堿性磷酸酶測定試劑盒注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則(2016年修訂版)(2016年第28號(hào))
發(fā)布日期:2016-03-04 閱讀量:次
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堿性磷酸酶測定試劑盒注冊
技術(shù)審查指導(dǎo)原則
(2016年修訂版)
本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊申請人對(duì)堿性磷酸酶測定試劑盒注冊申報(bào)資料的準(zhǔn)備及撰寫,同時(shí)也為技術(shù)審評(píng)部門審評(píng)注冊申報(bào)資料提供參考。
本指導(dǎo)原則是對(duì)堿性磷酸酶測定試劑盒的一般要求,申請人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用,若不適用,需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù),并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對(duì)注冊申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。
本指導(dǎo)原則是供申請人和審查人員使用的指導(dǎo)文件,不涉及注冊審批等行政事項(xiàng),亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行,如有能夠滿足法規(guī)要求的其他方法,也可以采用,但應(yīng)提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。
本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的,隨著法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展,本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時(shí)進(jìn)行調(diào)整。
一、適用范圍
堿性磷酸酶測定試劑盒是指基于分光光度法原理對(duì)人血清、血漿或其他體液中的堿性磷酸酶活性進(jìn)行體外定量測定的試劑。本指導(dǎo)原則適用于進(jìn)行產(chǎn)品注冊和相關(guān)許可事項(xiàng)變更的產(chǎn)品。
堿性磷酸酶活性的測定方法目前主要有連續(xù)監(jiān)測法和比色法兩類:
1.連續(xù)監(jiān)測法(磷酸對(duì)硝基苯酚底物法)
堿性磷酸酶催化水解磷酸對(duì)硝基苯酚(4-NPP),生成對(duì)硝基苯酚(4-NP),在特定波長處監(jiān)測吸光度變化速率,可計(jì)算堿性磷酸酶活性。
2.比色法(磷酸苯二鈉底物法)
堿性磷酸酶催化水解磷酸苯二鈉,生成游離酚,酚與4-氨基安替比林結(jié)合,經(jīng)鐵氰化鉀氧化生成紅色的醌衍生物,在特定波長處監(jiān)測吸光度值,可計(jì)算堿性磷酸酶活性。
從方法學(xué)考慮,本文主要指以堿性磷酸酶水解底物引起特定產(chǎn)物的吸光度的改變對(duì)堿性磷酸酶活性進(jìn)行定量測定的體外診斷試劑,不包括干化學(xué)和酶聯(lián)免疫檢測試劑。
依據(jù)《體外診斷試劑注冊管理辦法》(國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號(hào))、《食品藥品監(jiān)管總局關(guān)于印發(fā)體外診斷試劑分類子目錄的通知》(食藥監(jiān)械管〔2013〕242號(hào)),堿性磷酸酶檢測試劑屬于酶類檢測試劑,管理類別為Ⅱ類,分類代號(hào)為6840。
二、注冊申報(bào)資料要求
(一)綜述資料
綜述資料主要包括產(chǎn)品預(yù)期用途、產(chǎn)品描述、方法學(xué)特征、生物安全性評(píng)價(jià)、研究結(jié)果總結(jié)以及同類產(chǎn)品上市情況介紹等內(nèi)容,應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊管理辦法》和《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》(國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第44號(hào))的相關(guān)要求。相關(guān)描述應(yīng)至少包含如下內(nèi)容:
1.產(chǎn)品預(yù)期用途:描述產(chǎn)品的預(yù)期用途,與預(yù)期用途相關(guān)的臨床適應(yīng)癥背景情況,如臨床適應(yīng)癥的發(fā)生率、易感人群等,相關(guān)的臨床或?qū)嶒?yàn)室診斷方法等。
2.產(chǎn)品描述:包括產(chǎn)品所采用的技術(shù)原理,主要原材料的來源及制備方法,主要生產(chǎn)工藝過程及關(guān)鍵控制點(diǎn),校準(zhǔn)品、質(zhì)控品的制備方法以及校準(zhǔn)品溯源和質(zhì)控品定值情況。
3.有關(guān)生物安全性方面的說明:由于體外診斷試劑中的主要原材料可能是由各種動(dòng)物、病原體、人源的組織和體液等生物材料經(jīng)處理或添加某些物質(zhì)制備而成,為保證產(chǎn)品在運(yùn)輸、使用過程中對(duì)使用者和環(huán)境的安全,研究者應(yīng)提供對(duì)上述原材料所采用的滅活等試驗(yàn)方法予以說明,并提供相關(guān)的證明文件。
4.有關(guān)產(chǎn)品主要研究結(jié)果的總結(jié)和評(píng)價(jià)。
5.其他:包括同類產(chǎn)品在國內(nèi)外批準(zhǔn)上市的情況。相關(guān)產(chǎn)品所采用的技術(shù)方法及臨床應(yīng)用情況,申請注冊產(chǎn)品與國內(nèi)外同類產(chǎn)品的異同等。
(二)主要原材料的研究資料(如需提供)
主要原材料的選擇、制備、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)確定的方法及研究資料;校準(zhǔn)品應(yīng)提供詳細(xì)的量值溯源資料,包括定值試驗(yàn)資料和溯源性文件等;質(zhì)控品應(yīng)提供詳細(xì)的定值資料。
(三)主要生產(chǎn)工藝和反應(yīng)體系的研究資料(如需提供)
應(yīng)包含產(chǎn)品的工藝流程圖和關(guān)鍵控制點(diǎn)、確定反應(yīng)溫度、時(shí)間、緩沖體系比較等條件的研究資料、確定樣本和試劑盒組分加樣量、反應(yīng)條件、校準(zhǔn)方法、質(zhì)控方法的研究資料。
ALP緩沖液通常分為三類:1.惰性型:如碳酸鹽緩沖液和巴比妥緩沖液;2.抑制型:如甘氨酸緩沖液;3.激活型:如AMP、Tris和DEA緩沖液。激活型緩沖液,緩沖物質(zhì)作為酶的一種底物(磷酸酰基的受體),參與磷酸酰基的移換反應(yīng),因此能促進(jìn)酶促反應(yīng)速率。使用最適濃度和激活型緩沖液時(shí),所測的ALP活性要比使用惰性型緩沖液(如碳酸鹽緩沖液)時(shí)高2—6倍。DEA的激活作用比AMP的激活作用更強(qiáng),因此,用不同緩沖液測定ALP活性時(shí),其參考值不同。
ALP活性與血清在反應(yīng)液中所占的體積百分?jǐn)?shù)有關(guān)。當(dāng)血清體積分?jǐn)?shù)從1/26降低到1/51時(shí),測出的酶活性隨之增高;但低于1/51時(shí),酶活性沒有進(jìn)一步增加。
(四)分析性能評(píng)估資料
應(yīng)至少包括具體的研究方法、試驗(yàn)數(shù)據(jù)、統(tǒng)計(jì)方法、研究結(jié)論等。性能評(píng)估時(shí)應(yīng)將試劑和所選用的校準(zhǔn)品、質(zhì)控品作為一個(gè)整體進(jìn)行評(píng)價(jià),評(píng)估整個(gè)系統(tǒng)的性能是否符合要求。
