附件：腹腔、盆腔外科手術(shù)用可吸收防粘連產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2016年第7號(hào)）.doc

腹腔、盆腔外科手術(shù)用可吸收防粘連產(chǎn)品
注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則

一、前言

腹腔、盆腔外科手術(shù)用可吸收防粘連產(chǎn)品為植入性高風(fēng)險(xiǎn)醫(yī)療器械。本指導(dǎo)原則旨在為申請(qǐng)人進(jìn)行腹腔、盆腔外科手術(shù)用可吸收防粘連產(chǎn)品的研發(fā)及注冊申報(bào)提供技術(shù)指導(dǎo)，同時(shí)也為食品藥品監(jiān)管部門對(duì)注冊申報(bào)資料的審評(píng)提供參考。

本指導(dǎo)原則系對(duì)腹腔、盆腔外科手術(shù)用可吸收防粘連產(chǎn)品的一般要求。申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)具體產(chǎn)品的特性對(duì)注冊申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化，并依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用。若不適用，應(yīng)詳細(xì)闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)。

本指導(dǎo)原則系對(duì)申請(qǐng)人和審查人員的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是應(yīng)提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制訂的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時(shí)的調(diào)整。

二、適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于腹腔、盆腔外科手術(shù)用可吸收防粘連產(chǎn)品。同時(shí)包括與該產(chǎn)品配套使用的器械與工具（如有）。

三、注冊申報(bào)資料要求

（一）綜述資料

1.概述

（1）申報(bào)產(chǎn)品管理類別：Ⅲ類。

（2）分類編碼：6864。

（3）產(chǎn)品名稱：申報(bào)企業(yè)應(yīng)根據(jù)醫(yī)療器械命名的有關(guān)規(guī)定進(jìn)行命名，并詳細(xì)說明確定依據(jù)。

2.產(chǎn)品描述

產(chǎn)品描述應(yīng)全面、詳細(xì)，至少應(yīng)包括申報(bào)產(chǎn)品名稱、產(chǎn)品性狀（薄膜、凝膠或溶液等）、規(guī)格尺寸（說明所有尺寸大小，如適用）、產(chǎn)品組成成份[主體成分、改性劑及全部輔料（包括溶劑）]及組成比例、各組分的化學(xué)名稱、分子結(jié)構(gòu)式、原材料（國際通用規(guī)范化學(xué)名稱）、各組分在產(chǎn)品中的功能、產(chǎn)品作用原理、適用部位、預(yù)期用途、技術(shù)性能指標(biāo)、規(guī)格型號(hào)劃分的依據(jù)等。與產(chǎn)品配套使用的器械（如有）應(yīng)說明其結(jié)構(gòu)組成、尺寸及原材料信息、與產(chǎn)品在臨床應(yīng)用中的配合使用情況。

3.注冊單元及型號(hào)規(guī)格

（1）注冊單元?jiǎng)澐衷瓌t為：

①不同性狀的產(chǎn)品（如薄膜、凝膠或溶液等），不能劃為同一注冊單元。

②產(chǎn)品配方不同不能劃為同一注冊單元。

（2）規(guī)格型號(hào)的劃分

對(duì)于存在多種型號(hào)規(guī)格的產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)明確各型號(hào)規(guī)格的區(qū)別。應(yīng)當(dāng)采用對(duì)比表及帶有說明性文字的圖片、圖表，對(duì)各種型號(hào)規(guī)格的結(jié)構(gòu)組成、功能、產(chǎn)品特征、性能指標(biāo)等方面進(jìn)行描述。同一注冊單元檢測時(shí)應(yīng)考慮產(chǎn)品之間的差異性，如有必要應(yīng)進(jìn)行相關(guān)差異性檢測。

4.包裝說明

綜述資料應(yīng)包括有關(guān)產(chǎn)品包裝信息，以及與該產(chǎn)品一起銷售的配件包裝情況；應(yīng)當(dāng)說明與滅菌方法相適應(yīng)的最初包裝信息。

5.適用范圍和禁忌癥

申請(qǐng)人可根據(jù)申報(bào)產(chǎn)品的具體預(yù)期用途及研究資料，參考本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容要求進(jìn)一步確認(rèn)申報(bào)產(chǎn)品具體的適用范圍及禁忌癥。

6.與同類產(chǎn)品的比較信息

應(yīng)當(dāng)提供同類產(chǎn)品（國內(nèi)外已上市）信息，闡述申請(qǐng)注冊產(chǎn)品的研發(fā)背景和目的。對(duì)于參考的同類產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)說明選擇其作為研發(fā)參考的原因。申請(qǐng)人應(yīng)綜述同類產(chǎn)品國內(nèi)外研究及臨床使用現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢。提交申報(bào)產(chǎn)品與已批準(zhǔn)上市的同類產(chǎn)品等同性的對(duì)比資料，同時(shí)列表比較說明產(chǎn)品與同類產(chǎn)品在工作原理、結(jié)構(gòu)組成、制造材料、性能指標(biāo)以及適用范圍等方面的異同。

