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乳酸脫氫酶測(cè)定試劑盒注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則(2016年第29號(hào))

發(fā)布日期:2016-03-04 閱讀量:

附件:乳酸脫氫酶測(cè)定試劑盒注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則(2016年第29號(hào)).doc

乳酸脫氫酶測(cè)定試劑盒注冊(cè)技術(shù)
審查指導(dǎo)原則

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)乳酸脫氫酶測(cè)定試劑盒注冊(cè)申報(bào)資料的準(zhǔn)備及撰寫(xiě),同時(shí)也為技術(shù)審評(píng)部門審評(píng)注冊(cè)申報(bào)資料提供參考。

本指導(dǎo)原則是對(duì)乳酸脫氫酶測(cè)定試劑盒的一般要求,申請(qǐng)人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用,若不適用,需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù),并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。

本指導(dǎo)原則是供申請(qǐng)人和審查人員使用的指導(dǎo)文件,不涉及注冊(cè)審批等行政事項(xiàng),亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行,如有能夠滿足法規(guī)要求的其他方法,也可以采用,但應(yīng)提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的,隨著法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展,本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時(shí)進(jìn)行調(diào)整。

一、適用范圍

乳酸脫氫酶測(cè)定試劑盒是指基于分光光度法原理,利用全自動(dòng)、半自動(dòng)生化分析儀或分光光度計(jì),對(duì)血清、血漿或其他體液中的乳酸脫氫酶活性進(jìn)行體外定量分析的試劑。

依據(jù)《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》(國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號(hào))、《食品藥品監(jiān)管總局關(guān)于印發(fā)體外診斷試劑分類子目錄的通知》(食藥監(jiān)械管〔2013〕242號(hào)),乳酸脫氫酶測(cè)定試劑盒管理類別為Ⅱ類,分類代號(hào)為6840。

乳酸脫氫酶活性的測(cè)定方法目前主要有乳酸→丙酮酸乳酸底物法(L→P)和丙酮酸 →乳酸丙酮酸底物法(P→L)

1.乳酸→丙酮酸乳酸底物法(L→P)

在堿性條件下,乳酸脫氫酶催化L-乳酸生成丙酮酸,同時(shí)將NAD+(氧化型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸)還原成NADH(還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸)。NADH生成的速率與血清中乳酸脫氫酶的活性成正比,340nm波長(zhǎng)處監(jiān)測(cè)NADH吸光度上升時(shí)變化速率,計(jì)算乳酸脫氫酶的活性。(國(guó)際臨床化學(xué)聯(lián)合會(huì)IFCC參考方法)

2.丙酮酸→乳酸丙酮酸底物法(P→L)

中性條件下,乳酸脫氫酶催化丙酮酸生成L-乳酸,同時(shí)將NADH(還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸)氧化成NAD+(氧化型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸)。NADH消耗的速率與血清中乳酸脫氫酶的活性成正比,340nm波長(zhǎng)處監(jiān)測(cè)NADH吸光度下降時(shí)變化速率,計(jì)算乳酸脫氫酶的活性。

從方法學(xué)考慮,本指導(dǎo)原則主要指乳酸脫氫酶催化丙酮酸和乳酸之間的氧化或還原反應(yīng)的相互轉(zhuǎn)化的同時(shí),NADH量的下降或上升速率,通過(guò)在340nm處吸光度的變化,計(jì)算乳酸脫氫酶活性。不包括干化學(xué)、酶聯(lián)免疫類檢測(cè)試劑及電泳等檢測(cè)方法。

乳酸脫氫酶測(cè)定試劑盒注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則(2016年第29號(hào))(圖1)

二、注冊(cè)申報(bào)材料要求

(一)綜述資料

綜述資料主要包括產(chǎn)品預(yù)期用途、產(chǎn)品描述、方法學(xué)特征、生物安全性評(píng)價(jià)、研究結(jié)果總結(jié)以及同類產(chǎn)品上市情況介紹等內(nèi)容,應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》和《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》(國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第44號(hào))的相關(guān)要求。相關(guān)描述應(yīng)至少包含如下內(nèi)容:

1.產(chǎn)品預(yù)期用途及輔助診斷的臨床適應(yīng)癥背景情況:

(1)乳酸脫氫酶的生物學(xué)特征、結(jié)構(gòu)與功能,在體內(nèi)正常和病理狀態(tài)下的代謝途徑和存在形式。

(2)與預(yù)期用途相關(guān)的臨床適應(yīng)癥背景情況,如臨床相關(guān)疾病的發(fā)生、實(shí)驗(yàn)室診斷方法等。

2.產(chǎn)品描述:包括產(chǎn)品所采用的技術(shù)原理,主要原材料的來(lái)源、質(zhì)量控制及制備方法,主要生產(chǎn)工藝過(guò)程及關(guān)鍵控制點(diǎn),質(zhì)控品、校準(zhǔn)品的制備方法及溯源情況。

3.有關(guān)生物安全性方面的說(shuō)明:如果體外診斷試劑中的主要原材料,采用各種動(dòng)物、病原體、人源的組織和體液等生物材料經(jīng)處理或添加某些物質(zhì)制備而成,為保證產(chǎn)品在運(yùn)輸、使用過(guò)程中對(duì)使用者和環(huán)境的安全,研究者應(yīng)提供對(duì)上述原材料所采用的滅活等試驗(yàn)方法的說(shuō)明。

4.有關(guān)產(chǎn)品主要研究結(jié)果的總結(jié)和評(píng)價(jià)。

5.其他:包括同類產(chǎn)品在國(guó)內(nèi)外批準(zhǔn)上市的情況。相關(guān)產(chǎn)品所采用的技術(shù)方法及臨床應(yīng)用情況,申請(qǐng)注冊(cè)產(chǎn)品與國(guó)內(nèi)外同類產(chǎn)品的異同等。

(二)主要原材料研究資料(如需提供)

應(yīng)提供主要原材料、校準(zhǔn)品(如產(chǎn)品包含)、質(zhì)控品(如產(chǎn)品包含)的選擇、制備、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及驗(yàn)證有關(guān)的研究資料,質(zhì)控品、校準(zhǔn)品的定值試驗(yàn)材料,校準(zhǔn)品的溯源性文件等。

(三)主要生產(chǎn)工藝和反應(yīng)體系的研究資料(如需提供)

主要工藝包括:配制、分裝等描述及確定依據(jù),應(yīng)包含產(chǎn)品的工藝流程圖和關(guān)鍵控制點(diǎn);反應(yīng)體系包括樣本采集及處理、樣本要求、試劑用量、反應(yīng)條件(溫度、時(shí)間等)等研究資料。

(四)分析性能評(píng)估資料

應(yīng)至少提供多個(gè)批次樣品的分析性能評(píng)估資料,包括具體的研究方法、試驗(yàn)數(shù)據(jù)、統(tǒng)計(jì)方法、研究結(jié)論等。性能評(píng)估時(shí)應(yīng)將試劑和所選用的校準(zhǔn)品、質(zhì)控品作為一個(gè)整體進(jìn)行評(píng)價(jià),評(píng)估整個(gè)系統(tǒng)的性能是否符合要求。

性能評(píng)估應(yīng)至少包括準(zhǔn)確度、精密度、線性范圍、分析特異性(抗干擾能力)、分析靈敏度、其他影響檢測(cè)的因素等。

1.準(zhǔn)確度

對(duì)測(cè)量準(zhǔn)確度的評(píng)價(jià)依次包括:與國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品(和/或國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)品)的偏差分析、方法學(xué)比對(duì)等方法,企業(yè)可根據(jù)實(shí)際情況選擇合理方法進(jìn)行研究。