性能評(píng)估應(yīng)至少包括準(zhǔn)確度、精密度、線性范圍、最低檢測限、分析特異性(抗干擾能力)、其他影響檢測的因素等。
1.準(zhǔn)確度
可采用相對(duì)偏差和方法學(xué)比對(duì)之一測定試劑盒的準(zhǔn)確度,優(yōu)先采用相對(duì)偏差的方法。
1.1相對(duì)偏差
使用申報(bào)試劑盒檢測有證參考物質(zhì)(CRM)計(jì)算相對(duì)偏差。
也可用由參考測量程序定制的參考區(qū)間上限和參考區(qū)間上限2至5倍濃度水平各一個(gè)人源樣本(可適當(dāng)添加被測物,以獲得高濃度的樣本),按照上述方法對(duì)試劑盒準(zhǔn)確度進(jìn)行測試。
1.2方法學(xué)比對(duì)
采用參考方法或國內(nèi)/國際普遍認(rèn)為質(zhì)量較好的已上市同類試劑作為參比方法,與擬申報(bào)試劑同時(shí)檢測一批病人樣品(至少40例樣本),從測定結(jié)果間的差異了解擬申報(bào)試劑與參比方法間的偏倚。如偏倚很小或在允許的誤差范圍內(nèi),說明兩檢測系統(tǒng)對(duì)病人標(biāo)本測定結(jié)果基本相符,對(duì)同一份臨床樣本的醫(yī)學(xué)解釋,擬申報(bào)試劑與參比方法相比不會(huì)產(chǎn)生差異結(jié)果。
在實(shí)施方法學(xué)比對(duì)前,應(yīng)分別對(duì)擬申報(bào)試劑和參比試劑進(jìn)行初步評(píng)估,只有在確認(rèn)兩者都分別符合各自相關(guān)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)后方可進(jìn)行比對(duì)試驗(yàn)。方法學(xué)比對(duì)時(shí)應(yīng)注意質(zhì)量控制、樣本類型、濃度分布范圍并對(duì)結(jié)果進(jìn)行合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。其中,樣本濃度應(yīng)在方法的線性范圍內(nèi),并覆蓋醫(yī)學(xué)決定水平。
2.精密度
測量精密度的評(píng)估建議包括兩個(gè)濃度水平的樣本進(jìn)行,兩個(gè)濃度都應(yīng)在試劑盒的測量范圍內(nèi)且有一定的臨床意義,通常選用該檢測指標(biāo)的臨界值附近樣本和異常高值樣本。
3.線性范圍
建立試劑線性范圍所用的樣本基質(zhì)應(yīng)盡可能與臨床實(shí)際檢測的樣本相似,理想的樣本為分析物濃度接近預(yù)期測定上限的混合人血清,且應(yīng)充分考慮多倍稀釋對(duì)樣本基質(zhì)的影響。
超出線性范圍的樣本如需稀釋后測定,應(yīng)作相關(guān)研究,明確稀釋液類型及最大可稀釋倍數(shù),研究過程應(yīng)注意基質(zhì)效應(yīng)影響,必要時(shí)應(yīng)提供基質(zhì)效應(yīng)研究有關(guān)的資料。
4.最低檢測限
最低檢測限的確定常使用同批號(hào)試劑對(duì)零濃度校準(zhǔn)品(或樣品稀釋液)進(jìn)行至少20次重復(fù)檢測,平均值加2倍SD(≥95%置信區(qū)間)即試劑的最低檢測限。
5.分析特異性
應(yīng)明確已知干擾因素對(duì)測定結(jié)果的影響:可采用回收實(shí)驗(yàn)對(duì)不同濃度的溶血(血紅蛋白)、黃疸(膽紅素)、脂血(甘油三酯)對(duì)檢測結(jié)果的影響進(jìn)行評(píng)價(jià),干擾物濃度的分布應(yīng)覆蓋人體生理及病理狀態(tài)下可能出現(xiàn)的物質(zhì)濃度。待評(píng)價(jià)的堿性磷酸酶樣本濃度至少應(yīng)為高、中、低三個(gè)水平,選取線性范圍內(nèi)有臨床代表性意義的濃度。
藥物干擾的研究可根據(jù)需要由申請人選擇是否進(jìn)行或選擇何種藥物及其濃度進(jìn)行。
6.校準(zhǔn)品溯源及質(zhì)控品賦值
校準(zhǔn)品應(yīng)提供詳細(xì)的量值溯源資料,包括定值試驗(yàn)資料和溯源性文件等;質(zhì)控品應(yīng)提供詳細(xì)的定值記錄。應(yīng)參照GB/T 21415-2008《體外診斷醫(yī)療器械生物樣品中量的測量校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)賦值的計(jì)量學(xué)溯源性》的要求,提供企業(yè)(工作)校準(zhǔn)品及試劑盒配套校準(zhǔn)品定值及不確定度計(jì)算記錄,提供質(zhì)控品賦值及其靶值范圍確定的記錄。
7.其他需注意問題
不同適用機(jī)型、不同包裝規(guī)格,應(yīng)分別提交分析性能評(píng)估報(bào)告;適用機(jī)型必須明確具體型號(hào),不能寫系列;如不同包裝規(guī)格之間不存在性能差異,需要提交包裝規(guī)格之間不存在性能差異的詳細(xì)說明,具體說明不同包裝規(guī)格之間的差別及可能產(chǎn)生的影響。
(五)參考區(qū)間確定資料
應(yīng)明確研究采用的樣本來源、詳細(xì)的試驗(yàn)資料、統(tǒng)計(jì)方法等,參考值范圍可參考文獻(xiàn)資料,但應(yīng)當(dāng)進(jìn)行驗(yàn)證。驗(yàn)證樣本數(shù)量應(yīng)不低于120例。不同性別和年齡段,堿性磷酸酶參考范圍差異較大,申請人應(yīng)分別進(jìn)行研究,驗(yàn)證樣本例數(shù)應(yīng)分別達(dá)到上述要求。研究結(jié)論應(yīng)與產(chǎn)品說明書【參考區(qū)間】的相應(yīng)描述保持一致。
(六)穩(wěn)定性研究資料
穩(wěn)定性研究資料主要涉及兩部分內(nèi)容,申報(bào)試劑的穩(wěn)定性和適用樣本的穩(wěn)定性研究。
試劑的穩(wěn)定性包括實(shí)時(shí)穩(wěn)定性、運(yùn)輸穩(wěn)定性、開瓶(待機(jī))穩(wěn)定性等,申請人應(yīng)至少提供3個(gè)生產(chǎn)批次的實(shí)時(shí)穩(wěn)定性、開瓶穩(wěn)定性和運(yùn)輸穩(wěn)定性研究資料,包括研究目的、材料和方法、研究結(jié)論等,研究應(yīng)涵蓋產(chǎn)品的主要性能指標(biāo),申請人應(yīng)至少能提供穩(wěn)定性末期的除裝量和批間差外的評(píng)價(jià)資料。試劑的穩(wěn)定性研究應(yīng)注意選取代表性包裝規(guī)格進(jìn)行研究(例如:校準(zhǔn)品穩(wěn)定性應(yīng)選取最易受影響的最小裝量),實(shí)時(shí)穩(wěn)定性研究的時(shí)間間隔應(yīng)不大于3個(gè)月。
適用樣本的穩(wěn)定性主要包括室溫保存、冷藏和冷凍條件下的有效期驗(yàn)證,可以在合理的溫度范圍內(nèi)選擇溫度點(diǎn)(溫度范圍),每間隔一定時(shí)間段即對(duì)儲(chǔ)存樣本進(jìn)行性能分析驗(yàn)證,從而確認(rèn)不同類型樣本的效期穩(wěn)定性。適于冷凍保存的樣本還應(yīng)對(duì)凍融次數(shù)進(jìn)行評(píng)價(jià)。
試劑穩(wěn)定性和樣本穩(wěn)定性兩部分內(nèi)容的研究結(jié)果均應(yīng)在說明書【儲(chǔ)存條件及有效期】和【樣本要求】兩項(xiàng)中進(jìn)行詳細(xì)說明。
(七)臨床試驗(yàn)資料
臨床試驗(yàn)資料應(yīng)符合《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則的通告》(國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第16號(hào))要求,同時(shí)研究資料的形式應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊管理辦法》和《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》(國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第44號(hào))臨床研究資料有關(guān)的規(guī)定。下面僅對(duì)臨床試驗(yàn)中的基本問題進(jìn)行闡述。
1.研究方法
