附件：植入式心臟起搏器注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2016年修訂版）（2016年第21號）.doc

植入式心臟起搏器注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則
（2016年修訂版）

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊申請人對植入式心臟起搏器注冊申報(bào)資料的準(zhǔn)備及撰寫，同時(shí)也為技術(shù)審評部門審評注冊申報(bào)資料提供參考。

本指導(dǎo)原則是對植入式心臟起搏器的一般要求，申請人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。

用于在特殊臨床情況下使用的植入式心臟起搏器，可以不完全適用本指南的要求，但是需在技術(shù)文件中說明產(chǎn)品的特征及不適用的理由，并提供相應(yīng)的證明資料（包括非臨床試驗(yàn)及臨床試驗(yàn)等相關(guān)資料）證明其安全和有效性。

本指導(dǎo)原則是供申請人和審查人員使用的指導(dǎo)文件，不涉及注冊審批等行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如有能夠滿足法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但應(yīng)提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時(shí)進(jìn)行調(diào)整。

本指導(dǎo)原則是國家食品藥品監(jiān)督管理局2010年發(fā)布的《植入式心臟起搏器產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》的修訂版。本次修訂主要涉及以下內(nèi)容：（一）按照《關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第43號）的要求重新設(shè)置章節(jié)。（二）刪除了與《醫(yī)療器械臨床評價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》不一致的臨床資料的相關(guān)內(nèi)容，并刪除了與臨床評價(jià)內(nèi)容密切相關(guān)的動(dòng)物試驗(yàn)內(nèi)容。（三）刪除了軟件相關(guān)要求，直接采用《醫(yī)療器械軟件注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》。（四）增加了注冊單元?jiǎng)澐?、檢測單元?jiǎng)澐值葍?nèi)容。

一、范圍

本指導(dǎo)原則適用于針對心動(dòng)過緩、改善心功能等治療的植入式心臟電子裝置，其中包括植入式再同步化治療起搏器。電子裝置的除顫功能不適用于本指南。本指導(dǎo)原則中提及的植入式心臟起搏器（以下將植入式心臟起搏器簡稱為起搏器）是指其脈沖發(fā)生器部分，不包括電極導(dǎo)線及附件（密封塞、轉(zhuǎn)矩扳手、引導(dǎo)器、塑形鋼絲等）的要求。按照《醫(yī)療器械分類目錄》，起搏器的管理類別為三類，分類編碼6821。

二、綜述資料

（一）產(chǎn)品描述

制造商應(yīng)提供關(guān)于起搏器的技術(shù)說明文件，至少包括以下產(chǎn)品技術(shù)特征的說明：

1.描述產(chǎn)品作用機(jī)理。

2.對起搏器的結(jié)構(gòu)、電路及工作特性的描述，包括：

（1）起搏器組成結(jié)構(gòu)及工作原理。提供起搏器總體框圖（應(yīng)體現(xiàn)各單元模塊）、流程圖，簡述各模塊的主要功能及相互關(guān)系；應(yīng)包括正視圖、側(cè)視圖、剖面圖。

（2）起搏特性：可采用的起搏模式（國際通用標(biāo)識碼）、基本起搏參數(shù)(參見技術(shù)要求部分內(nèi)容)。

（3）起搏定時(shí)及起搏邏輯時(shí)序圖（block diagram and sequential timing diagram）。

（4）能夠說明脈沖輸出及調(diào)控功能實(shí)現(xiàn)的電路原理圖，包括輸出波形、輸出極性、脈沖寬度、輸出幅度調(diào)控等。

（5）能夠說明感知及調(diào)控功能實(shí)現(xiàn)的電路原理圖，包括輸入網(wǎng)絡(luò)、放大、頻帶、感知閾值調(diào)控電路等。

（6）保護(hù)電路原理圖：除顫保護(hù)電路，干擾脈沖保護(hù)電路，饋通濾波電路、奔放保護(hù)。

（7）程控通訊電路原理圖。

（8）出廠設(shè)置。

（9）物理特性：尺寸、重量等。

（10）描述連接器類型及其滿足的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)要求。

（11）信息安全要求:起搏器通過射頻通信技術(shù)與遠(yuǎn)程監(jiān)護(hù)設(shè)備進(jìn)行數(shù)據(jù)交換，遠(yuǎn)程監(jiān)護(hù)設(shè)備通過無線網(wǎng)絡(luò)將患者心臟相關(guān)數(shù)據(jù)傳送到數(shù)據(jù)服務(wù)中心。制造商應(yīng)提交關(guān)于射頻通信安全和數(shù)據(jù)中心、數(shù)據(jù)傳輸、網(wǎng)絡(luò)安全方面的風(fēng)險(xiǎn)管理文檔：

①應(yīng)說明與射頻通信相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)及相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)控制措施，包括對起搏器和家庭監(jiān)護(hù)設(shè)備進(jìn)行未授權(quán)的數(shù)據(jù)訪問的風(fēng)險(xiǎn)。