（二）研究資料

1.原材料控制

應(yīng)明確產(chǎn)品的起始物質(zhì)，列明產(chǎn)品生產(chǎn)過程中由起始物質(zhì)至終產(chǎn)品過程中所需全部材料（主體成分、改性劑及全部輔料）的化學(xué)名稱、商品名/材料代號(hào)、CAS號(hào)、MSDS、化學(xué)結(jié)構(gòu)式/分子式、分子量、來源和純度、使用量或組成比例、供應(yīng)商名稱、符合的標(biāo)準(zhǔn)等基本信息，建議以列表的形式提供。如果材料為某種聚合物，應(yīng)提供分子式、平均分子量以及分子量分布的測定值（如果能夠測定），推薦使用凝膠滲透色譜法測定。如果材料為固體，應(yīng)提供單位重量和尺寸信息。如果材料是液體，應(yīng)提供粘度、顏色和pH值等信息。

若產(chǎn)品的成分中含有膠原或其他動(dòng)物源性材料，申請(qǐng)材料中應(yīng)明確動(dòng)物源性材料的種屬和組織，以及膠原或其他材料的特定類型。含動(dòng)物來源材料產(chǎn)品的材料要求應(yīng)符合《動(dòng)物源性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報(bào)資料指導(dǎo)原則》的相關(guān)要求。

應(yīng)說明原材料的選擇依據(jù)，起始材料及來源和純度。原材料應(yīng)具有穩(wěn)定的供貨渠道以保證產(chǎn)品質(zhì)量，需提供原材料生產(chǎn)廠家的資質(zhì)證明及外購協(xié)議。應(yīng)明確所用原材料（主體成分、改性劑及全部輔料）的性能標(biāo)準(zhǔn)和驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)及相關(guān)的安全性評(píng)價(jià)報(bào)告，上述材料應(yīng)以列表的形式逐一列出。

2.生產(chǎn)工藝

提交產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝管理控制文件，詳細(xì)說明產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝和步驟，列出工藝圖表。應(yīng)包括產(chǎn)品制備及配套使用的器械的工藝路線、關(guān)鍵工序、質(zhì)量控制指標(biāo)及相關(guān)的驗(yàn)證報(bào)告。對(duì)生產(chǎn)工藝的可控性、穩(wěn)定性應(yīng)進(jìn)行確認(rèn)。對(duì)生產(chǎn)加工過程中所使用的所有助劑（如：溶劑等）均應(yīng)說明起始濃度、去除措施、殘留濃度、對(duì)殘留量的控制標(biāo)準(zhǔn)、毒性信息以及安全性驗(yàn)證報(bào)告。應(yīng)對(duì)生產(chǎn)、加工和包裝步驟進(jìn)行確認(rèn)。應(yīng)給出每個(gè)過程或步驟的目的、每個(gè)過程或步驟中所使用的成分和材料、質(zhì)量控制措施和所使用的設(shè)備。應(yīng)提供產(chǎn)品加工過程中以及終產(chǎn)品的質(zhì)量控制要求（包括檢測方法、手段）。確證終產(chǎn)品的放行質(zhì)量控制要求、檢測方法、抽樣原則及可接收標(biāo)準(zhǔn)。

3.產(chǎn)品性能研究

（1）如果產(chǎn)品中含某種聚合物，應(yīng)提供分子式、平均分子量以及分子量分布的測定值（如果能夠測定），推薦使用凝膠滲透色譜法測定。如果產(chǎn)品為固體，應(yīng)提供單位重量和尺寸信息。如果產(chǎn)品是液體，應(yīng)提供裝量、粘度、顏色和pH值等信息。

（2）應(yīng)對(duì)每種材料（組分）進(jìn)行檢測，以評(píng)價(jià)其性質(zhì)。應(yīng)控制材料（組分）的質(zhì)量如：外觀、粘度（如適用）、平均分子量、pH值、有機(jī)揮發(fā)性雜質(zhì)含量，以及微粒物質(zhì)等。應(yīng)明確所使用原材料的質(zhì)量控制要求（標(biāo)準(zhǔn)）、檢測方法。應(yīng)提供選材和質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)（質(zhì)量控制要求）確定的依據(jù)。

（3）提供從原材料至成品的全部制備過程（包括生產(chǎn)過程）。說明產(chǎn)品的化學(xué)配方和生產(chǎn)工藝。說明制備產(chǎn)品所使用的非參與化學(xué)反應(yīng)成分、反應(yīng)成分（包括催化劑、固化劑和反應(yīng)中間體）。應(yīng)當(dāng)對(duì)共聚體（如適用）進(jìn)行分析，以確定（評(píng)價(jià)）產(chǎn)品的均一性。

（4）說明對(duì)產(chǎn)品的單一組分、復(fù)合組分（如適用）以及終產(chǎn)品的滅菌方式，應(yīng)提交滅菌驗(yàn)證資料。

（5）無論是原材料中殘留物、產(chǎn)品制備（生產(chǎn)）過程產(chǎn)生的化學(xué)殘留物、或者是產(chǎn)品制備（生產(chǎn)）過程中引入的化學(xué)物質(zhì)（不期望物質(zhì)），應(yīng)進(jìn)行分析和控制。應(yīng)對(duì)已滅菌終產(chǎn)品通過極性和非極性溶液進(jìn)行浸提萃取，應(yīng)采用具有足夠靈敏度的方法如高效液相色譜法檢測潛在的毒性污染物。此外，還應(yīng)檢測揮發(fā)性和非揮發(fā)性殘留物質(zhì)。