選擇境內(nèi)已批準(zhǔn)上市的性能不低于試驗(yàn)用體外診斷試劑的同類產(chǎn)品作為參比試劑,采用試驗(yàn)用體外診斷試劑(以下稱待評(píng)試劑)與之進(jìn)行對(duì)比試驗(yàn)研究,證明本品與已上市產(chǎn)品等效。
2.臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的選擇
應(yīng)選擇至少兩家經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理總局資質(zhì)認(rèn)可的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu),臨床試驗(yàn)工作人員應(yīng)有足夠的時(shí)間熟悉檢測系統(tǒng)的各環(huán)節(jié)(試劑、質(zhì)控及操作程序等),熟悉評(píng)價(jià)方案。在整個(gè)實(shí)驗(yàn)中,待評(píng)試劑和參比試劑都應(yīng)處于有效的質(zhì)量控制下,最大限度保證試驗(yàn)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性及可重復(fù)性。
3.臨床試驗(yàn)方案
臨床試驗(yàn)實(shí)施前,研究人員應(yīng)從流行病學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)等多方面考慮,設(shè)計(jì)科學(xué)合理的臨床研究方案。各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的方案設(shè)置應(yīng)保持一致,且保證在整個(gè)臨床試驗(yàn)過程中遵循預(yù)定的方案實(shí)施,不可隨意改動(dòng)。整個(gè)試驗(yàn)過程應(yīng)在臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的實(shí)驗(yàn)室內(nèi)并由本實(shí)驗(yàn)室的技術(shù)人員操作完成,申報(bào)單位的技術(shù)人員除進(jìn)行必要的技術(shù)指導(dǎo)外,不得隨意干涉實(shí)驗(yàn)進(jìn)程,尤其是數(shù)據(jù)收集過程。
試驗(yàn)方案中應(yīng)確定嚴(yán)格的病例納入/排除標(biāo)準(zhǔn),任何已經(jīng)入選的病例再被排除出臨床研究都應(yīng)記錄在案并明確說明原因。在試驗(yàn)操作過程中和判定試驗(yàn)結(jié)果時(shí)應(yīng)采用盲法以保證試驗(yàn)結(jié)果的客觀性。各研究單位選用的參比試劑應(yīng)保持一致,以便進(jìn)行合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。另外,待評(píng)試劑的樣本類型應(yīng)不超越參比試劑的樣本類型。
臨床試驗(yàn)方案必須獲得臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)的同意。
4.研究對(duì)象選擇
臨床試驗(yàn)應(yīng)選擇具有特定癥狀/體征人群作為研究對(duì)象。企業(yè)在建立病例納入標(biāo)準(zhǔn)時(shí),應(yīng)考慮到不同人群的差異,盡量覆蓋各類適用人群。在進(jìn)行結(jié)果統(tǒng)計(jì)分析時(shí),建議對(duì)各類人群分別進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析??傮w樣本數(shù)不少于200例,異常值樣本數(shù)不少于80例。
如果待評(píng)試劑聲稱同時(shí)適用于多個(gè)樣本類型,應(yīng)完成一個(gè)樣本類型不少于200例的臨床研究,其余樣本類型的研究可選100例樣本,異常值樣本不少于40例進(jìn)行臨床研究,其中不同濃度樣本分布情況與總例數(shù)中分布情況應(yīng)一致。也可以分別對(duì)同時(shí)適用的多個(gè)樣本類型按照《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》中試驗(yàn)樣本量一般要求規(guī)定的200例進(jìn)行試驗(yàn),異常值參照上述規(guī)定。
涉及產(chǎn)品檢測條件優(yōu)化、增加與原樣本類型具有可比性的其他樣本類型等變更事項(xiàng),臨床試驗(yàn)采用變更后產(chǎn)品與變更前產(chǎn)品或者已上市同類產(chǎn)品進(jìn)行比對(duì)試驗(yàn),在至少2家(含2家)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)開展臨床試驗(yàn),總樣本數(shù)不少于100例,異常值樣本數(shù)不少于40例。
樣本應(yīng)明確存貯條件、可否凍融等要求及避免使用的樣本,血漿樣本應(yīng)明確抗凝劑的要求。實(shí)驗(yàn)中,盡可能使用新鮮樣本,避免貯存。如無法避免使用貯存樣品時(shí),注明貯存條件及時(shí)間,在數(shù)據(jù)分析時(shí)應(yīng)考慮其影響。
樣本中待測物濃度應(yīng)覆蓋待評(píng)試劑線性范圍,且盡可能均勻分布。
5.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析
對(duì)臨床試驗(yàn)結(jié)果的統(tǒng)計(jì)應(yīng)選擇合適的統(tǒng)計(jì)方法,如相關(guān)分析、線性回歸、絕對(duì)偏倚/偏差及相對(duì)偏倚/偏差分析等。對(duì)于對(duì)比實(shí)驗(yàn)的等效性研究,最常用是對(duì)待評(píng)試劑和參比試劑兩組檢測結(jié)果的相關(guān)及線性回歸分析,應(yīng)重點(diǎn)觀察相關(guān)系數(shù)(r值)或判定系數(shù)(R2)、回歸擬合方程(斜率和y軸截距)等指標(biāo)。結(jié)合臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的正/偏態(tài)分布情況,建議統(tǒng)計(jì)學(xué)負(fù)責(zé)人選擇合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行分析,統(tǒng)計(jì)分析應(yīng)可以證明兩種方法的檢測結(jié)果無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在臨床研究方案中應(yīng)明確統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)假設(shè),即評(píng)價(jià)待評(píng)試劑與參比試劑是否等效的標(biāo)準(zhǔn)。
6.臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告撰寫
根據(jù)《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求,臨床試驗(yàn)報(bào)告應(yīng)該對(duì)試驗(yàn)的整體設(shè)計(jì)及各個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)給予清晰、完整的闡述,應(yīng)該對(duì)整個(gè)臨床試驗(yàn)實(shí)施過程、結(jié)果分析、結(jié)論等進(jìn)行條理分明的描述,并應(yīng)包括必要的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)和統(tǒng)計(jì)分析方法。建議在臨床總結(jié)報(bào)告中對(duì)以下內(nèi)容進(jìn)行詳述。
(1)臨床試驗(yàn)總體設(shè)計(jì)及方案描述
①臨床試驗(yàn)的整體管理情況、臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)選擇、臨床主要研究人員簡介等基本情況介紹。