②說明與數(shù)據(jù)中心、數(shù)據(jù)傳輸、網(wǎng)絡(luò)安全風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的危害分析、控制措施，列明所有可能的網(wǎng)絡(luò)安全風(fēng)險(xiǎn)，提供網(wǎng)絡(luò)安全控制措施的清單及其理由，說明保證數(shù)據(jù)中心軟件完整性（如不被惡意程序破壞）的控制措施，說明為適合預(yù)期使用環(huán)境而采用的網(wǎng)絡(luò)安全控制措施（例如用戶身份認(rèn)證機(jī)制、殺毒軟件、防火墻等），并明確軟件運(yùn)行環(huán)境、系統(tǒng)軟件與支持軟件升級管理等要求。

3.對起搏器植入材料進(jìn)行描述，如外殼、接頭、黏合劑等。提供材料的類型、來源、成分、商標(biāo)（如有）、符合的標(biāo)準(zhǔn)（如適用）等。

4.說明電池的特征，包括：

（1）電池類型

（2）電池標(biāo)稱電壓、電池總?cè)萘俊⒖捎萌萘?、設(shè)計(jì)容量

（3）電池參數(shù)：起始電壓與內(nèi)阻、放電終了電壓與內(nèi)阻、更換指示時(shí)對應(yīng)的電壓及剩余電能。

（4）不同放電條件下電池放電特征曲線

（5）適應(yīng)的溫度范圍

5.提供對關(guān)鍵組件的規(guī)格和來源的描述，包括電路芯片、絕緣引出端子、數(shù)控及通訊芯片、存儲(chǔ)器、傳感器等關(guān)鍵電子元器件。

6.制造商應(yīng)綜述同類產(chǎn)品的現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢,描述本次申報(bào)產(chǎn)品與已上市同類產(chǎn)品的創(chuàng)新點(diǎn)、相似點(diǎn)和不同點(diǎn)，建議以列表的方式表述，比較的項(xiàng)目應(yīng)至少包括產(chǎn)品名稱、型號規(guī)格、工作原理、作用機(jī)理、起搏器的結(jié)構(gòu)、電路及工作特性、植入材料、電池、關(guān)鍵組件、生產(chǎn)工藝等。包括本企業(yè)已經(jīng)上市同類產(chǎn)品或其他企業(yè)已經(jīng)上市的同類產(chǎn)品。

7.對于多種型號規(guī)格的產(chǎn)品應(yīng)按照上述要求，列表說明各型號之間的異同。

（二）包裝說明

描述有關(guān)產(chǎn)品包裝的信息，以及與該產(chǎn)品一起銷售的配件包裝情況，并應(yīng)說明與滅菌方法相適應(yīng)的最初包裝的信息。提交產(chǎn)品包裝及滅菌方法的選擇依據(jù)。在宣稱的有效期內(nèi)及運(yùn)輸條件下,保持包裝完整性的依據(jù)。

（三）適用范圍和禁忌癥

建議參考中華醫(yī)學(xué)會(huì)心電生理和起搏分會(huì)2010年修訂版《植入性心臟起搏器治療-目前認(rèn)識和建議》及2013年修訂版《心臟再同步治療慢性心力衰竭的建議》。

三、研究資料

（一）產(chǎn)品性能研究

應(yīng)當(dāng)提供產(chǎn)品性能研究資料以及產(chǎn)品技術(shù)要求的研究和編制說明，包括工作原理、結(jié)構(gòu)組成、電池、連接器類型、基本電性能指標(biāo)、基本功能、特殊功能及與質(zhì)量控制相關(guān)的其他指標(biāo)的確定依據(jù)等，明確所采用的標(biāo)準(zhǔn)或方法、采用的原因及理論基礎(chǔ)。如適用的國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中有不適用的條款，也應(yīng)將不適用的條款及理由予以說明。對于特殊功能，應(yīng)提交詳細(xì)資料說明作用機(jī)理及起搏器工作原理并驗(yàn)證準(zhǔn)確性。

（二）生物相容性評價(jià)研究

植入式心臟起搏器的外殼、接頭等材料直接與人體組織接觸。對于所有與人體直接或間接接觸的材料應(yīng)進(jìn)行生物學(xué)評價(jià)。制造商應(yīng)提交對植入材料信息的詳細(xì)說明，如外殼、接頭、黏合劑等材料的類型、來源、成分、商標(biāo)（如有）、符合的標(biāo)準(zhǔn)（如適用）等信息。制造商應(yīng)提交生物學(xué)評價(jià)資料證明植入材料的安全性。

當(dāng)起搏器按照制造商指定的用途使用時(shí)，制造商應(yīng)對產(chǎn)品中任何可能與體液接觸的材料釋放的顆粒物質(zhì)數(shù)量進(jìn)行控制。

對起搏器的生物學(xué)評價(jià)和釋放顆粒物質(zhì)要求見附錄Ⅰ。

（三）滅菌工藝研究

1.滅菌：制造商應(yīng)明確滅菌工藝，滅菌方法及其選擇的依據(jù)和滅菌效果的相關(guān)資料。

2.殘留毒性：起搏器滅菌使用的方法不應(yīng)有殘留，如滅菌使用的方法出現(xiàn)殘留，應(yīng)當(dāng)明確殘留物信息及采取的處理方法，并提供研究資料；殘留毒性不應(yīng)對人體造成影響。如為環(huán)氧乙烷滅菌，其殘留量應(yīng)不超過10微克/克。

