

(八)產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分析資料

對(duì)體外診斷試劑產(chǎn)品壽命周期的各個(gè)環(huán)節(jié),從預(yù)期用途、可能的使用錯(cuò)誤、與安全性有關(guān)的特征、已知和可預(yù)見的危害等方面的判定以及對(duì)患者風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)和相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)控制基礎(chǔ)上,形成風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告。應(yīng)當(dāng)符合相關(guān)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的要求。

風(fēng)險(xiǎn)分析應(yīng)包含但不僅限于以下方面的內(nèi)容:預(yù)期用途錯(cuò)誤包括:設(shè)計(jì)開始時(shí)未設(shè)定預(yù)期分析物、未作適用機(jī)型驗(yàn)證、未針對(duì)特定的樣本類型驗(yàn)證。性能特征失效包括:精密度失效、準(zhǔn)確度失效、非特異性、穩(wěn)定性失效、測(cè)量范圍失效、定性/定量失效、量值溯源失效、校準(zhǔn)失效。不正確的結(jié)果包括:配方錯(cuò)誤、采購(gòu)的原料未能達(dá)到設(shè)計(jì)要求的性能、原材料儲(chǔ)存條件不正確、使用了過期的原材料、反應(yīng)體系不正確、試劑與包裝材料不相容??赡艿氖褂缅e(cuò)誤包括:生產(chǎn)者未按照生產(chǎn)流程操作,檢驗(yàn)者未按照原料、半成品、成品檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作,裝配過程組份、標(biāo)簽、說明書等漏裝或誤裝,成品儲(chǔ)存或運(yùn)輸不當(dāng),客戶未參照產(chǎn)品說明書設(shè)置參數(shù)或使用。與安全性有關(guān)的特征包括:有毒化學(xué)試劑的化學(xué)污染、樣本的潛在生物污染、不可回收包裝或塑料的環(huán)境污染。

(九)產(chǎn)品技術(shù)要求

申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)在原材料質(zhì)量和生產(chǎn)工藝穩(wěn)定的前提下,根據(jù)申請(qǐng)人產(chǎn)品研制、前期臨床評(píng)價(jià)等結(jié)果,依據(jù)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)及有關(guān)文獻(xiàn),按照《關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則的通告》(國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第9號(hào))的有關(guān)要求,編寫產(chǎn)品技術(shù)要求,內(nèi)容主要包含產(chǎn)品性能指標(biāo)和檢驗(yàn)方法。

進(jìn)口產(chǎn)品的產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)當(dāng)包括英文版和中文版,英文版應(yīng)當(dāng)由申請(qǐng)人簽章,中文版由申請(qǐng)人或其代理人簽章。

下面就產(chǎn)品技術(shù)要求中涉及的產(chǎn)品適用的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)和主要性能指標(biāo)等相關(guān)內(nèi)容作簡(jiǎn)要敘述。

1.產(chǎn)品適用的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn):

(1)GB/T 21415—2008體外診斷醫(yī)療器械 生物樣品中量的測(cè)量 校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)賦值的計(jì)量學(xué)溯源性

(2)GB/T 26124—2011臨床化學(xué)體外診斷試劑(盒)

(3)YY/T 1199—2013甘油三酯測(cè)定試劑盒(酶法)

2.主要性能指標(biāo):

2.1外觀

應(yīng)與申請(qǐng)人聲稱試劑外觀一致。這里可以包括試劑盒包裝外觀、試劑內(nèi)包裝外觀、試劑的外觀。

2.2裝量

試劑裝量應(yīng)不少于標(biāo)示裝量。

2.3試劑空白吸光度

用蒸餾水、去離子水或其他指定溶液作為空白加入工作試劑作為樣品測(cè)試時(shí),試劑空白吸光度A(申請(qǐng)人指定的波長(zhǎng),37℃,1.0 cm)≤0.2。

2.4分析靈敏度

試劑盒測(cè)試給定濃度的被測(cè)物時(shí),吸光度差值(ΔA)應(yīng)符合生產(chǎn)企業(yè)給定范圍。

2.5線性范圍

線性范圍應(yīng)至少達(dá)到1.13 mmol/L—9.04 mmol/L。

2.5.1相關(guān)系數(shù)(r)

線性相關(guān)系數(shù)r應(yīng)不小于0.990(線性范圍下限應(yīng)不低于產(chǎn)品的最低檢測(cè)線,不高于參考區(qū)間下限)。