②納入/排除標(biāo)準(zhǔn)、不同人群的預(yù)期選擇例數(shù)及標(biāo)準(zhǔn)。
③樣本類型,樣本的收集、處理及保存等。
④統(tǒng)計(jì)學(xué)方法、統(tǒng)計(jì)軟件、評(píng)價(jià)統(tǒng)計(jì)結(jié)果的標(biāo)準(zhǔn)。
(2)具體的臨床試驗(yàn)情況
①待評(píng)試劑和參比試劑的名稱、批號(hào)、有效期及所用機(jī)型等信息;
②對(duì)各研究單位的病例數(shù)、人群分布情況進(jìn)行總合,建議以列表或圖示方式給出具體例數(shù)及百分比。
③質(zhì)量控制,試驗(yàn)人員培訓(xùn)、儀器日常維護(hù)、儀器校準(zhǔn)、質(zhì)控品運(yùn)行情況,對(duì)檢測精密度、質(zhì)控品回收(或測量值)、抽查結(jié)果評(píng)估。
④具體試驗(yàn)過程,樣本檢測、數(shù)據(jù)收集、樣本長期保存等。
(3)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析
①數(shù)據(jù)預(yù)處理、對(duì)異常值或離群值的處理、研究過程中是否涉及對(duì)方案的修改。
②定量值相關(guān)性和一致性分析
用回歸分析驗(yàn)證兩種試劑結(jié)果的相關(guān)性,以y=a+bx和R2的形式給出回歸分析的擬合方程,其中:y是待評(píng)試劑結(jié)果,x是參比試劑結(jié)果,b是方程斜率,a是y軸截距,R2是判定系數(shù)(通常要求R2≥0.95)。
(4)討論和結(jié)論
對(duì)總體結(jié)果進(jìn)行總結(jié)性描述并簡要分析試驗(yàn)結(jié)果,對(duì)本次臨床研究有無特別說明,最后得出臨床試驗(yàn)結(jié)論。
(八)產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分析資料
對(duì)體外診斷試劑產(chǎn)品壽命周期的各個(gè)環(huán)節(jié),從預(yù)期用途、可能的使用錯(cuò)誤、與安全性有關(guān)的特征、已知和可預(yù)見的危害等方面的判定以及對(duì)患者風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)和相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)控制基礎(chǔ)上,形成風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告。應(yīng)當(dāng)符合相關(guān)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的要求。
風(fēng)險(xiǎn)分析應(yīng)包含但不僅限于以下方面的內(nèi)容:預(yù)期用途錯(cuò)誤包括:設(shè)計(jì)開始時(shí)未設(shè)定預(yù)期分析物、未作適用機(jī)型驗(yàn)證、未針對(duì)特定的樣本類型驗(yàn)證。性能特征失效包括:精密度失效、準(zhǔn)確度失效、非特異性、穩(wěn)定性失效、測量范圍失效、定性/定量失效、量值溯源失效、校準(zhǔn)失效。不正確的結(jié)果包括:配方錯(cuò)誤、采購的原料未能達(dá)到設(shè)計(jì)要求的性能、原材料儲(chǔ)存條件不正確、使用了過期的原材料、反應(yīng)體系不正確、試劑與包裝材料不相容。可能的使用錯(cuò)誤包括:生產(chǎn)者未按照生產(chǎn)流程操作,檢驗(yàn)者未按照原料、半成品、成品檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作,裝配過程組份、標(biāo)簽、說明書等漏裝或誤裝,成品儲(chǔ)存或運(yùn)輸不當(dāng),客戶未參照產(chǎn)品說明書設(shè)置參數(shù)或使用。與安全性有關(guān)的特征包括:有毒化學(xué)試劑的化學(xué)污染、樣本的潛在生物污染、不可回收包裝或塑料的環(huán)境污染。
(九)產(chǎn)品技術(shù)要求
申請人應(yīng)當(dāng)在原材料質(zhì)量和生產(chǎn)工藝穩(wěn)定的前提下,根據(jù)申請人產(chǎn)品研制、前期臨床評(píng)價(jià)等結(jié)果,依據(jù)國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)及有關(guān)文獻(xiàn),按照《關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則的通告》(國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第9號(hào))的有關(guān)要求,編寫產(chǎn)品技術(shù)要求,內(nèi)容主要包含產(chǎn)品性能指標(biāo)和檢驗(yàn)方法。
進(jìn)口產(chǎn)品的產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)當(dāng)包括英文版和中文版,英文版應(yīng)當(dāng)由申請人簽章,中文版由申請人或其代理人簽章。
1.產(chǎn)品適用的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn):
(1)GB/T 21415-2008 《體外診斷醫(yī)療器械生物樣品中量的測量校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)賦值的計(jì)量學(xué)溯源性》
(2)GB/T 26124-2011 《臨床化學(xué)體外診斷試劑盒》
(3)YY/T 0316-2008 《醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》
(4)YY/T 0638-2008 《體外診斷醫(yī)療器械生物樣品中量的測量校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)物中酶催化濃度賦值的計(jì)量學(xué)溯源性》
(5)YY/T 1234-2014 《堿性磷酸酶測定試劑盒(NPP底物-AMP緩沖液法)》
2.主要性能指標(biāo):
(1)外觀:
應(yīng)與申請人聲稱試劑外觀一致。這里可以包括試劑盒包裝外觀、試劑內(nèi)包裝外觀、試劑的外觀。
(2)裝量(凍干品不適用):
試劑裝量應(yīng)不少于標(biāo)示裝量。
(3)試劑空白吸光度:
用生理鹽水作為空白加入工作試劑作為樣品測試時(shí),試劑空白吸光度應(yīng)不大于企業(yè)規(guī)定的要求。
(4)試劑空白吸光度變化率:
用生理鹽水作為空白加入工作試劑作為樣品測試時(shí),試劑空白吸光度變化率△A/min(37℃,405nm,1cm)≤0.005。
(5)分析靈敏度
按照試劑說明書設(shè)置上機(jī)參數(shù),用試劑盒測試(120±12)U/L的樣本,記錄在試劑盒規(guī)定參數(shù)下產(chǎn)生的吸光度改變,換算為120U/L的吸光度變化率(ΔA/min),應(yīng)符合生產(chǎn)企業(yè)給定范圍。
(6)線性范圍
用達(dá)到線性范圍上限活性的樣品和達(dá)到線性范圍下限活性的樣品,混合成至少5個(gè)稀釋濃度(xi)。分別測試試劑盒,每個(gè)稀釋濃度測試3次,分別求出測定結(jié)果的均值(yi)。以稀釋濃度(xi)為自變量,以測定結(jié)果均值(yi)為因變量求出線性回歸方程。按公式(1)計(jì)算線性回歸的相關(guān)系數(shù)(r)。
稀釋濃度(xi)代入求出線性回歸方程,計(jì)算yi的估計(jì)值及yi與估計(jì)值的相對(duì)偏差或絕對(duì)偏差。
線性范圍應(yīng)至少達(dá)到但不限于25U/L—750U/L(下限不得高于25U/L,上限不得低于750U/L)。
①相關(guān)系數(shù)(r)
線性相關(guān)系數(shù)︱r︱應(yīng)不小于0.990。
(線性范圍下限應(yīng)不低于產(chǎn)品的最低檢測限,不高于參考范圍下限)