（四）產(chǎn)品有效期

參考《無源植入性醫(yī)療器械貨架壽命指導(dǎo)原則》中對植入醫(yī)療器械貨架有效期的相關(guān)要求提供技術(shù)文件。

制造商在制定貨架有效期的同時(shí)應(yīng)保證起搏器植入后能保證合理的臨床使用時(shí)間。根據(jù)GB16174.1的4.4的要求，制造商至少應(yīng)提交驗(yàn)證資料證明在最大貨架有效期時(shí)植入后，當(dāng)起搏器處于隨機(jī)文件中制造商公布的標(biāo)稱使用壽命的工作條件下，能達(dá)到其公布的標(biāo)稱使用壽命。

（五）軟件研究

參照《醫(yī)療器械軟件注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》提交相關(guān)軟件資料，起搏器屬于高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品,軟件安全性級別應(yīng)定義為C。

四、生產(chǎn)制造信息

（一）生產(chǎn)工藝

應(yīng)當(dāng)明確生產(chǎn)加工工藝。可采用流程圖的形式。注明關(guān)鍵工藝和特殊工藝，并說明其過程控制點(diǎn)。明確生產(chǎn)過程中各種加工助劑的使用情況及對雜質(zhì)的控制情況。

（二）生產(chǎn)場地

應(yīng)當(dāng)明確生產(chǎn)場地，如有多個(gè)研制、生產(chǎn)場地、應(yīng)當(dāng)概述每個(gè)研制、生產(chǎn)場地的實(shí)際情況。

五、臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)與臨床評價(jià)

臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的要求與臨床評價(jià)的具體要求另作規(guī)定。

六、產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分析資料

植入式心臟起搏器，作為風(fēng)險(xiǎn)等級高的有源植入式醫(yī)療器械，風(fēng)險(xiǎn)管理對保證器械的安全有效是至關(guān)重要的。制造商應(yīng)在起搏器的研制階段，對產(chǎn)品的有關(guān)可能的危害及產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行估計(jì)和評價(jià)，并有針對性地實(shí)施了降低風(fēng)險(xiǎn)的技術(shù)和管理方面的措施，對所有剩余風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評價(jià)，達(dá)到可接受的水平。

1.對于各種可能的危險(xiǎn)，應(yīng)建立有關(guān)危險(xiǎn)控制和傷害可能性評估、設(shè)計(jì)分析和試驗(yàn)研究的文件。制造商應(yīng)參照YY/T 0316—2008建立植入式心臟起搏器風(fēng)險(xiǎn)管理文檔，風(fēng)險(xiǎn)管理文檔應(yīng)包括：風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃，包括風(fēng)險(xiǎn)管理可接受度準(zhǔn)則；風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告。

2.風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)要求應(yīng)貫穿于植入式心臟起搏器的整個(gè)生命周期，因此，并非只有在產(chǎn)品上市前需要考慮風(fēng)險(xiǎn)管理，對于上市后的產(chǎn)品，仍然需要進(jìn)行生產(chǎn)和生產(chǎn)后的風(fēng)險(xiǎn)管理，制造商至少要建立以下程序文件來保證風(fēng)險(xiǎn)管理的持續(xù)性：不合格品控制程序；設(shè)計(jì)或者工程變更控制程序；市場監(jiān)督和反饋處理程序，以便從不同來源收集信息如使用者、服務(wù)人員、培訓(xùn)人員、事故報(bào)告和顧客反饋；糾正和預(yù)防措施程序；起搏器上市后制造商對起搏器風(fēng)險(xiǎn)管理程序及內(nèi)容進(jìn)行的任何更改都需要形成文件。

3.與起搏器相關(guān)的具體風(fēng)險(xiǎn)管理內(nèi)容見附錄Ⅱ。

七、注冊單元和檢測單元的劃分原則

（一）單腔、雙腔起搏器可作為同一注冊單元，植入式再同步化治療起搏器應(yīng)單獨(dú)作為一個(gè)注冊單元。

（二）全新設(shè)計(jì)及植入方式的起搏器應(yīng)劃分為不同的注冊單元。

（三）不同的連接器可作為同一注冊單元，但應(yīng)分別檢測，分別進(jìn)行臨床評價(jià)。

（四）MRI兼容與非MRI兼容使用的起搏器應(yīng)劃分為不同的注冊單元。

（五）電池類型不同劃分為不同注冊單元。

（六）當(dāng)起搏器滿足以下基本條件時(shí)可作為一個(gè)注冊單元:相同的設(shè)計(jì)結(jié)構(gòu)、相同的混合電路、相同植入材料、相同的關(guān)鍵元器件 （電池、電路芯片、絕緣引出端子、數(shù)控及通訊芯片、存儲(chǔ)器、傳感器等）、一致的工作特性 。

八、產(chǎn)品技術(shù)要求

（一）相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)

我國現(xiàn)行有效的起搏器的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)是GB 16174.1—1996《心臟起搏器 第1部分：植入式心臟起搏器》、YY/T 0491—2004《心臟起搏器第三部分植入式心臟起搏用的小截面連接器》、GB/T 19633—2005《最終滅菌的醫(yī)療器械的包裝》。鑒于ISO14708.1—2000和ISO 14708.2—2005正在轉(zhuǎn)化中，本指導(dǎo)原則的編制考慮了以上兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)。