2.5.2線性偏差

線性偏差應(yīng)不超過申請(qǐng)人給定值。線性偏差可分段描述或連續(xù)描述,若分段描述,應(yīng)注意分段點(diǎn)的確定。

2.6精密度

2.6.1重復(fù)性

用同一樣本或質(zhì)控品重復(fù)測(cè)試至少10次,所得結(jié)果的精密度(變異系數(shù)CV)應(yīng)≤5.0%。

測(cè)定樣本應(yīng)至少包含兩個(gè)濃度點(diǎn),一般應(yīng)按醫(yī)學(xué)決定水平取甘油三酯臨界值和異常高值濃度點(diǎn)。

2.6.2批間差

試劑(盒)批間相對(duì)極差應(yīng)≤10.0%。樣本選取同前。

2.7準(zhǔn)確度

2.7.1相對(duì)偏差 提供參考物質(zhì)或用參考方法定值的血清測(cè)定,實(shí)測(cè)值與標(biāo)示值偏差應(yīng)在±15.0%范圍內(nèi)。

2.7.2回收試驗(yàn) 在臨床樣本中加入一定體積標(biāo)準(zhǔn)溶液(標(biāo)準(zhǔn)溶液體積與臨床樣本體積應(yīng)不會(huì)產(chǎn)生基質(zhì)的變化,加入標(biāo)準(zhǔn)溶液后樣品總濃度必須在試劑(盒)測(cè)定線性范圍內(nèi))或純品,回收試驗(yàn)一般選取兩個(gè)或兩個(gè)以上濃度進(jìn)行,回收率應(yīng)在90%—110%之間。

2.7.3比對(duì)試驗(yàn) 用待測(cè)試劑盒與申請(qǐng)人選定分析系統(tǒng)(已在國(guó)內(nèi)上市)分別檢測(cè)不少于40個(gè)在檢測(cè)范圍內(nèi)的人源樣品,用線性回歸方法計(jì)算兩組結(jié)果的相關(guān)系數(shù)r≥0.990以及每個(gè)濃度點(diǎn)的偏差,偏差應(yīng)不超過申請(qǐng)人給定值。偏差可分段描述或連續(xù)描述,若分段描述,應(yīng)注意分段點(diǎn)的確定。

建議按上述優(yōu)先順序,采用上述方法之一測(cè)試試劑盒的準(zhǔn)確度。

2.8穩(wěn)定性

檢測(cè)申請(qǐng)人聲稱已到期試劑,產(chǎn)品性能應(yīng)符合試劑空白吸光度、分析靈敏度、線性范圍、精密度、準(zhǔn)確度要求。凍干品應(yīng)同時(shí)進(jìn)行復(fù)溶穩(wěn)定性試驗(yàn),復(fù)溶后放置到有效期末,產(chǎn)品性能應(yīng)符合試劑空白吸光度、分析靈敏度、線性、測(cè)量精密度、準(zhǔn)確度要求。

2.9校準(zhǔn)品和質(zhì)控品的性能指標(biāo)(如產(chǎn)品中包含)

應(yīng)至少包含外觀、裝量(干粉試劑可不做)、準(zhǔn)確性、均一性、穩(wěn)定性。凍干型校準(zhǔn)品和質(zhì)控品還應(yīng)檢測(cè)批內(nèi)瓶間差和復(fù)溶穩(wěn)定性。

(十)產(chǎn)品注冊(cè)檢驗(yàn)報(bào)告

具有相應(yīng)醫(yī)療器械檢驗(yàn)資質(zhì)和承檢范圍的醫(yī)療器械檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)出具的注冊(cè)檢驗(yàn)報(bào)告和產(chǎn)品技術(shù)要求預(yù)評(píng)價(jià)意見。甘油三酯項(xiàng)目目前有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品,應(yīng)當(dāng)使用國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行注冊(cè)檢驗(yàn),并符合相關(guān)要求。

(十一)產(chǎn)品說明書

說明書承載了產(chǎn)品預(yù)期用途、檢驗(yàn)方法、對(duì)檢驗(yàn)結(jié)果的解釋以及注意事項(xiàng)等重要信息,是指導(dǎo)實(shí)驗(yàn)室工作人員正確操作、臨床醫(yī)生針對(duì)檢驗(yàn)結(jié)果給出合理醫(yī)學(xué)解釋的重要依據(jù),因此,產(chǎn)品說明書是體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)最重要的文件之一。