1.1與國(guó)家(國(guó)際)標(biāo)準(zhǔn)品的比對(duì)研究

該研究項(xiàng)目已有相應(yīng)國(guó)家(國(guó)際)標(biāo)準(zhǔn)品,優(yōu)先使用國(guó)家(國(guó)際)標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行驗(yàn)證,重點(diǎn)觀察對(duì)相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)品檢測(cè)結(jié)果的偏差情況。

1.2方法學(xué)比對(duì)

采用參考方法或國(guó)內(nèi)/國(guó)際普遍認(rèn)為質(zhì)量較好的已上市同類試劑作為參比方法,與擬申報(bào)試劑同時(shí)檢測(cè)一批病人樣品(至少40例樣本),從測(cè)定結(jié)果間的差異了解擬申報(bào)試劑與參比方法間的偏倚。如偏倚很小或在允許的誤差范圍內(nèi),說(shuō)明兩檢測(cè)系統(tǒng)對(duì)病人標(biāo)本測(cè)定結(jié)果基本相符,對(duì)同一份臨床樣本的醫(yī)學(xué)解釋,擬申報(bào)試劑與參比方法相比不會(huì)產(chǎn)生差異結(jié)果。

在實(shí)施方法學(xué)比對(duì)前,應(yīng)分別對(duì)擬申報(bào)試劑和參比試劑進(jìn)行初步評(píng)估,只有在確認(rèn)兩者都分別符合各自相關(guān)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)后方可進(jìn)行比對(duì)試驗(yàn)。方法學(xué)比對(duì)時(shí)應(yīng)注意質(zhì)量控制、樣本類型、濃度分布范圍并對(duì)結(jié)果進(jìn)行合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。其中,濃度分布應(yīng)覆蓋產(chǎn)品的可報(bào)告范圍。

2.精密度

測(cè)量精密度的評(píng)估應(yīng)至少包括生理和病理兩個(gè)濃度水平的樣本進(jìn)行。

測(cè)量精密度的評(píng)價(jià)方法并無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)可依,可根據(jù)不同的試劑特征或申請(qǐng)人的研究習(xí)慣進(jìn)行,建議參考CLSI EP15-A。

3.線性范圍

建立試劑線性范圍所用的樣本基質(zhì)應(yīng)盡可能與臨床實(shí)際檢測(cè)的樣本相似,理想的樣本為分析物濃度接近預(yù)期測(cè)定上限的混合人血清,且應(yīng)充分考慮多倍稀釋對(duì)樣本基質(zhì)的影響。

超出線性范圍的樣本如需稀釋后測(cè)定,應(yīng)作相關(guān)研究,明確稀釋液類型及最大可稀釋倍數(shù),研究過(guò)程應(yīng)注意基質(zhì)效應(yīng)影響,必要時(shí)應(yīng)提供基質(zhì)效應(yīng)研究有關(guān)的資料。

4.分析特異性

應(yīng)明確已知干擾因素對(duì)測(cè)定結(jié)果的影響:可采用回收實(shí)驗(yàn)對(duì)不同濃度的溶血、黃疸、脂血對(duì)檢測(cè)結(jié)果的影響進(jìn)行評(píng)價(jià),干擾物濃度的分布應(yīng)覆蓋人體生理及病理狀態(tài)下可能出現(xiàn)的物質(zhì)濃度,明確干擾物質(zhì)影響的最大濃度。藥物干擾的研究可根據(jù)需要由申請(qǐng)人選擇是否進(jìn)行或選擇何種藥物及其濃度進(jìn)行。

5.分析靈敏度

用已知活性的樣品進(jìn)行測(cè)試,記錄在試劑(盒)規(guī)定參數(shù)下產(chǎn)生的吸光度改變。換算為n單位吸光度差值(ΔA)或吸光度變化(ΔA/min)即為本產(chǎn)品的分析靈敏度。

6.其他需注意問(wèn)題

6.1不同適用機(jī)型的反應(yīng)條件如果有差異應(yīng)分別評(píng)估,不同樣本類型應(yīng)分別進(jìn)行分析性能評(píng)估。

分析性能評(píng)估報(bào)告應(yīng)明確所用儀器設(shè)備型號(hào)、試劑、校準(zhǔn)品、質(zhì)控品等的產(chǎn)品名稱、生產(chǎn)企業(yè)名稱、產(chǎn)品批號(hào)、注冊(cè)證等信息。

6.2校準(zhǔn)品溯源及質(zhì)控品賦值

應(yīng)參照GB/T 21415—2008《體外診斷醫(yī)療器械 生物樣品中量的測(cè)量 校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)賦值的計(jì)量學(xué)溯源性》的要求,提供企業(yè)(工作)校準(zhǔn)品及試劑盒配套校準(zhǔn)品定值及不確定度的研究資料,提供質(zhì)控品賦值及其靶值范圍確定的研究資料。

(五)參考區(qū)間確定資料

提供參考區(qū)間確定所采用的樣本來(lái)源、確定方法及詳細(xì)的試驗(yàn)資料, 建議參考CLSI/NCCLS C28-A2。研究結(jié)論應(yīng)與產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)【參考區(qū)間】的相應(yīng)描述保持一致。

(六)穩(wěn)定性研究資料

穩(wěn)定性研究資料主要涉及兩部分內(nèi)容,申報(bào)試劑的穩(wěn)定性和適用樣本的穩(wěn)定性研究。這里主要指試劑的穩(wěn)定性,通常包括保存期穩(wěn)定性(有效期)、開(kāi)瓶穩(wěn)定性、復(fù)溶穩(wěn)定性等(各3個(gè)批次)。申請(qǐng)人應(yīng)至少提供保存期穩(wěn)定性和開(kāi)瓶穩(wěn)定性、干粉試劑同時(shí)應(yīng)提供復(fù)溶穩(wěn)定性研究資料。穩(wěn)定性研究資料應(yīng)包括研究方法的確定依據(jù)、具體的實(shí)施方案、詳細(xì)的研究數(shù)據(jù)以及結(jié)論,應(yīng)涵蓋產(chǎn)品中受穩(wěn)定性影響的性能指標(biāo)(如準(zhǔn)確度、線性范圍等)。

保存期穩(wěn)定性研究,應(yīng)提供至少3批樣品在實(shí)際儲(chǔ)存條件下保存至成品有效期后的研究資料。

試劑穩(wěn)定性和樣本穩(wěn)定性兩部分內(nèi)容的研究結(jié)果均應(yīng)在說(shuō)明書(shū)【儲(chǔ)存條件及有效期】和【樣本要求】?jī)身?xiàng)中進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。

(七)臨床評(píng)價(jià)資料

臨床研究資料應(yīng)符合《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則的通告》(國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第16號(hào))的要求,同時(shí)研究資料的形式應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式》中臨床研究資料有關(guān)的規(guī)定。臨床實(shí)驗(yàn)中的基本要求:

1.研究方法

選擇境內(nèi)已批準(zhǔn)上市的性能不低于試驗(yàn)用體外診斷試劑的同類產(chǎn)品作為參比試劑,采用試驗(yàn)用體外診斷試劑(以下稱待評(píng)試劑)與之進(jìn)行對(duì)比試驗(yàn)研究,證明本品與已上市產(chǎn)品等效。