②[25,100]U/L范圍內(nèi),線性絕對(duì)偏差應(yīng)不超過±10U/L;[100,750] U/L范圍內(nèi),線性相對(duì)偏差應(yīng)不超過±10%。
(7)測量精密度
①批內(nèi)重復(fù)性
在重復(fù)性條件下,用試劑盒測試(120±12)U/L的樣本或質(zhì)控樣品,重復(fù)測試至少10次(n≥10),分別計(jì)算測量值的平均值()和標(biāo)準(zhǔn)差(s)。計(jì)算變異系數(shù)(CV),應(yīng)不大于5%。
②批內(nèi)瓶間差(干粉或凍干試劑)
用(120±12) U/L的樣本或質(zhì)控樣品測試同一批號(hào)的10個(gè)待檢試劑盒,并計(jì)算10個(gè)測量值的平均值(1)和標(biāo)準(zhǔn)差(s1)。
用(120±12) U/L的樣本或質(zhì)控樣品對(duì)該批號(hào)的1個(gè)待檢試劑盒重復(fù)測試10次,計(jì)算結(jié)果的均值(2)和標(biāo)準(zhǔn)差(s2)。按公式(2)、(3)計(jì)算瓶間差的變異系數(shù)(CV)。
當(dāng)s1<s2時(shí),令CV=0
每個(gè)濃度下試劑盒批內(nèi)瓶間差均應(yīng)不大于5%。
③批間差
用(120±12) U/L的樣本或質(zhì)控樣品分別測試3個(gè)不同批號(hào)的試劑盒,每個(gè)批號(hào)測試3次,分別計(jì)算每批3次測定的均值(i=1,2,3),按公式(4)、(5)計(jì)算相對(duì)極差(R)。
式中:
試劑盒批間差相對(duì)極差應(yīng)不大于10%。
(8)準(zhǔn)確度
①相對(duì)偏差:
試劑盒測試可用于評(píng)價(jià)常規(guī)方法的有證參考物質(zhì)(CRM)3次,測試結(jié)果記為(xi),按式(6)分別計(jì)算相對(duì)偏差(Bi),3次結(jié)果相對(duì)偏差均應(yīng)不超過±10%,1次不符合要求時(shí),應(yīng)重新連續(xù)測試20次,并分別按照式(6)計(jì)算相對(duì)偏差(Bi),當(dāng)大于等于19次結(jié)果的相對(duì)偏差不超過±10%,視為符合要求。
式中:
xi—測試結(jié)果;
T—有證參考物質(zhì)標(biāo)示值,或各濃度人源樣品定值。
也可用由參考測量程序定制的參考區(qū)間上線和參考區(qū)間上限2至5倍濃度水平各一個(gè)人源樣本(可適當(dāng)添加被測物,以獲得高濃度的樣本),按照上述方法對(duì)試劑盒準(zhǔn)確度進(jìn)行測試。
②比對(duì)試驗(yàn):
用待測試劑盒與申請人選定分析系統(tǒng)(已在國內(nèi)上市)分別檢測不少于40個(gè)在檢測范圍內(nèi)的人源樣品,用線性回歸方法計(jì)算兩組結(jié)果的相關(guān)系數(shù)r2≥0.95, [25,100]U/L范圍內(nèi),偏差應(yīng)不超過±10U/L;(100,750] U/L范圍內(nèi),偏差不超過±10%。
(9)穩(wěn)定性
檢測已到期試劑或取有效期內(nèi)樣品根據(jù)生產(chǎn)企業(yè)聲稱的熱穩(wěn)定性條件下放置,產(chǎn)品性能應(yīng)符合試劑空白吸光度、試劑空白吸光度變化率、分析靈敏度、線性、測量精密度、準(zhǔn)確度要求。
凍干品應(yīng)同時(shí)進(jìn)行復(fù)溶穩(wěn)定性試驗(yàn),復(fù)溶后放置到有效期末,產(chǎn)品性能應(yīng)符合試劑空白吸光度、試劑空白吸光度變化率、分析靈敏度、線性、測量精密度、準(zhǔn)確度要求。
(10)校準(zhǔn)品和質(zhì)控品的性能指標(biāo)(如產(chǎn)品中包含)
應(yīng)至少包含外觀、裝量(干粉試劑可不做)、準(zhǔn)確性、均一性、穩(wěn)定性。凍干型校準(zhǔn)品和質(zhì)控品還應(yīng)檢測批內(nèi)瓶間差和復(fù)溶穩(wěn)定性。
(十)注冊檢驗(yàn)報(bào)告
具有相應(yīng)醫(yī)療器械檢驗(yàn)資質(zhì)和承檢范圍的醫(yī)療器械檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)出具的注冊檢驗(yàn)報(bào)告和產(chǎn)品技術(shù)要求預(yù)評(píng)價(jià)意見。
堿性磷酸酶產(chǎn)品目前尚無國家標(biāo)準(zhǔn)品、參考品,如果申報(bào)試劑今后有適用的國家標(biāo)準(zhǔn)品、參考品發(fā)布,則申請人應(yīng)在產(chǎn)品技術(shù)要求中提出相應(yīng)檢測要求。
(十一)產(chǎn)品說明書
說明書承載了產(chǎn)品預(yù)期用途、檢驗(yàn)方法、對(duì)檢驗(yàn)結(jié)果的解釋以及注意事項(xiàng)等重要信息,是指導(dǎo)實(shí)驗(yàn)室工作人員正確操作、臨床醫(yī)生針對(duì)檢驗(yàn)結(jié)果給出合理醫(yī)學(xué)解釋的重要依據(jù),因此,產(chǎn)品說明書是體外診斷試劑注冊申報(bào)最重要的文件之一。
結(jié)合《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則的通告》(國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第17號(hào))的要求,下面對(duì)堿性磷酸酶測定試劑盒說明書的重點(diǎn)內(nèi)容進(jìn)行詳細(xì)說明。
1.【產(chǎn)品名稱】
(1)根據(jù)《辦法》中的命名原則,產(chǎn)品名稱通常由被測物質(zhì)的名稱、用途、方法或原理三部分組成,方法或原理部分應(yīng)能體現(xiàn)具體反應(yīng)原理,建議參考分類目錄或行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。例如:堿性磷酸酶測定試劑盒(NPP底物-AMP緩沖液法)。
(2)英文名稱應(yīng)當(dāng)正確、完整、直譯,不宜只寫縮寫。
2.【包裝規(guī)格】
包裝規(guī)格應(yīng)明確單、雙或其他多試劑類型;如不同包裝規(guī)格有與之特定對(duì)應(yīng)的機(jī)型,則應(yīng)同時(shí)明確適用機(jī)型。如有貨號(hào),可增加貨號(hào)信息。
如:試劑1:1×60mL,試劑2: 1×15mL 日立7170生化分析儀
3.【預(yù)期用途】應(yīng)至少包括以下幾部分內(nèi)容:
3.1說明試劑盒用于體外定量檢測血清、血漿和/或其他體液中堿性磷酸酶的活性;同時(shí)應(yīng)明確與目的檢測物相關(guān)的臨床適應(yīng)癥背景情況。
3.2堿性磷酸酶異常情況常見于哪些疾病,其升高或降低可能有哪些醫(yī)學(xué)解釋。
如:堿性磷酸酶主要用于阻塞性黃疸、肝膽疾病、骨組織疾病等的檢查。生理性增高:兒童在生理性的骨骼發(fā)育期,堿性磷酸酶活力可比正常人高1—2倍;病理性升高:(1)骨骼疾病如佝僂病、軟骨病等;(2)肝膽疾病如肝外膽道阻塞、肝硬化、毛細(xì)膽管性肝炎等;(3)其他疾病如甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)。病理性降低:見于重癥慢性腎炎、兒童甲狀腺機(jī)能不全、貧血等。
作為支持性資料,申請人應(yīng)提供由教科書、臨床專著、核心期刊文獻(xiàn)或英文SCI文獻(xiàn)等有關(guān)臨床適應(yīng)癥背景的資料。
4.【檢驗(yàn)原理】應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品主要成分簡要說明檢驗(yàn)的原理、方法,必要時(shí)可采取圖示方法表示,檢測原理的描述應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品主要組成成分、被測物和產(chǎn)物的關(guān)系進(jìn)行描述:
如:本產(chǎn)品以磷酸對(duì)硝基苯酚(4-NPP)為底物,2-氨基-2-甲基-1-丙醇(AMP)為磷酸?;荏w物質(zhì),增進(jìn)酶反應(yīng)速率,在堿性磷酸酶(ALP)催化下,4-NPP分裂出磷酸基團(tuán),生成游離的對(duì)硝基苯酚(4-NP),后者在堿性溶液中轉(zhuǎn)變成醌式結(jié)構(gòu),呈現(xiàn)較深的黃色。反應(yīng)式如下:
由于反應(yīng)中4-NP的生成速率與ALP活性呈正比,因此在37℃、405nm波長下監(jiān)測吸光度上升速率,可得出ALP的活性。
5.【主要組成成分】應(yīng)明確以下內(nèi)容:
試劑盒提供的試劑組分的名稱、比例或濃度,各組分是否可以互換;如含有校準(zhǔn)品或質(zhì)控品,除明確組成成份及生物學(xué)來源外,還應(yīng)明確其定值及溯源性,溯源性應(yīng)寫明溯源的最高級(jí)別,包括標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)或參考物的發(fā)布單位及編號(hào),質(zhì)控品應(yīng)明確靶值范圍。
例如:
本試劑盒由試劑1、試劑2和校準(zhǔn)品組成:
試劑1:AMP 1.0 mmol/L,硫酸鋅 1.5 mmol/L,醋酸鎂 2.5 mmol/L,N-羥乙基乙二胺三乙酸(HEDTA) 2.5mmol/L。
試劑2:磷酸-4-硝基苯酚 100 mmol/L,氯化鎂10.5 mmol/L。
校準(zhǔn)品:含有堿性磷酸酶的人源血清基質(zhì),校準(zhǔn)品具有批特異性,每批定值,定值見瓶簽標(biāo)示,量值可溯源至國際參考物質(zhì)JCCLS CRM001b。
6.【儲(chǔ)存條件及有效期】應(yīng)明確未開封的試劑實(shí)際儲(chǔ)存條件及有效期,開封后的待機(jī)穩(wěn)定期或開瓶穩(wěn)定期。干粉試劑應(yīng)明確復(fù)溶穩(wěn)定期。
注:保存條件不應(yīng)有模糊表述,如“常溫”、“室溫”。
7.【適用儀器】應(yīng)明確可適用的具體品牌、型號(hào)的生化分析儀器。
8.【樣本要求】重點(diǎn)明確以下內(nèi)容:樣本類型、處理、保存期限及保存條件(短期、長期),運(yùn)輸條件等。如有血漿樣本,應(yīng)注明對(duì)抗凝劑的要求(如草酸鹽、檸檬酸鹽、EDTA鈉鹽對(duì)堿性磷酸酶活性造成干擾,應(yīng)明確避免使用的提示)。冷藏/冷凍樣本檢測前是否須恢復(fù)室溫,可凍融次數(shù)。特殊體液標(biāo)本還應(yīng)詳細(xì)描述對(duì)采集條件、保存液、容器要求等可能影響檢測結(jié)果的要求。應(yīng)對(duì)已知的干擾物進(jìn)行說明,如:存在的干擾因素,明確黃疸、溶血、脂濁及藥物等干擾物對(duì)測定的影響,同時(shí)列出干擾物的具體濃度。
9.【檢驗(yàn)方法】詳細(xì)說明試驗(yàn)操作的各個(gè)步驟,包括:
9.1試劑配制方法、注意事項(xiàng)。
9.2試驗(yàn)條件:溫度、時(shí)間、測定主/副波長、試劑用量、樣本用量、測定方法、反應(yīng)類型、反應(yīng)方向、反應(yīng)時(shí)間等以及試驗(yàn)過程中的注意事項(xiàng)。
9.3校準(zhǔn)程序:校準(zhǔn)品的使用方法、注意事項(xiàng)、校準(zhǔn)曲線的繪制。
9.4質(zhì)量控制程序:質(zhì)控品的使用方法、對(duì)質(zhì)控結(jié)果的必要解釋以及推薦的質(zhì)控周期等;建議在本部分注明以下字樣:如果質(zhì)控結(jié)果與預(yù)期不符,提示檢測結(jié)果不可靠,不應(yīng)出具檢測報(bào)告。
9.5檢驗(yàn)結(jié)果的計(jì)算或讀?。簯?yīng)明確檢驗(yàn)結(jié)果的計(jì)算方法。超出線性范圍的樣本如進(jìn)行稀釋,應(yīng)結(jié)合可報(bào)告范圍研究結(jié)果明確稀釋液類型和最大可稀釋比例。
10.【參考區(qū)間】應(yīng)注明常用樣本類型的參考區(qū)間,并簡要說明其確定方法。建議注明“由于地理、人種、性別和年齡等差異,建議各實(shí)驗(yàn)室建立自己的參考范圍”。
11.【檢驗(yàn)結(jié)果的解釋】說明可能對(duì)檢驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生影響的因素,在何種情況下需要進(jìn)行確認(rèn)試驗(yàn)。檢驗(yàn)結(jié)果的判定方法應(yīng)在【檢驗(yàn)方法】中明確。
12.【檢驗(yàn)方法的局限性】說明該檢驗(yàn)方法的局限性。
13.【產(chǎn)品性能指標(biāo)】至少應(yīng)詳述以下性能指標(biāo),性能指標(biāo)應(yīng)不低于標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)技術(shù)指標(biāo)的要求。
13.1試劑空白吸光度及試劑空白吸光度變化率;
13.2分析靈敏度;
13.3準(zhǔn)確度;
13.4精密度(重復(fù)性和批間差);
13.5線性范圍(線性相關(guān)系數(shù)和線性偏差)。
14.【注意事項(xiàng)】應(yīng)至少包括以下內(nèi)容:
14.1本試劑盒的檢測結(jié)果僅供臨床參考,對(duì)患者的臨床管理應(yīng)結(jié)合其癥狀/體征、病史、其他實(shí)驗(yàn)室檢查及治療反應(yīng)等情況綜合考慮。
14.2本試劑盒僅供體外診斷用,試劑中含有的化學(xué)成分接觸人體后是否會(huì)產(chǎn)生不良的影響后果。
14.3采用不同方法學(xué)的試劑檢測所得結(jié)果不應(yīng)直接相互比較,以免造成錯(cuò)誤的醫(yī)學(xué)解釋;建議實(shí)驗(yàn)室在發(fā)給臨床醫(yī)生的檢測報(bào)告注明所用試劑特征。
14.4有關(guān)人源組分的警告,如:試劑盒內(nèi)的質(zhì)控品、校準(zhǔn)品或其他人源組分,雖已經(jīng)通過了HBs-Ag、HIV1/2-Ab、HCV-Ab等項(xiàng)目的檢測,但截至目前,沒有任何一項(xiàng)檢測可以確保絕對(duì)安全,故仍應(yīng)將這些組分作為潛在傳染源對(duì)待。
14.5樣本:(1)采集時(shí)間要求、與用藥的先后順序或用藥后時(shí)間間隔等;(2)對(duì)所有樣本和反應(yīng)廢棄物都應(yīng)視為傳染源對(duì)待。
14.6其他有關(guān)堿性磷酸酶測定的注意事項(xiàng)。
15.【標(biāo)識(shí)的解釋】如有圖形或符號(hào),請解釋其代表的意義。
16.【參考文獻(xiàn)】應(yīng)當(dāng)注明在編制說明書時(shí)所引用的參考文獻(xiàn)。
17.【基本信息】
17.1境內(nèi)體外診斷試劑
17.1.1注冊人與生產(chǎn)企業(yè)為同一企業(yè)的按以下格式標(biāo)注基本信息:
注冊人/生產(chǎn)企業(yè)名稱,住所,聯(lián)系方式,售后服務(wù)單位名稱,聯(lián)系方式,生產(chǎn)地址,生產(chǎn)許可證號(hào)。
17.1.2委托生產(chǎn)的按照以下格式標(biāo)注基本信息:
注冊人名稱,住所,聯(lián)系方式,售后服務(wù)單位名稱,聯(lián)系方式,受托企業(yè)的名稱,住所,生產(chǎn)地址,生產(chǎn)許可證編號(hào)。
17.2進(jìn)口體外診斷試劑
按照以下格式標(biāo)注基本信息:
注冊人/生產(chǎn)企業(yè)名稱,住所,生產(chǎn)地址,聯(lián)系方式,售后服務(wù)單位名稱,聯(lián)系方式,代理人的名稱,住所,聯(lián)系方式。
18.【醫(yī)療器械注冊證編號(hào)/產(chǎn)品技術(shù)要求編號(hào)】應(yīng)當(dāng)寫明醫(yī)療器械注冊證編號(hào)/產(chǎn)品技術(shù)要求編號(hào)。
19.【說明書核準(zhǔn)日期及修改日期】應(yīng)注明該產(chǎn)品說明書的核準(zhǔn)日期。如曾進(jìn)行過說明書的變更申請,還應(yīng)該同時(shí)注明說明書的修改日期。
三、參考文獻(xiàn):
(一)《體外診斷試劑注冊管理辦法》(國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號(hào))