結(jié)合《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則的通告》(國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第17號(hào))的要求,下面對(duì)甘油三酯測(cè)定試劑盒說明書的重點(diǎn)內(nèi)容進(jìn)行詳細(xì)說明。

1.【產(chǎn)品名稱】

根據(jù)《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》中的命名原則,產(chǎn)品名稱通常由被測(cè)物質(zhì)的名稱、用途、方法或原理三部分組成,方法或原理部分應(yīng)能體現(xiàn)具體反應(yīng)原理,建議參考分類目錄或行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。

2.【包裝規(guī)格】  

包裝規(guī)格應(yīng)明確單、雙或其他多試劑類型;如不同包裝規(guī)格有與之特定對(duì)應(yīng)的機(jī)型,則應(yīng)同時(shí)明確適用機(jī)型。如有貨號(hào),可增加貨號(hào)信息。

如:試劑1:1×40 mL,試劑2: 1×20 mL  日立7170生化分析儀

3.【預(yù)期用途】應(yīng)至少包括以下幾部分內(nèi)容:

3.1說明試劑盒用于體外定量檢測(cè)人血清、血漿或其他體液中甘油三酯的含量。

3.2明確與甘油三酯檢測(cè)相關(guān)的臨床適應(yīng)癥背景情況。

如:病理性升高:原發(fā)性見于家族性高甘油三酯血癥與家族性混合型高脂(蛋白)血癥等。繼發(fā)性見于糖尿病、糖尿累積病,甲狀腺功能衰退、腎病綜合征、妊娠、口服避孕藥、酗酒等。病理性降低:原發(fā)性見于無β-脂蛋白血癥和低β-脂蛋白血癥。繼發(fā)性見于繼發(fā)性脂質(zhì)代謝異常,如消化道疾?。ǜ渭不?、吸收不良綜合征)、內(nèi)分泌疾患(甲狀腺功能亢進(jìn)癥、慢性腎上腺皮質(zhì)不全)及肝素等藥物的應(yīng)用。

4.【檢驗(yàn)原理】應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品主要成分簡(jiǎn)要說明檢驗(yàn)的原理、方法,必要時(shí)可采取圖示方法表示,檢驗(yàn)原理的描述應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品主要組成成分、被測(cè)物和產(chǎn)物的關(guān)系進(jìn)行描述:

如:用脂蛋白酯酶(LPL)使血清中的甘油三酯(TG)水解成甘油與脂肪酸,將生成的甘油用甘油激酶(GK)及三磷酸腺苷(ATP)磷酸化。以磷酸甘油氧化酶(GPO)氧化3-磷酸甘油(G-3-P),然后以過氧化物酶(POD),4-氨基安替比林(4-AAP)與4-氯酚(三者合稱PAP)反應(yīng)顯色,在特定波長(zhǎng)處監(jiān)測(cè)吸光度值,可計(jì)算甘油三酯含量。

反應(yīng)式如下:

甘油三酯測(cè)定試劑盒注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則(2016年第29號(hào))(圖1)

5.【主要組成成分】應(yīng)明確以下內(nèi)容:

試劑盒提供的試劑組分的名稱、比例或濃度,各組分是否可以互換;如含有校準(zhǔn)品或質(zhì)控品,除明確組成成份及生物學(xué)來源外,還應(yīng)明確其定值及溯源性,溯源性應(yīng)寫明溯源的最高級(jí)別,包括標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)或參考物的發(fā)布單位及編號(hào),質(zhì)控品應(yīng)明確靶值范圍。

例如:

本試劑盒由試劑1、2和校準(zhǔn)品組成:

試劑1:三羥甲基氨基甲烷緩沖液100 mmol/L、三磷酸腺苷(ATP)0.20 mmol/L、甘油激酶(GK)1200 U/L、甘油磷酸氧化酶4000 U/L、氯化鎂23 mmol/L、過氧化物酶5 KU/L;

試劑2:三羥甲基氨基甲烷緩沖液100 mmol/L、4-氨基安替比林1.0 mmol/L、脂蛋白脂酶2500 U/L、三磷酸腺苷0.20 mmol/L、3,5-二氯-2-羥基苯磺酸鈉2.0 mmol/L;

校準(zhǔn)品:為甘油三酯溶液,校準(zhǔn)品具有批特異性,每批定值,定值見瓶簽標(biāo)示,量值可溯源至GBW09148或國(guó)際參考物質(zhì)SRM1595。