（6）應(yīng)使用客觀（定量）的測定方法詳細(xì)并充分的表征產(chǎn)品的獨(dú)有、顯著特性，以便使審評(píng)人員能對(duì)這些特性有一個(gè)清楚的認(rèn)識(shí)。

（7）應(yīng)描述產(chǎn)品的關(guān)鍵物理性質(zhì)。根據(jù)產(chǎn)品性質(zhì)制定檢測項(xiàng)目。固體、凝膠和液體防粘連產(chǎn)品可分別檢測其撕裂強(qiáng)度、粘性和粘度。

確證產(chǎn)品的組成成分和結(jié)構(gòu)信息是產(chǎn)品能否進(jìn)行臨床前和臨床研究的關(guān)鍵。因此需對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行全面研究確認(rèn)，包括產(chǎn)品的物理尺寸、材料和性能。

（8）有效性研究

應(yīng)在適當(dāng)?shù)膭?dòng)物模型上進(jìn)行產(chǎn)品有效性研究，通過這些研究能合理的推論出對(duì)人體的有效性。動(dòng)物研究也可以作為參考以更好地設(shè)計(jì)臨床研究方案。動(dòng)物研究應(yīng)盡可能的體現(xiàn)手術(shù)方法（開放性手術(shù)、腔鏡下手術(shù)）、特定手術(shù)部位（如：在體壁和內(nèi)臟之間、腸袢周圍）、粘連的類型（如：新生粘連形成、原有粘連的再粘連）、粘連的評(píng)價(jià)方式（如：評(píng)分、發(fā)生率、廣泛程度、嚴(yán)重程度），以及擬在人體臨床研究中的產(chǎn)品使用方法。

這些研究應(yīng)進(jìn)行良好設(shè)計(jì)并設(shè)立對(duì)照組，以便顯示產(chǎn)品治療組與對(duì)照組之間具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。植入后發(fā)生的任何感染都應(yīng)報(bào)告并對(duì)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理。應(yīng)對(duì)預(yù)期用于人體的各不同劑量組進(jìn)行比較。還應(yīng)提供對(duì)所使用動(dòng)物模型的基本原理及其局限性的簡要討論。

申請(qǐng)人應(yīng)闡明試驗(yàn)中選擇的有效性終點(diǎn)觀察時(shí)間與粘連形成的臨床匹配性。

（9）應(yīng)對(duì)產(chǎn)品可以防粘連的作用機(jī)理進(jìn)行闡明，并提供支持性科學(xué)文獻(xiàn)。應(yīng)考慮不同組織解剖部位粘連形成的機(jī)制可能不同。應(yīng)考慮產(chǎn)品降解的時(shí)間與臨床粘連形成關(guān)鍵時(shí)間是否匹配。

（10）申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行體外降解試驗(yàn)研究，降解研究報(bào)告應(yīng)說明所用材料、材料來源、研究設(shè)備、試驗(yàn)方案、試驗(yàn)步驟、支持文獻(xiàn)等。

4.生物相容性評(píng)價(jià)及安全性研究

（1）生物相容性

本指導(dǎo)原則所涉及的產(chǎn)品是植入人體的，產(chǎn)品材料對(duì)人體應(yīng)安全，不能對(duì)人體組織、血液、免疫等系統(tǒng)產(chǎn)生不良反應(yīng)。產(chǎn)品所使用材料的生物相容性優(yōu)劣是防粘連產(chǎn)品研究設(shè)計(jì)中首先考慮的重要問題，申請(qǐng)人應(yīng)提供有關(guān)研究評(píng)價(jià)技術(shù)資料，以便于審評(píng)人員全面掌握其對(duì)產(chǎn)品安全性進(jìn)行研究及評(píng)價(jià)的情況。生物相容性研究應(yīng)遵循GB/T 16886.1《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第1部分：風(fēng)險(xiǎn)管理過程中的評(píng)價(jià)與試驗(yàn)》相關(guān)要求，與組織接觸24小時(shí)—30天的產(chǎn)品建議進(jìn)行以下試驗(yàn)：

· 細(xì)胞毒性

· 致敏性

· 刺激性或皮內(nèi)反應(yīng)

· 急性全身毒性

· 溶血試驗(yàn)

· 遺傳毒性（Ames回復(fù)突變、染色體畸變、小鼠淋巴瘤突變）

· 熱原試驗(yàn)

· 植入試驗(yàn)

· 降解試驗(yàn)