（二）相關(guān)內(nèi)容

產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)當(dāng)包括以下內(nèi)容：起搏器物理特性和結(jié)構(gòu)的描述；起搏器的基本電性能指標(biāo)和基本功能，特殊功能；應(yīng)以附錄的形式給出與關(guān)鍵原材料名稱（至少包括與人體接觸的材料）、來源及牌號、符合的標(biāo)準(zhǔn)（如適用）、產(chǎn)品及關(guān)鍵部件結(jié)構(gòu)圖（含剖視圖、正視圖、側(cè)視圖）、生產(chǎn)工藝流程圖及關(guān)鍵工序、關(guān)鍵元器件；起搏器的起搏模式、出廠設(shè)置；貨架有效期；軟件名稱、型號、版本；產(chǎn)品應(yīng)無菌及滅菌相關(guān)的要求和試驗(yàn)方法；細(xì)菌內(nèi)毒素應(yīng)不超過20EU/件的要求和試驗(yàn)方法；環(huán)氧乙烷殘留量及其他應(yīng)寫入技術(shù)要求的內(nèi)容等。

（三）性能指標(biāo)和特性

1.基本電性能指標(biāo)，主要包括：起搏模式；脈沖幅度(V)；

脈寬(ms)；基本頻率(ppm) 、磁頻率、干擾脈沖頻率（噪聲轉(zhuǎn)換）、上限跟蹤頻率；感知靈敏度(mV)；感知不應(yīng)期(ms)、起搏不應(yīng)期(ms)；逸搏間期(ms)；輸入阻抗(Ω)；房室間期AVI(ms) ；室后房不應(yīng)期PVARP；室間間期(ms)；空白期(ms)等。

制造商應(yīng)當(dāng)對上述參數(shù)進(jìn)行測試并提交測試方法確定的依據(jù)。測試時(shí)需至少對每一種電性能指標(biāo)的最小值、中間值和最高值進(jìn)行測試（如適用）。對于雙腔或三腔的起搏器，心房和心室的性能都應(yīng)進(jìn)行測試。

測試需要在37℃±2℃溫度環(huán)境下進(jìn)行，連接一個(gè)500±1%歐姆的負(fù)載，并設(shè)置為制造商推薦的標(biāo)準(zhǔn)設(shè)置。

2.基本功能，包括：電池余量指示 、除顫保護(hù)、防奔放、磁鐵反應(yīng)、緊急起搏模式、程控與遙測、PMT（起搏器介導(dǎo)性心動(dòng)過速）預(yù)防和抑制功能、安全起搏功能等。

制造商應(yīng)當(dāng)對起搏基本功能指標(biāo)進(jìn)行測試，并提交測試方法的確定依據(jù)。制造商需對負(fù)荷、溫度和電池電量最壞組合條件下的電性能指標(biāo)進(jìn)行測試分析。

3.特殊功能，例如：頻率自適應(yīng)功能、頻率適應(yīng)性房室間期、心房、心室自動(dòng)閾值管理、起搏自動(dòng)閾值測試、自動(dòng)模式轉(zhuǎn)換、頻率滯后、頻率平滑功能、頻率驟降反應(yīng)、自動(dòng)感知、睡眠頻率靜息頻率、自身房室傳導(dǎo)優(yōu)先、自適應(yīng)同步化優(yōu)化、核磁（MRI）兼容、多點(diǎn)起搏、心衰預(yù)警、房性心律失常干預(yù)、睡眠呼吸暫停監(jiān)測、遠(yuǎn)程監(jiān)護(hù)功能等。

對制造商標(biāo)稱的起搏器特殊功能和特性參數(shù)進(jìn)行驗(yàn)證試驗(yàn)是制造商的責(zé)任。制造商需對標(biāo)稱的特殊功能按照其規(guī)范的試驗(yàn)要求和方法進(jìn)行，并在申報(bào)時(shí)提供相關(guān)資料和結(jié)果。需要臨床證據(jù)證明功能準(zhǔn)確性的應(yīng)同時(shí)提交臨床評價(jià)資料。

（四）標(biāo)記

1.脈沖發(fā)生器的標(biāo)記必須符合GB16174.1—1996中4.6.1的要求，永久性的、清晰的標(biāo)注制造商的名稱、地點(diǎn)、型號、序列號、最主要起搏模式（見GB16174.—1996的附錄A）以及下列內(nèi)容：

如果有一個(gè)以上輸入/輸出連接器端口，則每個(gè)連接器應(yīng)根據(jù)下列內(nèi)容識別：心室端口標(biāo)記“V”、心房端口標(biāo)記“A”、如適用，標(biāo)記“S”確認(rèn)感知端口。

2.脈沖發(fā)生器的無損傷識別：必須符合GB16174.1—1996的4.6.2的要求。

3.植入式脈沖發(fā)生器應(yīng)具有一個(gè)代碼（應(yīng)符合ISO14708.2—2005的要求）。

（五）連接器

1.起搏器采用的IS-1連接器應(yīng)符合YY/T 0491—2004標(biāo)準(zhǔn)的要求。及ISO14708.1—2000 中23.6的要求；起搏器采用的IS-4連接器應(yīng)符合ISO27186—2010標(biāo)準(zhǔn)的要求。

2.如采用非IS-1、IS-4的特殊連接器，并應(yīng)提交對該連接器的設(shè)計(jì)參數(shù)、尺寸的詳細(xì)描述，并且應(yīng)制定對該特殊連接器的技術(shù)指標(biāo)要求和試驗(yàn)方法，需要同時(shí)提交對試驗(yàn)方法的驗(yàn)證資料。對于密封性，應(yīng)描述連接器密封的原理，并提供模擬實(shí)際使用條件下對連接器密封性和防腐蝕性的驗(yàn)證資料。