6.【儲(chǔ)存條件及有效期】應(yīng)明確未開封的試劑實(shí)際儲(chǔ)存條件及有效期,開封后在生化分析儀上待機(jī)穩(wěn)定期。干粉校準(zhǔn)品(如適用)應(yīng)明確復(fù)溶穩(wěn)定性。

注:保存條件不應(yīng)有模糊表述,如“室溫”、“常溫”。

7.【適用儀器】應(yīng)明確可適用的具體品牌、型號(hào)的儀器。

8.【樣本要求】重點(diǎn)明確以下內(nèi)容:樣本類型、處理、保存期限及保存條件(短期、長(zhǎng)期),運(yùn)輸條件等。如有血漿樣本,應(yīng)注明對(duì)抗凝劑的要求(如果草酸鹽、檸檬酸鹽、EDTA鈉鹽等對(duì)甘油三酯濃度造成干擾,應(yīng)明確避免使用的提示)。冷藏/冷凍樣本檢測(cè)前是否須恢復(fù)室溫,可凍融次數(shù)。特殊體液標(biāo)本還應(yīng)詳細(xì)描述對(duì)采集條件、保存液、容器要求等可能影響檢測(cè)結(jié)果的要求。應(yīng)對(duì)已知的干擾物進(jìn)行說明,如:存在的干擾因素,明確黃疸、溶血、藥物等干擾物對(duì)測(cè)定的影響,同時(shí)列出干擾物的具體濃度。

9.【檢驗(yàn)方法】詳細(xì)說明試驗(yàn)操作的各個(gè)步驟,包括:

9.1試劑配制方法、注意事項(xiàng)。

9.2試驗(yàn)條件:溫度、時(shí)間、測(cè)定主/副波長(zhǎng)、試劑用量、樣本用量、測(cè)定方法、反應(yīng)類型、反應(yīng)方向、反應(yīng)時(shí)間等以及試驗(yàn)過程中的注意事項(xiàng)。

9.3校準(zhǔn):校準(zhǔn)品的使用方法、注意事項(xiàng)、校準(zhǔn)曲線的繪制。

9.4質(zhì)量控制:質(zhì)控品的使用方法、對(duì)質(zhì)控結(jié)果的必要解釋以及推薦的質(zhì)控周期等;建議在本部分注明以下字樣:如果質(zhì)控結(jié)果與預(yù)期不符,提示檢測(cè)結(jié)果不可靠,不應(yīng)出具檢測(cè)報(bào)告。

9.5檢驗(yàn)結(jié)果的計(jì)算:應(yīng)明確檢驗(yàn)結(jié)果的計(jì)算方法。超出線性范圍的樣本如進(jìn)行稀釋,應(yīng)結(jié)合可檢測(cè)范圍研究結(jié)果明確稀釋液類型和最大可稀釋比例。

10.【參考區(qū)間】應(yīng)注明常用樣本類型的參考區(qū)間,并簡(jiǎn)要說明其確定方法。建議注明“由于地理、人種、性別和年齡等差異,建議各實(shí)驗(yàn)室建立自己的參考區(qū)間”。

11.【檢驗(yàn)結(jié)果的解釋】說明可能對(duì)檢驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生影響的因素,在何種情況下需要進(jìn)行確認(rèn)試驗(yàn)。

12.【檢驗(yàn)方法的局限性】說明該檢驗(yàn)方法的局限性。

13.【產(chǎn)品性能指標(biāo)】 至少應(yīng)詳述以下性能指標(biāo),性能指標(biāo)應(yīng)與產(chǎn)品技術(shù)要求中相關(guān)技術(shù)指標(biāo)保持一致。

13.1試劑空白吸光度;

13.2分析靈敏度;

13.3準(zhǔn)確度;

13.4精密度(重復(fù)性和批間差);

13.5線性范圍;

13.6特異性。

14.【注意事項(xiàng)】應(yīng)至少包括以下內(nèi)容:

14.1本試劑盒的檢測(cè)結(jié)果僅供臨床參考,對(duì)患者的臨床管理應(yīng)結(jié)合其癥狀/體征、病史、其他實(shí)驗(yàn)室檢查及治療反應(yīng)等情況綜合考慮。

14.2本試劑盒僅供體外診斷用,試劑中含有的化學(xué)成分接觸人體后是否會(huì)產(chǎn)生不良的影響后果。

14.3采用不同方法學(xué)的試劑檢測(cè)所得結(jié)果不應(yīng)直接相互比較,以免造成錯(cuò)誤的醫(yī)學(xué)解釋;建議實(shí)驗(yàn)室在發(fā)給臨床醫(yī)生的檢測(cè)報(bào)告注明所用試劑特征。