2.臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的選擇

應(yīng)選擇至少兩家獲得國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局資質(zhì)認(rèn)可的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu),臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)實(shí)驗(yàn)操作人員應(yīng)有足夠的時(shí)間熟悉檢測(cè)系統(tǒng)的各環(huán)節(jié)(試劑、質(zhì)控及操作程序等),熟悉評(píng)價(jià)方案。在整個(gè)實(shí)驗(yàn)中,待評(píng)試劑和參比試劑都應(yīng)處于有效的質(zhì)量控制下,最大限度保證試驗(yàn)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性及可重復(fù)性。

3.臨床試驗(yàn)方案

臨床試驗(yàn)實(shí)施前,研究人員應(yīng)從流行病學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)等多方面考慮,設(shè)計(jì)科學(xué)合理的臨床研究方案。各臨床研究機(jī)構(gòu)的方案設(shè)置應(yīng)保持一致,且保證在整個(gè)臨床試驗(yàn)過(guò)程中遵循預(yù)定的方案實(shí)施,不可隨意改動(dòng)。整個(gè)試驗(yàn)過(guò)程應(yīng)在臨床研究機(jī)構(gòu)的實(shí)驗(yàn)室內(nèi)并由本實(shí)驗(yàn)室的技術(shù)人員操作完成,申報(bào)單位的技術(shù)人員除進(jìn)行必要的技術(shù)指導(dǎo)外,不得隨意干涉實(shí)驗(yàn)進(jìn)程,尤其是數(shù)據(jù)收集過(guò)程。

試驗(yàn)方案中應(yīng)確定嚴(yán)格的病例納入/排除標(biāo)準(zhǔn),任何已經(jīng)入選的病例再被排除出臨床研究都應(yīng)記錄在案并明確說(shuō)明原因。在試驗(yàn)操作過(guò)程中和判定試驗(yàn)結(jié)果時(shí)應(yīng)采用盲法以保證試驗(yàn)結(jié)果的客觀性。各研究單位選用的參比試劑及所用機(jī)型應(yīng)保持一致,以便進(jìn)行合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。另外,待評(píng)試劑的樣本類型應(yīng)與產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)一致,且不應(yīng)超越參比試劑對(duì)樣本類型的檢測(cè)要求,如果選擇了參比試劑適用樣本類型以外的樣本,則應(yīng)采用其他合理方法對(duì)額外的樣本類型進(jìn)行驗(yàn)證。

開(kāi)展體外診斷試劑臨床試驗(yàn),申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)按照試驗(yàn)用體外診斷試劑的類別、風(fēng)險(xiǎn)、預(yù)期用途等特性,組織制定科學(xué)、合理的臨床試驗(yàn)方案。一般應(yīng)當(dāng)包括以下內(nèi)容:

(1)一般信息(包括產(chǎn)品信息、臨床試驗(yàn)開(kāi)展的時(shí)間和人員等相關(guān)信息、申請(qǐng)人相關(guān)信息等);

(2)臨床試驗(yàn)的背景資料;

(3)試驗(yàn)?zāi)康模?/p>

(4)試驗(yàn)設(shè)計(jì);

(5)評(píng)價(jià)方法;

(6)統(tǒng)計(jì)方法;

(7)對(duì)臨床試驗(yàn)方案修正的規(guī)定;

(8)臨床試驗(yàn)涉及的倫理問(wèn)題和說(shuō)明、《知情同意書(shū)》文本(如有);

(9)數(shù)據(jù)處理與記錄保存;

(10)其他需要說(shuō)明的內(nèi)容。

4.研究對(duì)象選擇

臨床試驗(yàn)應(yīng)選擇具有特定癥狀/體征人群作為研究對(duì)象。企業(yè)在建立病例納入標(biāo)準(zhǔn)時(shí),應(yīng)考慮到不同人群的差異,盡量覆蓋各類適用人群。在進(jìn)行結(jié)果統(tǒng)計(jì)分析時(shí),建議對(duì)各類人群分別進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。總體樣本數(shù)不少于200例,異常值樣本數(shù)不少于60例。

血漿應(yīng)明確抗凝劑的要求、存貯條件、可否凍融等要求及避免使用的樣本。實(shí)驗(yàn)中,盡可能使用新鮮樣本,避免貯存。

樣本中待測(cè)物濃度應(yīng)覆蓋待評(píng)試劑線性范圍,且盡可能均勻分布。

申報(bào)的樣本類型均應(yīng)在臨床試驗(yàn)中進(jìn)行驗(yàn)證。如果聲稱同時(shí)適用于血清和血漿樣本,可完成一個(gè)樣本類型(血清或血漿)不少于200例的臨床研究,同時(shí)可選至少100例血清或血漿同源樣本進(jìn)行比對(duì)研究(采用考核試劑評(píng)價(jià)),其中不同濃度樣本分布情況與總例數(shù)中分布情況應(yīng)一致。

如產(chǎn)品發(fā)生涉及檢測(cè)條件優(yōu)化、增加與原樣本類型具有可比性的其他樣本類型等變更事項(xiàng),臨床樣本總數(shù)至少為100例,并在至少兩家臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)開(kāi)展臨床試驗(yàn);變更參考區(qū)間及增加臨床適應(yīng)癥等變更事項(xiàng),應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品具體變更情況,酌情增加臨床試驗(yàn)總樣本數(shù)。

5.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

對(duì)臨床試驗(yàn)結(jié)果的統(tǒng)計(jì)應(yīng)選擇合適的統(tǒng)計(jì)方法,如相關(guān)分析、線性回歸、絕對(duì)偏倚/偏差及相對(duì)偏倚/偏差分析等。對(duì)于對(duì)比實(shí)驗(yàn)的等效性研究,最常用是對(duì)待評(píng)試劑和參比試劑兩組檢測(cè)結(jié)果的相關(guān)及線性回歸分析,應(yīng)重點(diǎn)觀察相關(guān)系數(shù)(r值)或判定系數(shù)(R2)、回歸擬合方程(斜率和y軸截距)等指標(biāo)。結(jié)合臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的正/偏態(tài)分布情況,建議統(tǒng)計(jì)學(xué)負(fù)責(zé)人選擇合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行分析,統(tǒng)計(jì)分析應(yīng)可以證明兩種方法的檢測(cè)結(jié)果無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在臨床研究方案中應(yīng)明確統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)假設(shè),即評(píng)價(jià)待評(píng)試劑與參比試劑是否等效的標(biāo)準(zhǔn)。

6.結(jié)果差異樣本的驗(yàn)證

對(duì)于比較研究試驗(yàn)中測(cè)定結(jié)果不符的樣本,應(yīng)采用“金標(biāo)準(zhǔn)”或其他合理的方法進(jìn)行復(fù)核,以便對(duì)臨床試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析。如無(wú)需復(fù)核,應(yīng)詳細(xì)說(shuō)明理由。

7.臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告撰寫(xiě)

根據(jù)《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求,臨床試驗(yàn)報(bào)告應(yīng)該對(duì)試驗(yàn)的整體設(shè)計(jì)及各個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)給予清晰、完整的闡述,應(yīng)該對(duì)整個(gè)臨床試驗(yàn)實(shí)施過(guò)程、結(jié)果分析、結(jié)論等進(jìn)行條理分明的描述,并應(yīng)包括必要的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)和統(tǒng)計(jì)分析方法。申請(qǐng)人或臨床試驗(yàn)牽頭單位應(yīng)對(duì)各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的報(bào)告進(jìn)行匯總,并完成臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告。臨床試驗(yàn)報(bào)告的格式及內(nèi)容如下:

7.1首篇

首篇是每份臨床試驗(yàn)報(bào)告的第一部分,所有臨床試驗(yàn)報(bào)告均應(yīng)包含該部分內(nèi)容。

7.1.1封面標(biāo)題

包括試驗(yàn)用體外診斷試劑的通用名稱、試驗(yàn)開(kāi)始日期、試驗(yàn)完成日期、主要研究者(簽名)、臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)(蓋章)、統(tǒng)計(jì)學(xué)負(fù)責(zé)人簽名及單位蓋章、申請(qǐng)人(蓋章)、申請(qǐng)人的聯(lián)系人及聯(lián)系方式、報(bào)告日期、原始資料保存地點(diǎn)。

7.1.2目錄

列出整個(gè)臨床試驗(yàn)報(bào)告的內(nèi)容目錄和對(duì)應(yīng)頁(yè)碼。

7.1.3研究摘要

對(duì)臨床試驗(yàn)情況進(jìn)行簡(jiǎn)單的介紹。

7.1.4試驗(yàn)研究人員

列出臨床試驗(yàn)主要研究人員的姓名、單位、在研究中的職責(zé)及其簡(jiǎn)歷(列于附件中),主要研究人員包括主要研究者及各單位的主要參加人員、統(tǒng)計(jì)學(xué)負(fù)責(zé)人、臨床試驗(yàn)報(bào)告的撰寫(xiě)人。

7.1.5縮略語(yǔ)

臨床試驗(yàn)報(bào)告中所用的縮略語(yǔ)的全稱。

7.2正文內(nèi)容和報(bào)告格式

7.2.1基本內(nèi)容

引言:介紹與臨床試驗(yàn)產(chǎn)品有關(guān)的背景情況,包括(1)被測(cè)物的來(lái)源、生物及理化性質(zhì);(2)臨床預(yù)期使用目的,所針對(duì)的目標(biāo)適應(yīng)癥人群,目前針對(duì)該適應(yīng)癥所采用的臨床或?qū)嶒?yàn)室診斷方法等;(3)所采用的方法、原理、技術(shù)要求等;(4)國(guó)內(nèi)外已批準(zhǔn)上市產(chǎn)品的應(yīng)用現(xiàn)狀等。說(shuō)明申請(qǐng)人和臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)間的合作關(guān)系。

7.2.2研究目的。

說(shuō)明本臨床試驗(yàn)所要達(dá)到的目的。

7.2.3試驗(yàn)管理。

對(duì)試驗(yàn)管理結(jié)構(gòu)的描述:管理結(jié)構(gòu)包括主要研究者、主要參加人員、實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量控制情況、統(tǒng)計(jì)/數(shù)據(jù)管理情況以及試驗(yàn)中發(fā)生的問(wèn)題及其處理措施等。

7.2.4試驗(yàn)設(shè)計(jì)。

7.2.4.1試驗(yàn)總體設(shè)計(jì)及方案的描述。

試驗(yàn)的總體設(shè)計(jì)和方案的描述應(yīng)清晰、簡(jiǎn)潔,必要時(shí)采用圖表等直觀的方式。試驗(yàn)進(jìn)行時(shí)方案修改的情況和任何方案以外的信息來(lái)源也應(yīng)詳細(xì)敘述。應(yīng)包括:

7.2.4.1.1臨床試驗(yàn)的整體管理情況、臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)選擇、臨床主要研究人員簡(jiǎn)介等基本情況介紹;

7.2.4.1.2病例納入/排除標(biāo)準(zhǔn)、不同年齡段人群的預(yù)期選擇例數(shù)及標(biāo)準(zhǔn);

7.2.4.1.3樣本類型,樣本的收集、處理及保存等;

7.2.4.1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法、統(tǒng)計(jì)軟件、評(píng)價(jià)統(tǒng)計(jì)結(jié)果的標(biāo)準(zhǔn)

7.2.4.2試驗(yàn)設(shè)計(jì)及試驗(yàn)方法選擇。

試驗(yàn)設(shè)計(jì)中應(yīng)包括以下內(nèi)容:

7.2.4.2.1樣本量及樣本量確定的依據(jù);

7.2.4.2.2樣本選擇依據(jù)、入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)和剔除標(biāo)準(zhǔn);

7.2.4.2.3樣本采集、保存、運(yùn)輸方法等;

7.2.4.2.4對(duì)比試劑的確立;

7.2.4.2.5臨床試驗(yàn)用所有產(chǎn)品的名稱、規(guī)格、來(lái)源、批號(hào)、效期及保存條件,對(duì)比試劑的注冊(cè)情況??己嗽噭┖蛥⒈仍噭┑拿Q、批號(hào)、有效期及所用機(jī)型等信息;

7.2.4.2.6質(zhì)量控制方法:對(duì)質(zhì)量控制方法進(jìn)行簡(jiǎn)要的闡述。試驗(yàn)人員培訓(xùn)、儀器日常維護(hù)、儀器校準(zhǔn)、質(zhì)控品運(yùn)行情況,對(duì)檢測(cè)精密度、質(zhì)控品回收(或測(cè)量值)、抽查結(jié)果評(píng)估;

7.2.4.2.7臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析方法:對(duì)各研究單位的病例數(shù)、病種分布情況進(jìn)行總合,建議以列表或圖示方式給出具體例數(shù)及百分比。

7.2.4.2.7.1數(shù)據(jù)預(yù)處理、差異數(shù)據(jù)的重新檢測(cè)或第三方驗(yàn)證以及是否納入最終數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)、對(duì)異常值或缺失值的處理、研究過(guò)程中是否涉及對(duì)方案的修改。

7.2.4.2.7.2定量值相關(guān)性和一致性分析

用回歸分析驗(yàn)證兩種試劑結(jié)果的相關(guān)性,以y=a+bx和R2的形式給出回歸分析的擬合方程,其中:y是考核試劑結(jié)果,x是參比試劑結(jié)果,b是方程斜率,a是y軸截距,R2是判定系數(shù),同時(shí)應(yīng)給出b的95%(或99%)置信區(qū)間,定量值結(jié)果應(yīng)無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

7.2.4.2.8具體試驗(yàn)過(guò)程,樣本檢測(cè)、數(shù)據(jù)收集、樣本長(zhǎng)期保存、結(jié)果不一致樣本的校驗(yàn)等。

7.2.4.2.9試驗(yàn)過(guò)程中方案的修改。

一般情況下,臨床試驗(yàn)方案不宜更改。試驗(yàn)過(guò)程中對(duì)方案的任何修改均應(yīng)說(shuō)明,對(duì)更改的時(shí)間、理由、更改過(guò)程及有無(wú)備案進(jìn)行詳細(xì)闡述并論證其對(duì)整個(gè)研究結(jié)果評(píng)價(jià)的影響。

7.2.5臨床試驗(yàn)結(jié)果及分析。

7.2.6討論和結(jié)論。對(duì)總體結(jié)果進(jìn)行總結(jié)性描述并簡(jiǎn)要分析試驗(yàn)結(jié)果,對(duì)本次臨床研究有無(wú)特別說(shuō)明,最后得出臨床試驗(yàn)結(jié)論。

7.3有關(guān)臨床試驗(yàn)中特別情況的說(shuō)明

7.4附件

7.4.1臨床試驗(yàn)中所采用的其他試驗(yàn)方法或其他診斷試劑產(chǎn)品的基本信息,如試驗(yàn)方法、診斷試劑產(chǎn)品來(lái)源、產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)及注冊(cè)批準(zhǔn)情況。

7.4.2臨床試驗(yàn)中的所有試驗(yàn)數(shù)據(jù),需由臨床試驗(yàn)操作者、復(fù)核者簽字,臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)蓋章(封面蓋章和騎縫章)。