（六）對環(huán)境影響的防護(hù)

應(yīng)確保起搏器在正常操作、運(yùn)輸、存儲(chǔ)和臨床使用的環(huán)境條件下能夠達(dá)到制造商標(biāo)稱的技術(shù)指標(biāo)。

1.對環(huán)境應(yīng)力的防護(hù)要求

應(yīng)按照GB16174.1—1996中5.1.2、5.2.2、5.3.2規(guī)定的方法對起搏器進(jìn)行振動(dòng)試驗(yàn)（機(jī)械力防護(hù)）、沖擊試驗(yàn)、溫度循環(huán)試驗(yàn)。完成測試程序并重新激活植入式脈沖發(fā)生器后，植入式脈沖發(fā)生器的參數(shù)（見GB16174.1—1996中4.4.5h）1）～6）的要求）應(yīng)與制造商標(biāo)稱的數(shù)值一致。對機(jī)械力的防護(hù)、沖擊試驗(yàn)建議滿足ISO14708.2—2005的要求。

2.避免因大氣壓變化造成的損壞：應(yīng)滿足ISO14708.2—2005的要求。

（七）對非離子電磁輻射的防護(hù)

應(yīng)滿足ISO14708.2—2005的要求，其中強(qiáng)靜磁場抗擾度，建議測試條件為50mT。

（八）其他

避免對患者造成熱傷害、外部物理特性造成對患者或使用者傷害的防護(hù)、對釋放或發(fā)出的電離輻射的防護(hù)、對非預(yù)期作用的防護(hù)、由外部除顫器造成損壞的防護(hù)、對大功率電場直接作用于患者引起變化的防護(hù)、對混合醫(yī)療引起變化的防護(hù)、電流對患者造成傷害等應(yīng)滿足ISO14708.2—2005的要求。

（九）隨機(jī)文件

應(yīng)滿足GB16174.1—1996、ISO 14708.1—2000、ISO 14708.2—2005的要求。

（十）包裝

應(yīng)滿足GB16174.1—1996、ISO 14708.1—2000、ISO 14708.2—200、GB/T19633—2005的要求。

九、硬件可靠性

心臟起搏器脈沖發(fā)生器部分的硬件主要由電路模塊、電池、金屬密封外殼和內(nèi)含電極連接器的高分子材料頂蓋等部件組成。制造商提供的硬件可靠性評價(jià)材料應(yīng)從設(shè)計(jì)分析、過程控制和試驗(yàn)驗(yàn)證等方面說明各主要部件及產(chǎn)品的可靠性。對于封裝工藝的可靠性評價(jià)，制造商可以根據(jù)本產(chǎn)品實(shí)際采用的零部件、材料和封裝工藝，從設(shè)計(jì)分析、過程控制和可靠性試驗(yàn)結(jié)果等方面說明該封裝工藝的可靠性；如果起搏器廠家所使用某些部件（如電池）是外購的，可以引用部件供應(yīng)商的有關(guān)可靠性評價(jià)材料作為該部件可靠性評價(jià)的依據(jù)；有關(guān)電路模塊的可靠性分析和預(yù)測，建議參考國際的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。為了提高預(yù)測的可信度，電路模塊中選用的主要零部件都應(yīng)有供應(yīng)商提供的可靠性數(shù)據(jù)。對于少數(shù)無法從供應(yīng)商獲取可靠性數(shù)據(jù)的零部件，可由起搏器制造商通過加速壽命試驗(yàn)取得數(shù)據(jù)或引用來自文獻(xiàn)的試驗(yàn)結(jié)果和/或數(shù)據(jù)；提交證據(jù)說明起搏器不會(huì)發(fā)生停振的風(fēng)險(xiǎn)。

建議制造商對起搏器脈沖發(fā)生器整機(jī)（包括組件，如果其組件也適用）進(jìn)行可靠性試驗(yàn)，試驗(yàn)及分析應(yīng)該能證明起搏器制造商標(biāo)稱的預(yù)期使用壽命和起搏器的故障率。對試驗(yàn)結(jié)果和/或文獻(xiàn)進(jìn)行的數(shù)據(jù)分析為該設(shè)備提供預(yù)測的故障率。

脈沖發(fā)生器電路和整機(jī)的可靠性試驗(yàn)除應(yīng)滿足指導(dǎo)原則中有關(guān)環(huán)境應(yīng)力防護(hù)功能條款的要求外，還應(yīng)考慮進(jìn)行加速壽命試驗(yàn)或壽命試驗(yàn)。有關(guān)電路模塊的加速壽命試驗(yàn)和結(jié)果分析方法，建議參考國際的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。

制造商所遞交的加速壽命試驗(yàn)或壽命試驗(yàn)報(bào)告應(yīng)包括試驗(yàn)材料和方法、數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析方法、結(jié)果和討論等較完整的內(nèi)容。

十、電池

根據(jù)GB16174.1的要求，制造商應(yīng)在隨機(jī)文件中給出電池耗盡指標(biāo)，并按GB16174.1附錄C標(biāo)明電池耗盡指標(biāo)的特性變化。并且植入式脈沖發(fā)生器必須提供至少一個(gè)電源指示，用于警告建議更換時(shí)間。