· 亞慢性毒性

應(yīng)根據(jù)材料的預(yù)期用途制定植入、亞慢性毒性試驗(yàn)方案，材料的植入部位、植入時(shí)間應(yīng)模擬臨床使用的實(shí)際情況。應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特性設(shè)計(jì)試驗(yàn)方案，試驗(yàn)劑量應(yīng)高于在體內(nèi)可檢測水平。試驗(yàn)材料應(yīng)植入到預(yù)期使用部位或其附近，評(píng)價(jià)時(shí)間應(yīng)截止到材料被動(dòng)物體完全吸收為止，須監(jiān)測動(dòng)物的全身毒性和植入部位的局部反應(yīng)以及宏觀病理學(xué)和組織病理學(xué)結(jié)果。

若接觸時(shí)間大于30天，建議進(jìn)行慢性毒性和致癌性研究（如大鼠2年植入試驗(yàn)）。

對(duì)于某些材料，如某些生物相容性項(xiàng)目沒有必要進(jìn)行測試，應(yīng)提供足夠的理由或證據(jù)說明。但對(duì)其他一些材料，根據(jù)材料性質(zhì)，可能需要增加測試項(xiàng)目。在進(jìn)行臨床研究之前，應(yīng)完成所有的臨床前安全性研究，致癌性、生殖系統(tǒng)和發(fā)育毒性試驗(yàn)可能除外。這些除外的項(xiàng)目取決于遺傳毒性試驗(yàn)的結(jié)果、是否有可能發(fā)生生殖和發(fā)育毒性以及產(chǎn)品的預(yù)期用途。知情同意書應(yīng)披露任何一項(xiàng)懸而未決的安全性研究（結(jié)果）。如果預(yù)期用途是提高生育能力，應(yīng)進(jìn)行生殖毒性試驗(yàn)。

（2）安全劑量范圍

在所有生物相容性和毒性測試中，試驗(yàn)中的產(chǎn)品劑量都應(yīng)反映用于人體預(yù)期使用劑量合理的安全范圍。通常，應(yīng)選擇一系列劑量進(jìn)行動(dòng)物試驗(yàn)，直至劑量達(dá)到人體最高用量的10倍。如達(dá)不到上述安全劑量范圍，應(yīng)證明人體暴露量大于十分之一的動(dòng)物試驗(yàn)觀察中無不良反應(yīng)劑量的合理性。

（3）阻礙或延遲愈合試驗(yàn)

減少粘連形成可能延遲和阻礙期望的愈合過程，動(dòng)物試驗(yàn)研究時(shí)應(yīng)評(píng)價(jià)這種情況。在縫線拆除后，位于縫合或吻合部位的防粘連產(chǎn)品不應(yīng)降低組織支持強(qiáng)度。本試驗(yàn)可以在有效性研究中設(shè)計(jì)并增加專門觀察指標(biāo)。

（4）感染試驗(yàn)

應(yīng)測試防粘連材料接種細(xì)菌后對(duì)敗血癥的發(fā)生是否有促進(jìn)作用，發(fā)生這種情況的原因可能是防粘連材料刺激細(xì)菌生長、抑制抗生素?cái)U(kuò)散到感染部位、與產(chǎn)品相關(guān)的感染性微生物由手術(shù)部位進(jìn)入血液循環(huán)途徑增多或其他未知機(jī)理導(dǎo)致的敗血癥。因此應(yīng)在防粘連材料存在和不存在的情況下分別給動(dòng)物接種多種消化道微生物的混合物，針對(duì)死亡率和膿腫形成進(jìn)行評(píng)分，這一試驗(yàn)需達(dá)到一定的樣本量，并采用恰當(dāng)?shù)脑囼?yàn)方案，以確保試驗(yàn)結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

（5）生殖/發(fā)育毒性研究

當(dāng)需進(jìn)行生殖/發(fā)育毒性試驗(yàn)時(shí)，應(yīng)使用兩個(gè)種屬的動(dòng)物進(jìn)行生殖/發(fā)育毒理學(xué)（畸型學(xué)）研究，評(píng)價(jià)防粘連材料對(duì)排卵/精子形成、受孕、胚胎-胎兒毒性和致畸的潛在影響。應(yīng)對(duì)該類實(shí)驗(yàn)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，以便保證產(chǎn)品在預(yù)期時(shí)點(diǎn)（排卵/受孕、妊娠早期和晚期）下能達(dá)到最大接觸量，該最大接觸量是按照ADME（吸收、分布、代謝和清除）得出的（見下文的代謝動(dòng)力學(xué)）。

（6）致癌作用/轉(zhuǎn)移效應(yīng)

產(chǎn)品材料可能對(duì)惡性腫瘤的生長或轉(zhuǎn)移有局部和全身影響。如果產(chǎn)品的組成成分之前未在腹腔或盆腔中植入過，或者有理由懷疑其中一種材料可能影響惡性腫瘤細(xì)胞的生長或轉(zhuǎn)移，則應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)脑囼?yàn)。如果產(chǎn)品預(yù)期可用于癌癥病人，則在臨床前研究中應(yīng)進(jìn)行腫瘤學(xué)試驗(yàn)。否則，產(chǎn)品應(yīng)禁用于已知或疑似惡性腫瘤病人。