14.4有關(guān)人源組分的警告,如:試劑盒內(nèi)的質(zhì)控品、校準(zhǔn)品或其他人源組分,雖已經(jīng)通過了HBs-Ag、HIV1/2-Ab、HCV-Ab等項(xiàng)目的檢測(cè),但截至目前,沒有任何一項(xiàng)檢測(cè)可以確保絕對(duì)安全,故仍應(yīng)將這些組份作為潛在傳染源對(duì)待。

14.5樣本:(1)采集時(shí)間要求、與用藥的先后順序或用藥后時(shí)間間隔等;(2)對(duì)所有樣本和反應(yīng)廢棄物都應(yīng)視為傳染源對(duì)待。

14.6其他有關(guān)甘油三酯測(cè)定的注意事項(xiàng)。

15.【標(biāo)識(shí)的解釋】如有圖形或符號(hào),請(qǐng)解釋其代表的意義。

16.【參考文獻(xiàn)】應(yīng)當(dāng)注明在編制說明書時(shí)所引用的參考文獻(xiàn)。

17.【基本信息】

17.1境內(nèi)體外診斷試劑

17.1.1注冊(cè)人與生產(chǎn)企業(yè)為同一企業(yè)的,按以下格式標(biāo)注基本信息:

注冊(cè)人/生產(chǎn)企業(yè)名稱,住所,聯(lián)系方式,售后服務(wù)單位名稱,聯(lián)系方式,生產(chǎn)地址,生產(chǎn)許可證編號(hào)

17.1.2委托生產(chǎn)的按照以下格式標(biāo)注基本信息:

注冊(cè)人名稱,住所,聯(lián)系方式,售后服務(wù)單位名稱,聯(lián)系方式,受托企業(yè)的名稱,住所,生產(chǎn)地址,生產(chǎn)許可證編號(hào)

17.2進(jìn)口體外診斷試劑

按照以下格式標(biāo)注基本信息:

注冊(cè)人/生產(chǎn)企業(yè)名稱,住所,生產(chǎn)地址,聯(lián)系方式,售后服務(wù)單位名稱,聯(lián)系方式,代理人的名稱,住所,聯(lián)系方式

18.【醫(yī)療器械注冊(cè)證編號(hào)/產(chǎn)品技術(shù)要求編號(hào)】應(yīng)當(dāng)寫明醫(yī)療器械注冊(cè)證編號(hào)/產(chǎn)品技術(shù)要求編號(hào)。

19.【說明書核準(zhǔn)日期及修改日期】應(yīng)注明該產(chǎn)品說明書的核準(zhǔn)日期。如曾進(jìn)行過說明書的變更申請(qǐng),還應(yīng)該同時(shí)注明說明書的修改日期。

三、參考文獻(xiàn)

(一)《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》(國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號(hào))

(二)《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》(國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號(hào))

(三)《關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則的通告》(國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第9號(hào))

(四)《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則的那廣告》(國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第16號(hào))

(五)《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則的通告》(國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第17號(hào))

(六)《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》(國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第44號(hào))

(七)《關(guān)于含有牛、羊源性材料醫(yī)療器械注冊(cè)有關(guān)事宜的公告》(國(guó)食藥監(jiān)械〔2006〕407號(hào))

(八)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理部門發(fā)布的其他規(guī)范性文件

(九)GB/T 21415—2008體外診斷醫(yī)療器械 生物樣品中量的測(cè)量 校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)賦值的計(jì)量學(xué)溯源性

(十)GB/T 26124-2011臨床化學(xué)體外診斷試劑(盒)

(十一)YY/T 0316—2008醫(yī)療器械 風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用

(十二)YY/T 1199—2013甘油三酯測(cè)定試劑盒(酶法)


甘油三酯測(cè)定試劑盒注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則編寫說明

一、 指導(dǎo)原則編寫目的

編制本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)和規(guī)范注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)甘油三酯(Triglyceride,TG)測(cè)定試劑盒注冊(cè)申報(bào)資料的準(zhǔn)備及撰寫工作,同時(shí)幫助審查人員理解和掌握該類產(chǎn)品原理、組成、性能、預(yù)期用途等內(nèi)容,把握技術(shù)審評(píng)工作基本要求和尺度,對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性作出系統(tǒng)評(píng)價(jià)。