7.4.3主要參考文獻(xiàn)。

7.4.4主要研究者簡(jiǎn)歷。

7.4.5申請(qǐng)人需要說(shuō)明的其他情況等。

(八)產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分析研究資料

申請(qǐng)人應(yīng)考慮產(chǎn)品壽命周期的各個(gè)環(huán)節(jié),從預(yù)期用途、可能的使用錯(cuò)誤、與安全性有關(guān)的特征、已知及可預(yù)見(jiàn)的危害等方面的判定以及對(duì)患者風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析,應(yīng)符合YY/T 0316—2008/ISO 14971:2007《醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》的要求。

(九)產(chǎn)品技術(shù)要求

產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》、《體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式》和《關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫(xiě)指導(dǎo)原則的通告》(國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第9號(hào))的相關(guān)規(guī)定。

該產(chǎn)品技術(shù)要求中涉及的產(chǎn)品適用的引用文件和主要性能指標(biāo)等相關(guān)內(nèi)容:

產(chǎn)品適用的相關(guān)文件:

(1)GB/T 21415—2008 體外診斷醫(yī)療器械 生物樣品中量的測(cè)量 校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)賦值的計(jì)量學(xué)溯源性

(2)GB/T 191—2008 包裝儲(chǔ)運(yùn)圖示標(biāo)志

(3)GB/T 26124—2011 臨床化學(xué)體外診斷試劑(盒)

(4)YY/T 0316—2008 醫(yī)療器械 風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用

(5)YY/T 0638—2008 體外診斷醫(yī)療器械 生物樣品中量的測(cè)量 校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)物中酶催化濃度賦值的計(jì)量學(xué)溯源性

(6)YY/T 0466.1—2009 醫(yī)療器械 用于醫(yī)療器械標(biāo)簽、標(biāo)記和提供信息的符號(hào) 第1部分:通用要求

(7)YY/T 1241—2014 乳酸脫氫酶測(cè)定試劑(盒)

2.主要性能指標(biāo):

2.1外觀

應(yīng)與技術(shù)要求中表明的試劑外觀一致。這里應(yīng)當(dāng)包括試劑(盒)包裝外觀、試劑內(nèi)包裝外觀、試劑的外觀。

2.2裝量

試劑裝量應(yīng)不少于標(biāo)示裝量或規(guī)定限。

2.3試劑空白

2.3.1試劑空白吸光度

在37℃、340nm、1cm光徑條件下試劑空白吸光度應(yīng)不大于0.50。

2.3.2試劑空白吸光度變化率

在37℃、340nm、1cm光徑條件下,用生理鹽水作為樣品加入試劑測(cè)試時(shí),試劑空白吸光度變化率(ΔA/min)應(yīng)不大于0.002。

用生理鹽水測(cè)試試劑(盒),在37℃、340nm、1cm光徑條件下,記錄測(cè)試啟動(dòng)時(shí)的吸光度(A1)和約5min(t)后的吸光度(A2),A2測(cè)試結(jié)果即為試劑空白吸光度測(cè)試值,計(jì)算出吸光度變化值(|A2-A1|/t)(t為測(cè)量時(shí)間間隔)即為試劑空白吸光度變化率(ΔA/min)。

2.4分析靈敏度

用已知活性的樣本測(cè)試試劑(盒),記錄在試劑(盒)在37℃、340nm、1cm光徑條件下的吸光度變化率。按照生產(chǎn)企業(yè)規(guī)定的分析靈敏度計(jì)算公式計(jì)算分析靈敏度,應(yīng)符合生產(chǎn)企業(yè)聲稱的要求。

2.5線性區(qū)間

測(cè)試血清樣本,試劑線性在25U/L—750U/L(37℃)區(qū)間內(nèi);

2.5.1線性相關(guān)系數(shù)(r)應(yīng)不小于0.990;

2.5.2 25U/L—100U/L區(qū)間內(nèi),線性絕對(duì)偏差應(yīng)不超過(guò)±10U/L;101U/L—750U/L區(qū)間內(nèi),線性相對(duì)偏差應(yīng)不超過(guò)10%。

用接近線性區(qū)間下限的低活性樣品稀釋接近線性區(qū)間上限的高活性樣品,混合成至少5個(gè)有效稀釋濃度(xi),分別測(cè)試試劑(盒),每個(gè)稀釋濃度測(cè)試3次,分別求出測(cè)定結(jié)果的均值(yi)。以稀釋濃度(xi)為自變量,以測(cè)定結(jié)果均值(yi)為因變量求出線性回歸方程。按公式(1)計(jì)算線性回歸的相關(guān)系數(shù)(r)。

乳酸脫氫酶測(cè)定試劑盒注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則(2016年第29號(hào))(圖2)

稀釋濃度(xi)代入線性回歸方程,計(jì)算yi的估計(jì)值及yi與估計(jì)值的相對(duì)偏差或絕對(duì)偏差。

2.6精密度

2.6.1重復(fù)性

在重復(fù)性條件下,用(200±20)U/L的血清樣本或質(zhì)控樣品,重復(fù)測(cè)試至少20次,分別計(jì)算測(cè)量值的平均值()和標(biāo)準(zhǔn)差(SD)。計(jì)算變異系數(shù)(CV)應(yīng)不大于5%。

2.6.2批內(nèi)瓶間差(適用于干粉或凍干試劑)

用(200±20) U/L的血清樣本或質(zhì)控樣品分別測(cè)試同一批號(hào)的10個(gè)待檢試劑(盒),并計(jì)算10個(gè)測(cè)量值的平均值(1)和標(biāo)準(zhǔn)差(SD1)。

用(200±20) U/L的血清樣本或質(zhì)控樣品對(duì)該批號(hào)的1個(gè)待檢試劑(盒)重復(fù)測(cè)試10次,計(jì)算結(jié)果的均值(2)和標(biāo)準(zhǔn)差(SD2)。按式(2)、式(3)計(jì)算瓶間差的變異系數(shù)(CV),批內(nèi)瓶間差均應(yīng)不大于5%。

乳酸脫氫酶測(cè)定試劑盒注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則(2016年第29號(hào))(圖3)

當(dāng)s1<s2時(shí),令CV=0

2.6.3批間差

用(200±20) U/L的血清樣本或質(zhì)控樣品分別測(cè)試3個(gè)不同批號(hào)的試劑(盒),每個(gè)批號(hào)測(cè)試3次,分別計(jì)算每批3次測(cè)定的均值(i=1,2,3),按公式(4)、(5)計(jì)算相對(duì)極差(R)。

乳酸脫氫酶測(cè)定試劑盒注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則(2016年第29號(hào))(圖4)

式中:

乳酸脫氫酶測(cè)定試劑盒注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則(2016年第29號(hào))(圖5)

試劑(盒)批間相對(duì)極差應(yīng)不大于10%。

2.7準(zhǔn)確度

可選用以下方法進(jìn)行驗(yàn)證;優(yōu)先采用相對(duì)偏差的方法。

2.7.1相對(duì)偏差:相對(duì)偏差應(yīng)不超過(guò)±10%。

用可用于評(píng)價(jià)常規(guī)方法的有證參考物質(zhì)(CRM)對(duì)試劑(盒)進(jìn)行測(cè)試,重復(fù)檢測(cè)3次,取測(cè)試結(jié)果均值(M)按式(6)計(jì)算相對(duì)偏差(B)。