（7）代謝動(dòng)力學(xué)研究

應(yīng)進(jìn)行代謝動(dòng)力學(xué)研究以確定產(chǎn)品的吸收、分布、代謝、清除的途徑和機(jī)理及清除時(shí)間。如果產(chǎn)品能被代謝，或者轉(zhuǎn)化成可引起毒性的分子實(shí)體，代謝動(dòng)力學(xué)研究應(yīng)明確每一種毒性成分隨時(shí)間變化和清除情況。研究應(yīng)一直進(jìn)行到不再能檢測到任何毒性成分為止。研究應(yīng)清楚地表明毒性成分的最終去向。在進(jìn)行臨床研究前，代謝動(dòng)力學(xué)或其他數(shù)據(jù)應(yīng)證實(shí)任何潛在毒性物質(zhì)都不會(huì)引起安全性擔(dān)憂。

（8）熱原

熱原物質(zhì)引起的人體發(fā)熱反應(yīng)可能增加粘連發(fā)生率。用兔法或鱟法進(jìn)行熱原測試（應(yīng)提供選擇依據(jù)）有助于測定產(chǎn)品中致熱原物質(zhì)的含量水平，從而確保產(chǎn)品植入體內(nèi)后避免患者產(chǎn)生發(fā)熱反應(yīng)。由于醫(yī)學(xué)界針對(duì)防粘連產(chǎn)品尚無公認(rèn)的內(nèi)毒素水平上限要求“金標(biāo)準(zhǔn)”，因此申請(qǐng)人應(yīng)研究并建立熱原檢測方法，確定限度要求，確保生產(chǎn)操作控制要求，這些對(duì)保證產(chǎn)品的安全性與有效性至關(guān)重要。

5.滅菌驗(yàn)證

應(yīng)提供產(chǎn)品滅菌信息：

滅菌方法（如：環(huán)氧乙烷、輻射滅菌、過濾滅菌）；滅菌周期的驗(yàn)證方法；無菌保證水平（SAL）（通常，對(duì)所有無菌產(chǎn)品均要求達(dá)到10-6的SAL水平，除非有不需要達(dá)到該水平的充分理由）；監(jiān)測每個(gè)批次無菌保證水平的方法；完整的包裝說明，包括密封方法。

如果滅菌方法是輻射，應(yīng)該確定劑量。如果用環(huán)氧乙烷（EtO）滅菌，應(yīng)制定環(huán)氧乙烷殘留量的指標(biāo)并進(jìn)行檢測（參考GB/T 16886.7）。

應(yīng)詳細(xì)說明用于驗(yàn)證防粘連產(chǎn)品滅菌周期的分析方法。應(yīng)包括方案和支持滅菌周期驗(yàn)證結(jié)果的原始數(shù)據(jù)及與無菌保證水平相關(guān)的計(jì)算步驟。

應(yīng)確認(rèn)產(chǎn)品的生物負(fù)荷，并提供在產(chǎn)品生產(chǎn)過程中控制生物負(fù)荷的數(shù)據(jù)。應(yīng)明確滅菌常規(guī)再驗(yàn)證的時(shí)間，及有必要對(duì)滅菌周期進(jìn)行再驗(yàn)證的條件（超過生物負(fù)荷的限定范圍，或?qū)Ξa(chǎn)品及包裝的變動(dòng)等）。

6.有效期驗(yàn)證

應(yīng)提供產(chǎn)品有效期的驗(yàn)證資料。在穩(wěn)定性研究中應(yīng)監(jiān)測整個(gè)有效期內(nèi)確保產(chǎn)品安全性和有效性的關(guān)鍵參數(shù)，如在成品技術(shù)要求中所描述的參數(shù)，并提交所選擇測試方法的驗(yàn)證資料。還應(yīng)通過無菌檢測或包裝完整性檢測證明產(chǎn)品在有效期內(nèi)保持無菌狀態(tài)。

在有效期驗(yàn)證試驗(yàn)中，應(yīng)至少包括三個(gè)連續(xù)批號(hào)的產(chǎn)品，每一批號(hào)的產(chǎn)品應(yīng)平均分配到各試驗(yàn)組。在驗(yàn)證資料中，將所選參數(shù)具有至少95％可信區(qū)間位于有效期可接受限度內(nèi)的時(shí)間作為最終有效期。

若選擇加速老化有效期驗(yàn)證試驗(yàn)，應(yīng)說明所用加速條件的合理性。例如，在標(biāo)準(zhǔn)溫度和升高溫度情況下的降解機(jī)制應(yīng)該是等效的，即溫度改變而Arrhenius曲線的斜率保持不變。在不能證實(shí)等效性時(shí)，即不同溫度下可由不同機(jī)制引起產(chǎn)品失效。應(yīng)提交額外的合理性說明。應(yīng)將加速老化研究結(jié)果和實(shí)時(shí)研究結(jié)果進(jìn)行對(duì)比驗(yàn)證。