(二)《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》(國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號(hào))
(三)《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》(國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第9號(hào))
(四)《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》(國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第16號(hào))
(五)《體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則》(國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第17號(hào))
(六)《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》(國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第44號(hào))
(七)《關(guān)于含有牛、羊源性材料醫(yī)療器械注冊有關(guān)事宜的公告》(國食藥監(jiān)械〔2006〕407號(hào))
(八)國家食品藥品監(jiān)督管理部門發(fā)布的其他規(guī)范性文件
(九)GB/T 21415-2008 體外診斷醫(yī)療器械生物樣品中量的測量校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)賦值的計(jì)量學(xué)溯源性
(十)GB/T 26124-2011臨床化學(xué)體外診斷試劑盒
(十一)YY/T 0316-2008 醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用
(十二)YY/T 0638-2008 體外診斷醫(yī)療器械生物樣品中量的測量校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)物中酶催化濃度賦值的計(jì)量學(xué)溯源性
(十三)YY/T 1227-2014臨床化學(xué)體外診斷試劑盒命名
(十四)YY/T 1234-2014堿性磷酸酶測定試劑盒(NPP底物-AMP緩沖液法)
堿性磷酸酶測定試劑盒注冊
技術(shù)審查指導(dǎo)原則(2016年修訂版)編制說明
一、指導(dǎo)原則編制目的
編制本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)和規(guī)范注冊申請人對(duì)堿性磷酸酶測定試劑盒注冊申報(bào)資料的準(zhǔn)備及撰寫工作,同時(shí)幫助審查人員理解和掌握該類產(chǎn)品原理、組成、性能、預(yù)期用途等內(nèi)容,把握技術(shù)審評(píng)工作基本要求和尺度,對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性作出系統(tǒng)評(píng)價(jià)。
由于堿性磷酸酶測定試劑盒產(chǎn)品仍在不斷發(fā)展,審查人員仍需從風(fēng)險(xiǎn)分析的角度認(rèn)真確定申報(bào)產(chǎn)品的預(yù)期用途與風(fēng)險(xiǎn)管理是否相當(dāng);由于我國醫(yī)療器械法規(guī)框架仍在構(gòu)建中,審查人員仍需密切關(guān)注相關(guān)法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)及最新進(jìn)展,關(guān)注審評(píng)產(chǎn)品實(shí)際組成、原理、預(yù)期用途等方面的個(gè)性特征,以保證產(chǎn)品審評(píng)符合現(xiàn)行法規(guī)安全、有效的要求。
本次修訂主要依據(jù)新法規(guī)和新行標(biāo),對(duì)注冊申報(bào)資料的要求和順序進(jìn)行調(diào)整。同時(shí)結(jié)合產(chǎn)品特點(diǎn),對(duì)技術(shù)審評(píng)過程中的常見問題和相關(guān)要求在修訂后的指導(dǎo)原則中予以明確。
二、指導(dǎo)原則編制重點(diǎn)內(nèi)容說明
(一)本指導(dǎo)原則根據(jù)《體外診斷試劑注冊申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式》的相關(guān)要求,借鑒國家食品藥品監(jiān)督管理部門已發(fā)布的相關(guān)產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則的體例進(jìn)行修訂。
(二)在產(chǎn)品綜述資料中,全面介紹了堿性磷酸酶產(chǎn)品的預(yù)期用途、產(chǎn)品描述、方法學(xué)特征、生物安全性評(píng)價(jià)、研究結(jié)果總結(jié)以及同類產(chǎn)品上市情況介紹等內(nèi)容。
(三)本指導(dǎo)原則不涉及產(chǎn)品作用機(jī)理的內(nèi)容,主要描述相應(yīng)的診斷方法和原理。
(四)產(chǎn)品應(yīng)適用的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)中給出了現(xiàn)行有效的國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn),本次修訂刪除部分國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn),保留了與產(chǎn)品密切相關(guān)的參考標(biāo)準(zhǔn)。
(五)產(chǎn)品的主要性能指標(biāo)中給出了產(chǎn)品需要考慮的各個(gè)方面,主要提出共性要求,具體量化指標(biāo)需要參照相關(guān)的國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)和生產(chǎn)商技術(shù)能力予以確定。
(六)本次修訂依據(jù)YY/T 1234-2014《堿性磷酸酶測定試劑盒(NPP底物-AMP緩沖液法)》對(duì)分析性能評(píng)估和產(chǎn)品技術(shù)要求中準(zhǔn)確度“相對(duì)偏差”的試驗(yàn)方法進(jìn)行了修訂。
(七)考慮到已上市產(chǎn)品尚無金標(biāo)類檢測試劑,適用范圍排除的方法學(xué)中,刪除了金標(biāo)類檢測試劑。
(八)依據(jù)《體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則》要求,將【檢驗(yàn)方法】中“校準(zhǔn)”“質(zhì)量控制”的描述修訂為“校準(zhǔn)程序”、“質(zhì)量控制程序”,將【參考值(范圍)】的描述修訂為【參考區(qū)間】、增加了【標(biāo)識(shí)的解釋】欄目、將【生產(chǎn)企業(yè)】修訂為【基本信息】、刪除了【產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)編號(hào)】修訂為【產(chǎn)品技術(shù)要求編號(hào)】?!緲颖疽蟆恐忻鞔_了干擾物的種類,而干擾物對(duì)試劑盒檢測結(jié)果造成的影響及干擾物的具體濃度在【檢驗(yàn)方法的局限性】中予以具體描述??紤]到申請人可能會(huì)對(duì)【檢驗(yàn)方法的解釋】欄目應(yīng)明確的內(nèi)容造成誤解,說明書【檢驗(yàn)方法的解釋】增加了提示:“檢驗(yàn)結(jié)果的判定方法應(yīng)在【檢驗(yàn)方法】中明確”。我們曾考慮將分析性能評(píng)估的結(jié)果體現(xiàn)在說明書的【產(chǎn)品性能指標(biāo)中】,供臨床檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室做參考,為避免日常監(jiān)督檢查中造成誤解,建議相關(guān)指標(biāo)內(nèi)容與產(chǎn)品技術(shù)要求保持一致。企業(yè)也可選擇將分析性能評(píng)估結(jié)果寫在該欄目中,但需注明“上述結(jié)果為產(chǎn)品研制中分析性能評(píng)估試驗(yàn)結(jié)果,不低于產(chǎn)品技術(shù)要求”。