或用由IFCC乳酸脫氫酶參考測(cè)量程序定值的參考范圍上限和上限2—5倍濃度水平各一個(gè)人源樣品(可適當(dāng)添加被測(cè)物,以獲得高濃度的樣品)對(duì)試劑(盒)進(jìn)行測(cè)試,每個(gè)濃度樣品重復(fù)檢測(cè)3次,分別取測(cè)試結(jié)果均值按式(6)計(jì)算相對(duì)偏差(B)。

乳酸脫氫酶測(cè)定試劑盒注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則(2016年第29號(hào))(圖6)

式中:

B–相對(duì)偏差;

M–測(cè)試結(jié)果均值;

T–有證參考物質(zhì)標(biāo)示值,或各濃度人源樣本定值。

2.7.2比對(duì)試驗(yàn):相關(guān)系數(shù)r2≥0.95,相對(duì)偏差應(yīng)不超過(guò)±10%。

參照CLSL EP9-A2的方法,用不少于40個(gè)在檢測(cè)范圍內(nèi)不同濃度的人源樣品,用生產(chǎn)企業(yè)指定的分析系統(tǒng)作為比對(duì)方法,每份樣品按待測(cè)試劑(盒)操作方法及比對(duì)方法分別測(cè)試。用線性回歸方法計(jì)算兩組結(jié)果的相關(guān)系數(shù)及每個(gè)濃度點(diǎn)的相對(duì)偏差。

2.8穩(wěn)定性

可選用以下方法之一進(jìn)行驗(yàn)證:

2.8.1效期穩(wěn)定性:生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)規(guī)定產(chǎn)品的有效期。取到有效期后的樣品檢測(cè),線性區(qū)間、準(zhǔn)確度應(yīng)符合技術(shù)要求。

2.8.2熱穩(wěn)定性試驗(yàn):檢測(cè)線性區(qū)間、準(zhǔn)確度應(yīng)符合技術(shù)要求。

注1:熱穩(wěn)定性試驗(yàn)不能用于推導(dǎo)產(chǎn)品有效期,除非是采用基于大量的穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)建立的推導(dǎo)公式。

注2:根據(jù)產(chǎn)品特性可選擇a)、b)方法的任意組合,但所選用的方法宜能驗(yàn)證產(chǎn)品的穩(wěn)定性,以保證在有效期內(nèi)產(chǎn)品的性能符合技術(shù)要求。

凍干品應(yīng)同時(shí)進(jìn)行復(fù)溶穩(wěn)定性試驗(yàn),復(fù)溶后放置到有效期末,產(chǎn)品性能應(yīng)符合線性區(qū)間、準(zhǔn)確度的技術(shù)要求。

2.9校準(zhǔn)品和質(zhì)控品的性能指標(biāo)(如產(chǎn)品中包含)

應(yīng)至少包含外觀、裝量、準(zhǔn)確度、均一性、穩(wěn)定性。凍干型校準(zhǔn)品和質(zhì)控品還應(yīng)檢測(cè)批內(nèi)瓶間差和復(fù)溶穩(wěn)定性。

(十)產(chǎn)品注冊(cè)檢驗(yàn)報(bào)告

首次申請(qǐng)注冊(cè)的乳酸脫氫酶測(cè)定試劑盒,應(yīng)該在具有相應(yīng)醫(yī)療器械檢驗(yàn)資質(zhì)和承檢范圍的醫(yī)療器械檢測(cè)機(jī)構(gòu)進(jìn)行注冊(cè)檢驗(yàn)。出具注冊(cè)檢驗(yàn)報(bào)告和產(chǎn)品技術(shù)要求預(yù)評(píng)價(jià)意見(jiàn)。

(十一)產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)

說(shuō)明書(shū)承載了產(chǎn)品預(yù)期用途、試驗(yàn)方法、檢測(cè)結(jié)果解釋以及注意事項(xiàng)等重要信息,是指導(dǎo)使用人員正確操作、臨床醫(yī)生準(zhǔn)確理解和合理應(yīng)用試驗(yàn)結(jié)果的重要技術(shù)性文件。產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)的格式應(yīng)符合《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑說(shuō)明書(shū)編寫(xiě)指導(dǎo)原則的通告》(國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014第17號(hào))的要求。下面對(duì)乳酸脫氫酶測(cè)定試劑說(shuō)明書(shū)的重點(diǎn)內(nèi)容進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。

1.【產(chǎn)品名稱】

通用名稱應(yīng)當(dāng)按照《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》規(guī)定的命名原則進(jìn)行命名,可適當(dāng)參考相關(guān)“分類目錄”和/或國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)及行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。

(1)試劑(盒)名稱:乳酸脫氫酶測(cè)定試劑盒(乳酸底物法)或(丙酮酸底物法)

(2)英文名稱:例如:L-Lactate dehydrogenase test reagent(kit)

2.【包裝規(guī)格】

注明可測(cè)試的樣本數(shù)或裝量,如××測(cè)試/盒、××人份/盒、××mL,除國(guó)際通用計(jì)量單位外,其余內(nèi)容均應(yīng)采用中文進(jìn)行表述。如產(chǎn)品有不同組分,可以寫(xiě)明組分名稱。如有貨號(hào),可增加貨號(hào)信息。

(1)包裝規(guī)格應(yīng)明確單、雙試劑類型;

(2)不得多于技術(shù)要求中所列的包裝規(guī)格;

(3)如不同包裝規(guī)格有與之特定對(duì)應(yīng)的機(jī)型,應(yīng)同時(shí)明確適用機(jī)型。

3.【預(yù)期用途】

應(yīng)至少包括以下幾部分內(nèi)容:

(1)乳酸脫氫酶測(cè)定試劑盒用于體外定量檢測(cè)血清、血漿和/或其他體液中乳酸脫氫酶的活性;

(2)應(yīng)明確與目的檢測(cè)物相關(guān)的臨床適應(yīng)癥背景情況。乳酸脫氫酶異常情況常見(jiàn)于哪些疾病,其升高或降低可能有哪些醫(yī)學(xué)解釋。

作為支持性資料,申請(qǐng)人應(yīng)提供由教科書(shū)、臨床專著、核心期刊文獻(xiàn)或英文SCI文獻(xiàn)等有關(guān)臨床適應(yīng)癥背景的資料。

4.【檢驗(yàn)原理】

應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品主要成分簡(jiǎn)要說(shuō)明檢驗(yàn)的原理、方法,必要時(shí)可采取圖示方法表示。

如:在堿性條件下,乳酸脫氫酶催化L-乳酸生成丙酮酸,同時(shí)將NAD+

還原為NADH,因此在37℃、340nm波長(zhǎng)下監(jiān)測(cè)吸光度上升速率,可得出乳酸脫氫酶的活性。

反應(yīng)式如下:

乳酸脫氫酶測(cè)定試劑盒注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則(2016年第29號(hào))(圖7)

5.【主要組成成分】

應(yīng)明確以下內(nèi)容:

試劑盒提供的試劑組分的名稱、數(shù)量、每個(gè)組成成分在反應(yīng)體系中的比例或濃度。

如檢測(cè)中需使用校準(zhǔn)品或質(zhì)控品,應(yīng)明確說(shuō)明,并提供校準(zhǔn)品溯源性,溯源性應(yīng)寫(xiě)明溯源的最高級(jí)別,包括標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)或參考物的發(fā)布單位及編號(hào),質(zhì)控品應(yīng)明確靶值范圍等。

例如:

本試劑盒由試劑1、試劑2和校準(zhǔn)品(選配)組成:

試劑1:Tris緩沖液,80mmol/L(pH9.0±0.1);L-乳酸,70mmol/L。

試劑2:煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+),5.0mmol/L。

試劑盒如果配備校準(zhǔn)品,需注明校準(zhǔn)品定值信息及溯源性(量值最終溯源至國(guó)際參考物質(zhì)ERM-AD453/IFCC)。試劑盒如果配備質(zhì)控品,需注明質(zhì)控品靶值范圍。

6.【儲(chǔ)存條件及有效期】

(1)應(yīng)明確未開(kāi)封的試劑實(shí)際儲(chǔ)存條件及有效期,開(kāi)瓶穩(wěn)定期。干粉試劑應(yīng)明確復(fù)溶穩(wěn)定期。

(2)說(shuō)明產(chǎn)品的儲(chǔ)存條件,如:2—8℃、避免/禁止冷凍或-18℃以下等。其他影響穩(wěn)定性的條件,如:光線、濕度等也必須說(shuō)明。

(3)如試劑盒各組分的穩(wěn)定性不一致,則應(yīng)對(duì)各組分的儲(chǔ)存條件和有效期分別進(jìn)行描述。

7.【適用儀器】

說(shuō)明可適用的儀器及型號(hào),并提供與儀器有關(guān)的信息以便用戶能夠正確選擇使用。

8.【樣本要求】

重點(diǎn)明確以下內(nèi)容:

樣本類型、為保證樣本各組分穩(wěn)定所必需的抗凝劑或保護(hù)劑等、保存期限及保存條件(短期、長(zhǎng)期),能夠保證樣本穩(wěn)定的儲(chǔ)存、處理和運(yùn)輸方法、已知的干擾物等。如有血漿樣本,應(yīng)注明對(duì)抗凝劑的要求(如草酸鹽既可與丙酮酸或乳酸發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性抑制,又能與LDH及NADH或NAD+形成復(fù)合物。從而抑制催化的還原或氧化反應(yīng)。應(yīng)明確避免使用的提示)。特殊體液標(biāo)本還應(yīng)詳細(xì)描述對(duì)采集條件、保存液、容器等可能影響檢測(cè)結(jié)果的要求。

中度及重度溶血時(shí),因紅細(xì)胞內(nèi)的乳酸脫氫酶濃度很高(約為血漿中360倍),避免使用此類樣本。

9.【檢驗(yàn)方法】

詳細(xì)說(shuō)明試驗(yàn)操作的各個(gè)步驟,包括:

(1)試劑配制方法、注意事項(xiàng)。

(2)試驗(yàn)條件:溫度、時(shí)間、測(cè)定主/副波長(zhǎng)、試劑用量、樣本用量、測(cè)定方法、反應(yīng)類型、反應(yīng)方向、反應(yīng)時(shí)間等以及試驗(yàn)過(guò)程中的注意事項(xiàng)。

(3)校準(zhǔn)程序(如果需要):校準(zhǔn)品的使用方法、注意事項(xiàng)、校準(zhǔn)曲線的繪制。

(4)質(zhì)量控制程序:質(zhì)控品的使用方法、對(duì)質(zhì)控結(jié)果的必要解釋以及推薦的質(zhì)控周期等。

(5)檢驗(yàn)結(jié)果的計(jì)算:應(yīng)明確檢驗(yàn)結(jié)果的計(jì)算方法。包括對(duì)每個(gè)系數(shù)及對(duì)每個(gè)計(jì)算步驟的解釋。如果可能,應(yīng)舉例說(shuō)明。

如果超出線性范圍,樣本需要稀釋測(cè)定時(shí),應(yīng)根據(jù)試劑特性說(shuō)明稀釋液的種類及最大稀釋倍數(shù)。

10.【參考區(qū)間】

應(yīng)注明常用樣本類型及反應(yīng)方式的參考區(qū)間,并說(shuō)明參考區(qū)間確定方法。注明“由于地理、人種、性別和年齡等差異,建議各實(shí)驗(yàn)室建立自己的參考值(范圍)”。

11.【檢驗(yàn)結(jié)果的解釋】

說(shuō)明可能對(duì)檢驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生影響的因素。說(shuō)明在何種情況下需要進(jìn)行確認(rèn)試驗(yàn)。

12.【檢驗(yàn)方法的局限性】

說(shuō)明該檢驗(yàn)方法的局限性,如:存在的干擾因素,明確黃疸、溶血、脂濁及藥物等內(nèi)、外源性干擾物對(duì)測(cè)定的影響,同時(shí)列出干擾物的具體濃度。

13.【產(chǎn)品性能指標(biāo)】

至少應(yīng)詳述以下性能指標(biāo),性能指標(biāo)應(yīng)不低于標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)技術(shù)指標(biāo)的要求。

(1)試劑空白吸光度及試劑空白吸光度變化率;

(2)分析靈敏度;

(3)準(zhǔn)確度;

(4)精密度(重復(fù)性和批間差);

(5)線性區(qū)間(線性相關(guān)系數(shù)和線性偏差);

(6)特異性。

14.【注意事項(xiàng)】

應(yīng)至少包括以下內(nèi)容:

(1)本試劑盒僅供體外檢測(cè)使用,試劑中含有的化學(xué)成分應(yīng)說(shuō)明接觸人體后產(chǎn)生不良的影響后果。

(2)采用不同方法學(xué)的試劑檢測(cè)所得結(jié)果不應(yīng)直接相互比較,以免造成錯(cuò)誤的醫(yī)學(xué)解釋;建議實(shí)驗(yàn)室在發(fā)給臨床醫(yī)生的檢測(cè)報(bào)告注明所用試劑特征。

(3)有關(guān)人源組分的警告,如:試劑盒內(nèi)的質(zhì)控品、校準(zhǔn)品或其他人源組分,雖已經(jīng)通過(guò)了HBs-Ag、HIV1/2-Ab、HCV-Ab等項(xiàng)目的檢測(cè),但截至目前,沒(méi)有任何一項(xiàng)檢測(cè)可以確保絕對(duì)安全,故仍應(yīng)將這些組分作為潛在傳染源對(duì)待。

(4)樣本:對(duì)所有樣本和反應(yīng)廢棄物都應(yīng)視為傳染源對(duì)待。

(5)其他有關(guān)乳酸脫氫酶測(cè)定的注意事項(xiàng)。

15.【標(biāo)識(shí)的解釋】

如有圖形或符號(hào),請(qǐng)解釋其代表的意義。

16.【參考文獻(xiàn)】

應(yīng)當(dāng)注明在編制說(shuō)明書(shū)時(shí)所引用的參考文獻(xiàn)。

17.【基本信息】

符合《體外診斷試劑說(shuō)明書(shū)編寫(xiě)指導(dǎo)原則》對(duì)基本信息的要求。

18.【醫(yī)療器械注冊(cè)證編號(hào)/產(chǎn)品技術(shù)要求編號(hào)】

產(chǎn)品的注冊(cè)證編號(hào)/產(chǎn)品技術(shù)要求編號(hào)

19.【說(shuō)明書(shū)核準(zhǔn)日期及修改日期】

注明該產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)的核準(zhǔn)日期。如曾進(jìn)行過(guò)說(shuō)明書(shū)的變更申請(qǐng),還應(yīng)該同時(shí)注明說(shuō)明書(shū)的修改日期。

三、審查關(guān)注點(diǎn)

(一)關(guān)注產(chǎn)品預(yù)期用途有關(guān)的描述是否與臨床研究結(jié)論一致。臨床研究用參比試劑和第三方確認(rèn)試劑的預(yù)期用途應(yīng)與申請(qǐng)產(chǎn)品預(yù)期用途一致。申報(bào)樣本類型應(yīng)在臨床研究中進(jìn)行驗(yàn)證。