GB16174.1中并沒有給出對起搏器壽命驗(yàn)證的試驗(yàn)要求和方法。制造商應(yīng)當(dāng)提供相關(guān)的設(shè)計(jì)分析驗(yàn)證文件，設(shè)計(jì)分析驗(yàn)證文件應(yīng)包括計(jì)算方法、計(jì)算數(shù)據(jù)和相關(guān)測試實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)結(jié)果。起搏器的延長服務(wù)期（PSP）應(yīng)該根據(jù)制造商指定的條件確定，但必須至少為3個(gè)月。

計(jì)算最大內(nèi)部耗用電流條件時(shí)的預(yù)計(jì)使用壽命，脈沖發(fā)生器的設(shè)置應(yīng)盡量接近表1中的數(shù)值。設(shè)置植入式脈沖發(fā)生器的脈幅設(shè)置應(yīng)盡量為第一次計(jì)算時(shí)選擇的脈幅的兩倍，并重復(fù)進(jìn)行以上計(jì)算。

表1確定預(yù)計(jì)使用壽命時(shí)的設(shè)置

通過計(jì)算建議更換時(shí)間之前（植入式脈沖發(fā)生器在制造商指定的條件下工作）可利用的電源容量與延長服務(wù)期（植入式脈沖發(fā)生器在制造商指定的條件下工作）內(nèi)可利用的電源容量之和來計(jì)算電源的有效電容量。制造商應(yīng)提交電池的放電曲線特性資料和對電池性能的驗(yàn)證資料。電池性能包括：開路電壓、建議更換時(shí)間（RRT）、服務(wù)終止（EOS）電壓、有效容量、電池內(nèi)阻數(shù)據(jù)等。

十一、名詞解釋

基本術(shù)語：GB16174.1中的術(shù)語適用于本指導(dǎo)原則。

風(fēng)險(xiǎn)管理：用于風(fēng)險(xiǎn)分析、評價(jià)、控制和監(jiān)視工作的管理方針、程序及其實(shí)踐的系統(tǒng)運(yùn)用。

貨架有效期：制造商能保證起搏器用于適當(dāng)?shù)念A(yù)期用途的存儲(chǔ)期限或時(shí)期。

延長服務(wù)期（PSP）：超過建議的更換時(shí)間后，植入式脈沖發(fā)生器繼續(xù)保持制造商指定的原有功能，延長基本的慢些心律失常起搏，這一時(shí)期稱為延長服務(wù)期。

服務(wù)終止（EOS）：指延長服務(wù)期結(jié)束的時(shí)間，此后無法確保設(shè)計(jì)的規(guī)格性能。

建議更換時(shí)間（RRT）：植入式脈沖發(fā)生器的電源指示到達(dá)制造商設(shè)定的狀態(tài)時(shí)，建議更換。（該指示標(biāo)明已進(jìn)入延長服務(wù)期。）

電池可用容量：在“服務(wù)終止”之前植入式脈沖發(fā)生器能從電源電化學(xué)能量中使用的那一部分容量。

附錄Ⅰ

生物效應(yīng)

一、植入材料的生物學(xué)評價(jià)

制造商可參考《關(guān)于印發(fā)醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià)和審查指南的通知》（國食藥監(jiān)械〔2007〕345號）出具《生物學(xué)評價(jià)報(bào)告》。

（一）關(guān)于《生物學(xué)評價(jià)報(bào)告》

報(bào)告中應(yīng)包括化學(xué)分析數(shù)據(jù)和毒性數(shù)據(jù)，應(yīng)提供來源于供應(yīng)商的材料成分、規(guī)格和對起搏器的所有接觸材料的定性和定量信息。此外，還應(yīng)提供試驗(yàn)的所有的方法、結(jié)果和控制材料，以便于對研究的結(jié)論進(jìn)行獨(dú)立的評估。試驗(yàn)浸提的方法應(yīng)詳細(xì)描述，如果從提取物中獲得了毒性反應(yīng)，則接下來應(yīng)該進(jìn)行對提取物的化學(xué)分析以確定毒性化合物的成分。

如果制造商在《生物學(xué)評價(jià)報(bào)告》說明一種材料已經(jīng)在目前市售的起搏器上使用了很長一段時(shí)間，可要求不進(jìn)行生物相容性試驗(yàn)。制造商有責(zé)任提供足夠的理由和證據(jù)證明不需要進(jìn)行進(jìn)一步生物相容性試驗(yàn)。制造商可以以出版物或其他合法資料的形式提交可用的信息和數(shù)據(jù)，這些出版物和資料必須能夠證明在與本附錄的生物學(xué)試驗(yàn)同樣或等價(jià)的試驗(yàn)中該材料是無害的。制造商需要對所有可能會(huì)影響生物相容性試驗(yàn)結(jié)果的擬上市產(chǎn)品的所有配方、制造或處理（包括滅菌）方法的改變進(jìn)行確認(rèn)。