(九)產(chǎn)品技術(shù)要求:“擬定產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)及編制說明”修訂為“產(chǎn)品技術(shù)要求”,刪除了GB/T 191-2008、WS/T 351-2011等與產(chǎn)品相關(guān)度不高的標(biāo)準(zhǔn)。分析靈敏度的試驗(yàn)方法參照 YY/T 1234-2014堿性磷酸酶測定試劑盒(NPP底物-AMP緩沖液法)進(jìn)行了修訂,明確了被測物的具體濃度。考慮到酶類產(chǎn)品的純品較難獲得,且回收試驗(yàn)易受干擾,本指導(dǎo)原則中準(zhǔn)確性研究方法未設(shè)置“回收試驗(yàn)”方法作為準(zhǔn)確度研究的方法。依據(jù)《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》要求,產(chǎn)品技術(shù)要求刪除了型式檢驗(yàn)和出廠檢驗(yàn)要求的描述。
(十)關(guān)于線性偏差以及準(zhǔn)確度偏差說明:考慮到,如技術(shù)要求中線性偏差以及準(zhǔn)確度(比對(duì)試驗(yàn))偏差均采用相對(duì)偏差進(jìn)行表述,當(dāng)對(duì)線性范圍中某一極低值樣本進(jìn)行線性范圍以及準(zhǔn)確度(比對(duì)試驗(yàn))試驗(yàn)時(shí),其試驗(yàn)結(jié)果采用絕對(duì)偏差符合申請人的規(guī)定更為合理。因此,本指導(dǎo)原則建議企業(yè)可對(duì)產(chǎn)品線性偏差以及準(zhǔn)確度(比對(duì)試驗(yàn))偏差進(jìn)行分段要求,分別采用絕對(duì)偏差和相對(duì)偏差進(jìn)行表述??紤]到線性相關(guān)系數(shù)的結(jié)果可能為負(fù)值,線性相關(guān)系數(shù)的要求r不小于0.990修訂為︱r︱應(yīng)不小于0.990。
(十一)關(guān)于分析性能中最低檢測限的說明:最低檢測限的研究有助于合理確定產(chǎn)品線性范圍(線性低值),因此,本指導(dǎo)原則在分析性能評(píng)估資料中對(duì)產(chǎn)品最低檢測限做出要求。
(十二)注冊檢驗(yàn):考慮到檢測結(jié)果的室間一致性及該項(xiàng)目量值的統(tǒng)一性,在注冊檢驗(yàn)報(bào)告要求中明確了一旦國家參考品/標(biāo)準(zhǔn)品發(fā)布,申請人應(yīng)在產(chǎn)品技術(shù)要求中提出檢測要求。
(十三)經(jīng)與中國食品藥品檢定研究院核實(shí),堿性磷酸酶尚無國家標(biāo)準(zhǔn)品,刪除了該產(chǎn)品有國家標(biāo)準(zhǔn)品的描述。
(十四)關(guān)于參考區(qū)間的驗(yàn)證資料中對(duì)健康個(gè)體至少120例的說明:此例數(shù)的規(guī)定,結(jié)合已發(fā)布產(chǎn)品技術(shù)審查指導(dǎo)原則,并參考WS/T 402-2012《臨床實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)項(xiàng)目參考區(qū)間的制定》以及C28-A2《如何確定臨床檢驗(yàn)的參考區(qū)間:批準(zhǔn)指南(2000)》。
(十五)關(guān)于產(chǎn)品穩(wěn)定性:產(chǎn)品技術(shù)要求“穩(wěn)定性”部分,考慮到行標(biāo)對(duì)熱穩(wěn)定性的接受程度,本指導(dǎo)原則修訂時(shí)將熱穩(wěn)定性下的穩(wěn)定性指標(biāo)作為產(chǎn)品技術(shù)要求可接受的方法。但由于該行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的起草早于GB/T 26124-2011,且產(chǎn)品穩(wěn)定性是體外診斷試劑的重要性能,因此在性能指標(biāo)要求上未采納行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)要求的“試劑空白、線性、準(zhǔn)確度”而選擇產(chǎn)品的全部主要性能指標(biāo)進(jìn)行考察。
(十六)關(guān)于臨床試驗(yàn)兩家臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)所選的參比試劑應(yīng)一致的說明:考慮到臨床試驗(yàn)的可操作性,不同臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)日常使用的生化分析儀品牌型號(hào)的差異,本次修訂將兩家臨床機(jī)構(gòu)使用機(jī)型一致的要求刪除。只要臨床研究所使用的儀器分別為待評(píng)試劑和參比試劑的適用機(jī)型即可。臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告撰寫(3)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析中斜率b的置信區(qū)間刪除了99%,保留了常用的95%。對(duì)同時(shí)適用多種樣本類型的例數(shù)參照《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》中規(guī)定進(jìn)行明確。
(十七)本次修訂刪除了不良事件、生產(chǎn)記錄及其檢驗(yàn)記錄、包裝標(biāo)簽、符合性聲明等內(nèi)容。
三、指導(dǎo)原則審校意見采納情況
(一)采納情況
1.“空白吸光度、空白吸光度變化率”已統(tǒng)一規(guī)范為“試劑空白吸光度、試劑空白吸光度變化率”。
2.擬定產(chǎn)品技術(shù)要求中,試劑空白吸光度以及試劑空白吸光度變化率試驗(yàn)用樣本類型,由“蒸餾水、去離子水或其他指定溶液”修訂為“生理鹽水”;線性偏差規(guī)范描述為“[25,100]U/L范圍內(nèi),偏差應(yīng)不超過±10U/L;(100,750] U/L范圍內(nèi),偏差不超過±10%。”,與行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)保持一致。相對(duì)偏差“T-有證參考物質(zhì)標(biāo)示值”采納審校意見修訂為“T-有證參考物質(zhì)標(biāo)示值,或各濃度人源樣品定值”。
3.分析性能評(píng)估資料關(guān)于“不同包裝規(guī)格分析性能評(píng)估的要求”,已按審校意見修訂為“如不同包裝規(guī)格之間不存在性能差異,需要提交包裝規(guī)格之間不存在性能差異的詳細(xì)說明,具體說明不同包裝規(guī)格之間的差別及可能產(chǎn)生的影響”。
4.注冊檢驗(yàn)報(bào)告關(guān)于“出具至少三個(gè)批次樣品的注冊檢驗(yàn)報(bào)告和產(chǎn)品技術(shù)要求預(yù)評(píng)價(jià)意見”,已按審校意見修訂為“具有相應(yīng)醫(yī)療器械檢驗(yàn)資質(zhì)的醫(yī)療器械檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)出具的注冊檢驗(yàn)報(bào)告和產(chǎn)品技術(shù)要求預(yù)評(píng)價(jià)意見”。
5.正文和參考文獻(xiàn)中引用的法規(guī)名稱、文號(hào)等已補(bǔ)充完整。正文中出現(xiàn)的用詞、符號(hào)和字體等問題已按審校建議修訂。
四、指導(dǎo)原則編寫單位和人員
本指導(dǎo)原則修訂人員由浙江省醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)人員、行政審批人員、檢驗(yàn)和臨床專家、產(chǎn)品專業(yè)廠家代表等共同組成。
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