由于甘油三酯測(cè)定試劑盒產(chǎn)品仍在不斷發(fā)展,審查人員仍需從風(fēng)險(xiǎn)分析的角度認(rèn)真確定申報(bào)產(chǎn)品的預(yù)期用途與風(fēng)險(xiǎn)管理是否相當(dāng);由于我國(guó)醫(yī)療器械法規(guī)框架仍在構(gòu)建中,審查人員仍需密切關(guān)注相關(guān)法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)及最新進(jìn)展,關(guān)注審評(píng)產(chǎn)品實(shí)際組成、原理、預(yù)期用途等方面的個(gè)性特征,以保證產(chǎn)品審評(píng)符合現(xiàn)行法規(guī)安全、有效的要求。

二、指導(dǎo)原則部分內(nèi)容說明

(一)指導(dǎo)原則主要根據(jù)體外診斷試劑產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)資料的要求,借鑒國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理部門已發(fā)布的相關(guān)產(chǎn)品注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則的體例進(jìn)行編寫,以便于注冊(cè)技術(shù)審評(píng)人員理解。

(二)產(chǎn)品應(yīng)適用相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)中給出了現(xiàn)行有效的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)(包括產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)、基礎(chǔ)標(biāo)準(zhǔn))。

(三)產(chǎn)品的主要性能指標(biāo)中給出了產(chǎn)品需要考慮的各個(gè)方面,主要提出共性要求,具體量化指標(biāo)需要參照相關(guān)的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)和生產(chǎn)商技術(shù)能力予以確定。

(四)關(guān)于線性偏差以及準(zhǔn)確度偏差說明:考慮到,如技術(shù)要求中線性偏差以及準(zhǔn)確度(比對(duì)試驗(yàn))偏差均采用相對(duì)偏差進(jìn)行表述,當(dāng)對(duì)線性范圍中某一極低值樣本進(jìn)行線性范圍以及準(zhǔn)確度(比對(duì)試驗(yàn))試驗(yàn)時(shí),其試驗(yàn)結(jié)果采用絕對(duì)偏差符合申請(qǐng)人的規(guī)定更為合理。因此,本指導(dǎo)原則建議企業(yè)可對(duì)產(chǎn)品線性偏差以及準(zhǔn)確度(比對(duì)試驗(yàn))偏差進(jìn)行分段要求,分別采用絕對(duì)偏差和相對(duì)偏差進(jìn)行表述。

(五)關(guān)于產(chǎn)品技術(shù)要求中分析靈敏度描述的說明:行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)YY/T 1199—2013中分析靈敏度指的是產(chǎn)品功能靈敏度,而國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)GB/T 26124—2011中分析靈敏度,指的是產(chǎn)品校準(zhǔn)曲線斜率。鑒于甘油三酯測(cè)定試劑盒功能靈敏度指標(biāo)目前并沒有實(shí)際臨床意義,本指導(dǎo)原則中分析靈敏度要求采用國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)GB/T 26124—2011中校準(zhǔn)曲線斜率的描述。

(六)關(guān)于參考區(qū)間的驗(yàn)證資料中對(duì)健康個(gè)體至少120例的說明:此例數(shù)的規(guī)定,結(jié)合已發(fā)布產(chǎn)品技術(shù)審查指導(dǎo)原則,并參考《WS/T 402—2012臨床實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)項(xiàng)目參考區(qū)間的制定》以及《C28-A2 如何確定臨床檢驗(yàn)的參考區(qū)間:批準(zhǔn)指南(2000)》。

(七)關(guān)于臨床試驗(yàn)“總體樣本數(shù)不少于200例,異常值樣本數(shù)不少于80例”的說明:參照國(guó)家局已發(fā)布實(shí)施的缺血修飾白蛋白、肌酸激酶、堿性磷酸酶產(chǎn)品注冊(cè)技術(shù)指導(dǎo)原則。

(八)關(guān)于綜述資料、產(chǎn)品說明書中有關(guān)與甘油三酯檢測(cè)相關(guān)的臨床適應(yīng)癥背景的說明:臨床意義的描述參考自《全國(guó)臨床檢驗(yàn)操作規(guī)程(第4版)》。

三、指導(dǎo)原則編寫單位和人員

本指導(dǎo)原則編寫人員由浙江省醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)人員、行政審批人員、檢驗(yàn)和臨床專家、產(chǎn)品專業(yè)廠家代表等共同組成。

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