（二）《生物學(xué)評價(jià)報(bào)告》中的生物學(xué)評價(jià)試驗(yàn)可參考以下內(nèi)容進(jìn)行：

1.試驗(yàn)原則

應(yīng)當(dāng)考慮滅菌對于起搏器材料和潛在的可濾出物的影響，以及因滅菌可能產(chǎn)生的毒性副產(chǎn)品。生物相容性試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)對經(jīng)滅菌后最終產(chǎn)品或代表性樣品上進(jìn)行。滅菌后的最終產(chǎn)品和來自滅菌最終產(chǎn)品的可濾出材料的化學(xué)分析應(yīng)在毒性試驗(yàn)之前進(jìn)行。采用幾種材料的應(yīng)分別進(jìn)行生物學(xué)試驗(yàn)。

2.試驗(yàn)要求及項(xiàng)目

生物相容性試驗(yàn)應(yīng)依照GB/T 16886系列標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。起搏器屬和組織接觸體內(nèi)永久植入器械。對起搏器應(yīng)進(jìn)行但不限于以下試驗(yàn)：

（1）細(xì)胞毒性試驗(yàn)

采用細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)測定材料和材料提取物對細(xì)胞引起的細(xì)胞溶解（細(xì)胞死亡）、細(xì)胞生長抑制和其他毒性作用。實(shí)驗(yàn)宜采用敏感的MTT法，要求毒性評價(jià)不大于2級。

（2）致敏試驗(yàn)

采用諸如豚鼠最大化試驗(yàn)評估材料的致敏可能性。要求無致敏反應(yīng)。

（3）植入試驗(yàn)

用外科手術(shù)法，將最終產(chǎn)品或樣品植入預(yù)定植入部位或組織內(nèi)，在肉眼大體觀察和顯微鏡檢查下，評價(jià)對活體組織的局部病理作用。植入試驗(yàn)應(yīng)采用陰性對照品。植入時(shí)間至少12周。

（4）遺傳毒性試驗(yàn)

采用哺乳動(dòng)物和非哺乳動(dòng)物的細(xì)胞培養(yǎng)或其他技術(shù)測定由起搏器材料和/或其浸提液引起的基因突變、染色體結(jié)構(gòu)和數(shù)量的改變、以及DNA或基因的其他毒性。

遺傳毒性宜采用AMES試驗(yàn)和小鼠淋巴瘤基因突變試驗(yàn)。如果以上兩個(gè)試驗(yàn)出現(xiàn)陽性結(jié)果時(shí)可以進(jìn)一步采用動(dòng)物體內(nèi)試驗(yàn)如小鼠骨髓細(xì)胞微核試驗(yàn)。

（5）皮內(nèi)刺激試驗(yàn)

測定材料浸提液的局部刺激作用。刺激計(jì)分應(yīng)不超過1.0。

（6）全身急性毒性試驗(yàn)

測定材料浸提液對動(dòng)物的全身急性毒性反應(yīng)。應(yīng)選用靜脈注射法。不應(yīng)觀察到全身急性毒性反應(yīng)。

（7）亞慢性毒性試驗(yàn)

測定材料浸提液對動(dòng)物的全身亞慢性毒性反應(yīng)。應(yīng)選用靜脈注射法、腹腔注射法或皮下注射法。不應(yīng)觀察到全身亞慢性毒性反應(yīng)。

（8）熱原試驗(yàn)

根據(jù)相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的要求進(jìn)行。起搏器應(yīng)符合無熱原要求。

二、顆粒物質(zhì)的釋放

制造商應(yīng)提供證明資料和結(jié)果或通過進(jìn)行型式檢測證明起搏器與體液接觸的材料不釋放超過以下規(guī)定的顆粒物質(zhì)。通過下述試驗(yàn)驗(yàn)證產(chǎn)品是否符合要求。

（一）試驗(yàn)方法

在無菌條件下將起搏器從一次性包裝中取出。將起搏器浸入鹽溶液中，(鹽溶液濃度約9g/l，并適于注射)，裝在一個(gè)中性玻璃容器中。鹽溶液的體積（毫升）是可植入部分表面積（cm2）數(shù)值的5±0.5倍。容器用玻璃塞封閉，在37℃±2℃環(huán)境下保持8到18小時(shí)，整個(gè)過程中不停攪動(dòng)溶液。必須使用同批鹽溶液制備同樣容積的參考樣品，以同樣的方法保持并攪動(dòng)。使用合適測量顆粒大小的儀器（例如應(yīng)用光阻原理的儀器）比較測試標(biāo)本和參考樣本槽中的液體。

（二）試驗(yàn)結(jié)果確認(rèn)

如果與參考樣品相比，測試標(biāo)本中大于5.0μm的顆粒不超過100個(gè)/ml，大于25μm的顆粒不超過5個(gè)/ml，則可以確認(rèn)符合要求。

附錄Ⅱ

風(fēng)險(xiǎn)管理

起搏器的設(shè)計(jì)應(yīng)能夠保證，當(dāng)單個(gè)元件、部分或軟件發(fā)生故障時(shí)，不會(huì)引起不能接受的危險(xiǎn)。應(yīng)對由單個(gè)故障條件引起的，并與設(shè)備各功能有關(guān)的危害需加以識別。對于每種危險(xiǎn)，其產(chǎn)生傷害的可能性都應(yīng)進(jìn)行評估，要考慮各種危險(xiǎn)控制，以及對各故障條件引起的傷害可能性進(jìn)行評估。