7.包裝

產(chǎn)品包裝驗(yàn)證可根據(jù)有關(guān)國內(nèi)、國際標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行（如GB/T 19633、ISO 11607、ASTM D4169等），提交產(chǎn)品的包裝驗(yàn)證報(bào)告。直接接觸產(chǎn)品的包裝材料的選擇應(yīng)至少考慮以下因素：包裝材料的物理化學(xué)性能；包裝材料的毒理學(xué)特性；包裝材料與產(chǎn)品的適應(yīng)性；包裝材料與成型和密封過程的適應(yīng)性；包裝材料與滅菌過程的適應(yīng)性；包裝材料所能提供的物理、化學(xué)和微生物屏障保護(hù)；包裝材料與使用者使用時(shí)的要求（如無菌開啟）的適應(yīng)性；包裝材料與標(biāo)簽系統(tǒng)的適應(yīng)性；包裝材料與貯存運(yùn)輸過程的適合性。

· 直接接觸產(chǎn)品的包裝容器的技術(shù)要求，建議參考《直接接觸藥品的包裝材料和容器標(biāo)準(zhǔn)》提供注冊或證明文件，還應(yīng)包括：包裝材料的配方信息

· 包裝容器的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，包括符合國家標(biāo)準(zhǔn)的證明文件、包裝容器的驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)

· 包裝容器的全性能檢驗(yàn)報(bào)告

如使用新型包裝材料可以參考原國家食品藥品監(jiān)督管理局印發(fā)的《化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》、YBB 0014-2002《藥品包裝材料與藥物相容性試驗(yàn)指導(dǎo)原則（試行）》中規(guī)定選擇合適項(xiàng)目進(jìn)行驗(yàn)證，提供相容性試驗(yàn)研究數(shù)據(jù)。

（三）臨床研究

由于腹腔、盆腔防粘連產(chǎn)品臨床評(píng)價(jià)涉及的因素非常復(fù)雜，目前尚無這類醫(yī)療器械公認(rèn)一致的臨床研究方案，但生產(chǎn)者仍需在產(chǎn)品上市前提供科學(xué)有效的證據(jù)來證明器械的安全性和有效性。下文提供了一些臨床研究方案設(shè)計(jì)時(shí)需要考量的原則及關(guān)鍵點(diǎn)，供臨床研究方案設(shè)計(jì)者參考。

1.臨床研究計(jì)劃

（1）臨床研究方案

臨床研究方案應(yīng)包括：

·  對(duì)產(chǎn)品預(yù)期用途的明確描述

·  支持預(yù)期用途所需數(shù)據(jù)的臨床研究計(jì)劃

·  研究假設(shè)

·  安全性和有效性研究的評(píng)價(jià)終點(diǎn)

·  在安全性評(píng)價(jià)方案中應(yīng)界定并分析所有不良事件

·  建立在意向治療人群以及可評(píng)價(jià)人群基礎(chǔ)上的安全性和有效性評(píng)估計(jì)劃

·  評(píng)價(jià)手段、方法（如：粘連評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)、二次探查程序、視頻、功能測試、影像學(xué)評(píng)價(jià)等）

·  納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

·  病例報(bào)告表

·  統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

·  風(fēng)險(xiǎn)/受益分析

·  知情同意書

·  臨床終點(diǎn)觀察時(shí)間點(diǎn)的選擇依據(jù)

（2）預(yù)期用途

準(zhǔn)確地表述防粘連產(chǎn)品的預(yù)期用途。產(chǎn)品適應(yīng)癥應(yīng)包括以下內(nèi)容：

·  適用的粘連情況，如對(duì)新形成的粘連、對(duì)已經(jīng)存在的粘連、手術(shù)部位、非手術(shù)部位等

·  目標(biāo)人群

·  使用條件

·  預(yù)期使用的解剖部位

·  預(yù)期結(jié)果

預(yù)期用途決定臨床研究目的，臨床研究應(yīng)證明產(chǎn)品在特定的使用情況下對(duì)目標(biāo)人群的安全性和有效性。

腹腔、盆腔防粘連產(chǎn)品可分為兩類。一類是應(yīng)用于腹腔、盆腔局部，只以改變腹腔、盆腔術(shù)后局部粘連為目標(biāo)適應(yīng)癥，不以（不宣稱）改善最終臨床結(jié)局（腸梗阻、婦女不孕癥及由粘連引起的術(shù)后疼痛）為目標(biāo)適應(yīng)癥的防粘連產(chǎn)品。一類是以（宣稱）改善最終臨床結(jié)局（腸梗阻、婦女不孕癥及由粘連引起的術(shù)后疼痛）為目標(biāo)適應(yīng)癥的防粘連產(chǎn)品。前者在臨床上可以在適當(dāng)條件下選擇適當(dāng)?shù)牟课挥贸?、核磁共振等無創(chuàng)方法評(píng)價(jià)產(chǎn)品的有效性（僅適用于在適當(dāng)條件下腹壁切口下），但應(yīng)進(jìn)行無創(chuàng)方法對(duì)粘連結(jié)果判定與實(shí)際粘連情況的關(guān)聯(lián)性研究。后者在臨床上可行的情況下，推薦使用腹腔鏡探查或二次開腹探查評(píng)價(jià)產(chǎn)品的有效性，也可以直接評(píng)價(jià)是否最終改善臨床結(jié)局（腸梗阻、婦女不孕癥及由粘連引起的術(shù)后疼痛），以評(píng)價(jià)產(chǎn)品的有效性。