(二)審查產(chǎn)品技術(shù)要求時(shí)應(yīng)注意產(chǎn)品應(yīng)不低于YY/T 1241—2014《乳酸脫氫酶測(cè)定試劑(盒)》的有關(guān)規(guī)定。

(三)說(shuō)明書(shū)中預(yù)期用途(樣本類型)、儲(chǔ)存條件及有效期、檢驗(yàn)方法、參考區(qū)間、產(chǎn)品性能指標(biāo)等描述應(yīng)分別與臨床研究資料、穩(wěn)定性研究資料、主要生產(chǎn)工藝和反應(yīng)體系研究資料、參考區(qū)間研究資料、分析性能評(píng)估資料的研究結(jié)論相一致。

(四)干粉試劑應(yīng)提供復(fù)溶穩(wěn)定性研究資料并在說(shuō)明書(shū)儲(chǔ)存條件及有效期中說(shuō)明。

四、名詞解釋

(一)準(zhǔn)確度(Accuracy):一個(gè)測(cè)量值與可接受的參考值間的一致程度。

(二)分析特異性(Analytical Specificity):測(cè)量程序只測(cè)量被測(cè)量物的能力。用于描述檢測(cè)程序在樣本中有其他物質(zhì)存在時(shí)只測(cè)量被測(cè)量物的能力。通常以一個(gè)被評(píng)估的潛在干擾物清單來(lái)描述,并給出在特定醫(yī)學(xué)相關(guān)濃度值水平的分析干擾程度。(潛在干擾物包括干擾物和交叉反應(yīng)物)

(三)線性(Linearity):在給定測(cè)量范圍內(nèi),給出的測(cè)量結(jié)果與樣品中實(shí)際存在的被測(cè)量物的值成比例的能力。線性是描述一個(gè)測(cè)量系統(tǒng)的測(cè)量示值或測(cè)量結(jié)果相關(guān)于樣本的賦值符合直線的屬性。

(四)精密度(Precision):在規(guī)定條件下,相互獨(dú)立的測(cè)試結(jié)果之間的一致程度。精密度的程度是用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法得到的測(cè)量不精密度的數(shù)字形式表示,如標(biāo)準(zhǔn)差(SD)和變異系數(shù)(CV)。

五、參考文獻(xiàn)

(一)《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》(國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號(hào))

(二)《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則的通告》(國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第16號(hào))

(三)《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑說(shuō)明書(shū)編寫(xiě)指導(dǎo)原則的通告》(國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第17號(hào))

(四)《全國(guó)臨床檢驗(yàn)操作規(guī)范》(第三版),中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部醫(yī)政司

(五)《臨床化學(xué)常用項(xiàng)目自動(dòng)分析法》(第三版),遼寧科技出版社

(六)GB/T 21415—2008 體外診斷醫(yī)療器械 生物樣品中量的測(cè)量 校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)賦值的計(jì)量學(xué)溯源性

(七)GB/T 26124—2011 臨床化學(xué)體外診斷試劑(盒)

(八)YY/T 0638—2008 體外診斷醫(yī)療器械 生物樣品中量的測(cè)量 校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)物中酶催化濃度賦值的計(jì)量學(xué)溯源性

(九)YY/T0466.1—2009 醫(yī)療器械 用于醫(yī)療器械標(biāo)簽、標(biāo)記和提供信息的符號(hào) 第1部分:通用要求

(十)YY/T 1241—2014 乳酸脫氫酶測(cè)定試劑(盒)

(十一)YY/T 1227—2014 臨床化學(xué)體外診斷試劑(盒)命名


乳酸脫氫酶測(cè)定試劑盒
注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則編寫(xiě)說(shuō)明

一、編寫(xiě)目的和背景

(一)本指導(dǎo)原則編寫(xiě)的目的是用于指導(dǎo)和規(guī)范乳酸脫氫酶測(cè)定試劑盒產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)過(guò)程中審查人員對(duì)注冊(cè)材料的技術(shù)審評(píng);同時(shí)也可指導(dǎo)注冊(cè)申請(qǐng)人的產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)。

(二)本指導(dǎo)原則旨在讓初次接觸該類產(chǎn)品的注冊(cè)審查人員對(duì)產(chǎn)品診斷方法或原理、主要組分、主要性能指標(biāo)、臨床用途等各個(gè)方面進(jìn)行基本了解,同時(shí)讓技術(shù)審查人員在產(chǎn)品注冊(cè)技術(shù)審評(píng)時(shí)把握基本的要求尺度,以確保產(chǎn)品的安全、有效。

(三)本指導(dǎo)原則中的乳酸脫氫酶測(cè)定試劑盒是指基于分光光度法原理對(duì)人血清、血漿或其他體液中的乳酸脫氫酶活性進(jìn)行體外定量分析的試劑。

(四)本指導(dǎo)原則中的術(shù)語(yǔ)、定義采用GB/T 26124—2011《臨床化學(xué)體外診斷試劑(盒)》標(biāo)準(zhǔn)的術(shù)語(yǔ)和定義。

二、編寫(xiě)依據(jù)

(一)《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》(國(guó)務(wù)院令第650號(hào))

(二)《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》(國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號(hào))

(三)《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式》(國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第44號(hào))

(四)《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑說(shuō)明書(shū)編寫(xiě)指導(dǎo)原則的通告》(國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第17號(hào))

(五)《關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫(xiě)指導(dǎo)原則的通告》(國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第9號(hào))

(六)《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則的通告》(國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第16號(hào))

(七)GB/T 26124—2011臨床化學(xué)體外診斷試劑(盒)

(八)YY/T 1241—2014 乳酸脫氫酶測(cè)定試劑(盒)

(九)YY/T 1227—2014 臨床化學(xué)體外診斷試劑(盒)命名

(十)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理部門發(fā)布的其他規(guī)范性文件

三、重點(diǎn)內(nèi)容說(shuō)明

(一)指導(dǎo)原則主要根據(jù)體外診斷試劑產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)資料的要求,借鑒國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理部門已發(fā)布的相關(guān)產(chǎn)品注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則的體例進(jìn)行編寫(xiě),以便于注冊(cè)技術(shù)審評(píng)人員理解。

(二)在產(chǎn)品綜述資料中,全面介紹了該類體外診斷試劑產(chǎn)品的預(yù)期用途、產(chǎn)品描述、方法學(xué)特征、生物安全性評(píng)價(jià)、研究結(jié)果總結(jié)以及同類產(chǎn)品上市情況介紹等內(nèi)容。

(三)本指導(dǎo)原則不涉及產(chǎn)品作用機(jī)理的內(nèi)容,主要描述相應(yīng)的診斷方法和原理。

(四)產(chǎn)品應(yīng)適用的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)中給出了現(xiàn)行有效的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)(包括產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)、基礎(chǔ)標(biāo)準(zhǔn)),以及相應(yīng)的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)。

(五)產(chǎn)品的主要性能指標(biāo)中給出了產(chǎn)品需要考慮的各個(gè)方面,主要提出共性要求,具體量化指標(biāo)需要參照相關(guān)的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)和生產(chǎn)商技術(shù)能力予以確定。

四、指導(dǎo)原則編寫(xiě)單位和人員

本指導(dǎo)原則的編寫(xiě)成員由河北省食品藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械監(jiān)管處注冊(cè)技術(shù)審評(píng)人員、行政審批人員、河北省醫(yī)療器械與藥品包裝材料檢驗(yàn)研究院、臨床專家及相關(guān)企業(yè)技術(shù)人員共同組成。

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