一、心臟起搏器在設(shè)計(jì)開發(fā)中的風(fēng)險(xiǎn)管理

（一）在心臟起搏器設(shè)計(jì)開發(fā)的可行性評審階段，應(yīng)對心臟起搏器所有的可能的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行識別，并初步擬定風(fēng)險(xiǎn)控制措施。該階段的風(fēng)險(xiǎn)分析結(jié)果需作為產(chǎn)品設(shè)計(jì)輸入的一部分。

該階段風(fēng)險(xiǎn)識別的方法是：

1.根據(jù)心臟起搏器的預(yù)期用途和安全性特征，識別出可能的風(fēng)險(xiǎn);

2.分析在正常和故障兩種條件下，與心臟起搏器有關(guān)的已知或可預(yù)見的危害文件，估計(jì)每個(gè)危害處境的風(fēng)險(xiǎn)

3.分析心臟起搏器的可能生物學(xué)危害，并評估它的風(fēng)險(xiǎn)。

（二）在心臟起搏器的系統(tǒng)架構(gòu)評審，或者是設(shè)計(jì)開發(fā)圖紙?jiān)u審階段，應(yīng)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)。該階段風(fēng)險(xiǎn)管理的方法可以采用DFMEA（Design Failure Mode and Effect Analysis）、PHA、FTA、HAZOP或者HACCP的方法，針對設(shè)計(jì)零件或系統(tǒng)模塊可能產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分析。

二、心臟起搏器在生產(chǎn)中的風(fēng)險(xiǎn)管理

在心臟起搏器的生產(chǎn)工藝評審階段，應(yīng)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)。該階段風(fēng)險(xiǎn)管理的方法可以采用PFMEA （Process Failure Mode and Effect Analysis）、PHA、FTA、HAZOP或者HACCP的方法， 從產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝流程，對于每一加工步驟，列出可能的故障模式并分析它們對患者或操作者的危害。

三、與起搏器特性相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)

制造商應(yīng)從起搏器的診斷功能、起搏特性、輸入、輸出、安全特性、偶然因素、印刷電路板等方面對起搏器的可能出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行判別。分析可能導(dǎo)致產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)的硬件/組件、軟件可能的故障模式，并制定解決的措施。以下是對心臟起搏器可能風(fēng)險(xiǎn)的舉例但并不受以下內(nèi)容的限制：輸送的脈幅或脈寬自編程值下降超過可接受范圍；過度感知/欠感知；不適當(dāng)?shù)钠鸩l率；過度電流輸送到心臟可導(dǎo)致錯(cuò)誤起搏治療、處方或臨床干預(yù)的誤導(dǎo)性信息；由于特殊算法失效或者兩個(gè)或多個(gè)算法相互作用導(dǎo)致的輸出意外減少；在選取時(shí)間內(nèi)（如3秒）沒有開始輸送被標(biāo)記為應(yīng)急用途的治療；意外禁用起搏治療 （模式轉(zhuǎn)換、安全起搏、頻率失控保護(hù)等）或者互鎖（上限頻率大于下限頻率等）；意外輸送旨在終止心動(dòng)過速的治療；沒有輸送所需要的旨在終止心動(dòng)過速的治療。

四、與起搏器相關(guān)的潛在危險(xiǎn)

以下列出了起搏器常見的潛在危險(xiǎn)，但并不受以下危險(xiǎn)的限制：

（一）產(chǎn)品產(chǎn)生的能量危險(xiǎn)

如：電能，過高的漏電流會(huì)對患者產(chǎn)生危險(xiǎn)；熱能，引起人體組織過熱或?qū)е聼齻浑姶艌?，起搏器向外輻射的電磁場影響其他醫(yī)療器械；錯(cuò)誤輸出，不能正確起搏或?qū)е禄颊邆蛩劳?；電極導(dǎo)線不能輸送超過需要的電流造成患者傷害等。

（二）由使用產(chǎn)品引起的生物危險(xiǎn)

如：非無菌起搏器導(dǎo)致患者感染或死亡；植入材料生物不相容性；對心臟或主要血管的損傷；由于廢物或裝置處置引起的污染等。

（三）工作/儲(chǔ)存環(huán)境引起的危險(xiǎn)

如：由于靜電放電引起起搏器故障導(dǎo)致患者損傷；電磁干擾會(huì)導(dǎo)致起搏器誤動(dòng)作在規(guī)定的溫度和濕度范圍外儲(chǔ)存/工作的可能；因碰撞、自由跌落或振動(dòng)引起的意外機(jī)械損傷；材料不能保持生物穩(wěn)定性，植入材料在產(chǎn)品壽命期內(nèi)出現(xiàn)降解；傳輸?shù)臄?shù)據(jù)發(fā)生破壞，導(dǎo)致錯(cuò)誤的感知、起搏和程控，必須保證傳輸信息和命令的準(zhǔn)確等。

（四）與使用裝置相關(guān)的危險(xiǎn)

如：錯(cuò)誤操作；標(biāo)簽不足或不正確；技術(shù)規(guī)范不完善；警告信息不全或不恰當(dāng)；培訓(xùn)（材料可用性、要求等）；與成功完成預(yù)定的醫(yī)療手術(shù)所必要的其他裝置、產(chǎn)品等不兼容等。

（五）由于裝置維護(hù)和老化引起的危險(xiǎn)：

如：無法指示裝置壽命終止；包裝不合適性使裝置受到污染、劣化、損壞等的保護(hù)等。