預(yù)期用途應(yīng)有明確的臨床數(shù)據(jù)支持。對(duì)于防粘連產(chǎn)品，如何使用臨床研究中獲得的數(shù)據(jù)來推斷出產(chǎn)品的相關(guān)用途，取決于臨床研究中手術(shù)模型的選擇以及申請(qǐng)人提供的合理科學(xué)證據(jù)。

（3）可行性臨床研究

可行性臨床研究的目的是評(píng)估臨床研究方法以及對(duì)產(chǎn)品安全性和有效性進(jìn)行初步臨床研究。這種小型的、通常非隨機(jī)的、一個(gè)或兩個(gè)中心的可行性臨床研究是為了評(píng)價(jià)將在后續(xù)主要臨床研究中應(yīng)用的試驗(yàn)程序，為完善產(chǎn)品設(shè)計(jì)和使用方法提供依據(jù)，并為將來的研究人員提供原始經(jīng)驗(yàn)?？尚行匝芯繑?shù)據(jù)用于設(shè)計(jì)臨床研究方案和預(yù)估在臨床研究中的療效及樣本量。在防粘連產(chǎn)品可行性臨床研究中應(yīng)該明確下列事項(xiàng)：

·  所申報(bào)器械的放置方法和位置

·  在人體內(nèi)的吸收和清除的研究資料（如適用）

·  在人體內(nèi)各解剖部位之間的差異性（如適用）

·  對(duì)不同類型粘連的有效性

·  產(chǎn)品的操作特點(diǎn)

·  目標(biāo)人群

·  使用條件

·  初步安全性研究：發(fā)病率和死亡率，增加感染和改變傷口愈合

·  臨床終點(diǎn)和臨床療效評(píng)價(jià)方法的靈敏度和特異性

產(chǎn)品可行性臨床研究階段對(duì)產(chǎn)品預(yù)期用途和適應(yīng)癥的確定非常關(guān)鍵，建議在此研究階段其研究應(yīng)明確聚焦在清晰明確（非廣泛）的適應(yīng)癥上，因?yàn)楫a(chǎn)品最終的適應(yīng)癥是從可行性研究分析中得出。

并非所有臨床研究在進(jìn)行前均需要可行性研究，申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品和已有的歷史數(shù)據(jù)和產(chǎn)品類型來決定。如果臨床前研究和/或臨床經(jīng)驗(yàn)足以解決可行性研究中要研究的問題，則可行性研究可以豁免。

（4）臨床研究

①研究目的

臨床研究的目的是獲得安全性和有效性數(shù)據(jù)以支持預(yù)期用途。研究目的中應(yīng)明確預(yù)期用途的各個(gè)要素：目的、目標(biāo)人群和使用情況。如有多種預(yù)期用途，應(yīng)分別進(jìn)行明確闡述。

原則上，臨床研究必須對(duì)試驗(yàn)產(chǎn)品在所聲稱的預(yù)期用途或適應(yīng)癥范圍的有效性和安全性進(jìn)行科學(xué)且充分的驗(yàn)證。評(píng)價(jià)方法和指標(biāo)應(yīng)與適應(yīng)癥對(duì)應(yīng)。

②研究假設(shè)

研究假設(shè)是統(tǒng)計(jì)分析的基礎(chǔ)。臨床研究應(yīng)具有一個(gè)或多個(gè)研究目標(biāo)及相應(yīng)明確的研究假設(shè)。包括：

·  明確試驗(yàn)假設(shè)為非劣效檢驗(yàn)還是優(yōu)效性檢驗(yàn)，如何判定

有效性

·  在安全性方面，試驗(yàn)應(yīng)能證明所申報(bào)產(chǎn)品比另一種治療方法更安全或同樣安全，以及如何評(píng)價(jià)產(chǎn)品的安全性

·  該產(chǎn)品應(yīng)用的目標(biāo)人群，具體使用情況及使用方法

所有統(tǒng)計(jì)學(xué)假設(shè)檢驗(yàn)應(yīng)當(dāng)建立在有臨床顯著性差異的基礎(chǔ)上。

③研究終點(diǎn)

提供有效性科學(xué)證據(jù)的最直接方法是選擇恰當(dāng)?shù)呐R床結(jié)局，設(shè)計(jì)相關(guān)試驗(yàn)研究，評(píng)價(jià)（試驗(yàn)結(jié)果）在統(tǒng)計(jì)學(xué)上和臨床上對(duì)粘連的相關(guān)發(fā)病率有顯著性的并且有臨床意義的影響或改變。然而，由于術(shù)后粘連導(dǎo)致的臨床結(jié)局如婦女不孕、由粘連引起的術(shù)后疼痛、總體發(fā)病率較低且具有時(shí)間關(guān)聯(lián)性的腸梗阻發(fā)生率具有多元性，因此由粘連導(dǎo)致的臨床結(jié)局在產(chǎn)品上市前就完成評(píng)價(jià)可能既不現(xiàn)實(shí)也較困難，而某些能立即測得且不易混淆的指標(biāo)（參數(shù)）能更合理地評(píng)價(jià)與粘連相關(guān)的臨床結(jié)局。

臨床研究終點(diǎn)應(yīng)該是：

·  客觀的

·  可重復(fù)的

·  能夠?qū)δ繕?biāo)人群的臨床受益提供臨床合理的或生物學(xué)

推斷合理的評(píng)估

臨床合理的或生物學(xué)推斷合理的評(píng)估包括：

·  經(jīng)驗(yàn)證的多因子評(píng)分系統(tǒng)

·  有臨床意義的粘連發(fā)生率

·  基線無粘連的病人的術(shù)后粘連廣泛程度和嚴(yán)重程度

·  具有臨床意義的粘連數(shù)量減少

·  基線有粘連的病人的術(shù)后粘連廣泛程度和嚴(yán)重程度

·  可采用多種方式報(bào)告所觀察到的粘連發(fā)生率，如無粘連

患者的百分比、預(yù)期手術(shù)部位粘連的數(shù)量

對(duì)于粘連廣泛程度和嚴(yán)重程度的評(píng)分和報(bào)告可采用不同的方式及術(shù)語。預(yù)定部位預(yù)定等級(jí)粘連標(biāo)準(zhǔn)化復(fù)合評(píng)分法目前不斷被完善和應(yīng)用，這種方法能提高每個(gè)研究內(nèi)部以及各個(gè)研究之間的可再現(xiàn)性。對(duì)于任何一種評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)都必須指明所評(píng)分的解剖部位。如果采用的評(píng)分系統(tǒng)中使用了以下方法，也需要給出說明：

·  評(píng)價(jià)粘連廣泛程度的方法，如用尺直接測量或者評(píng)

估臟器被覆蓋的百分比

·  評(píng)價(jià)粘連嚴(yán)重程度的方法

·  將粘連發(fā)生率、嚴(yán)重程度和廣泛程度評(píng)分納入有意義的復(fù)合評(píng)分的方法。

目前，對(duì)于具有臨床顯著意義的粘連減輕程度還沒有一致的標(biāo)準(zhǔn)。另外，對(duì)于特定解剖部位的粘連減輕、粘連廣泛程度和嚴(yán)重程度的減輕是否具有顯著臨床意義的信息還非常有限。在設(shè)計(jì)臨床研究時(shí)，應(yīng)仔細(xì)考慮所有這些因素（粘連減輕的程度和部位）。應(yīng)根據(jù)研究終點(diǎn)所表明的粘連減輕程度討論其臨床相關(guān)性。

④評(píng)價(jià)方法

以下用于評(píng)價(jià)粘連減輕的方法中，有些是目前正在使用的，有些還需要進(jìn)一步測試和完善。不同的方法都有各自的優(yōu)缺點(diǎn)。申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)所選擇的評(píng)價(jià)方法是否適用于此項(xiàng)臨床研究進(jìn)行闡述。

a.二次探查手術(shù)

對(duì)于以（宣稱）改善最終臨床結(jié)局（腸梗阻、婦女不孕癥及由粘連引起的術(shù)后疼痛）為目標(biāo)適應(yīng)癥的防粘連產(chǎn)品，通過開腹手術(shù)或腹腔鏡進(jìn)行二次探查是目前評(píng)價(jià)腹腔、盆腔中粘連形成或減少的主要方法。它的優(yōu)點(diǎn)是直接目視檢查，手術(shù)操作能完全探查腹腔、盆腔并評(píng)價(jià)其粘連嚴(yán)重程度。如，膜狀、較牢固、堅(jiān)固，并提供可同時(shí)進(jìn)行干預(yù)治療的機(jī)會(huì)。但使用二次探查手術(shù)時(shí)需要解決以下問題：

·  二次手術(shù)過程引起的潛在的非預(yù)見性的疾病

·  此類手術(shù)對(duì)個(gè)體受試者的潛在受益（或非受益）相關(guān)倫理學(xué)問題

·  盲法問題

·  與研究人員偏倚有關(guān)的問題

b.視頻記錄

二次探查手術(shù)評(píng)價(jià)經(jīng)常附加要求視頻記錄，以提供對(duì)手術(shù)過程的永久記錄，并為獨(dú)立第三方對(duì)盲法的審查提供工具。隨著技術(shù)的進(jìn)步，這種方法的使用高度依賴于記錄的質(zhì)量和可靠性。視頻記錄應(yīng)是完整的，并具有足夠好的視覺質(zhì)量，從而能夠準(zhǔn)確地評(píng)價(jià)粘連的數(shù)量和質(zhì)量，以及評(píng)價(jià)手術(shù)對(duì)這些粘連可能產(chǎn)生何種影響。使用視頻記錄時(shí)需要考慮的一個(gè)重要事項(xiàng)是，病人與病人之間腹部評(píng)價(jià)的方法必須是一致的（如：以同樣的順序評(píng)價(jià)手術(shù)部位，評(píng)價(jià)的時(shí)間相同），以減少可能產(chǎn)生的偏倚。

c.影像學(xué)評(píng)價(jià)

對(duì)于應(yīng)用于腹腔、盆腔局部，只以改變腹腔、盆腔術(shù)后局部粘連為目標(biāo)適應(yīng)癥，不以（不宣稱）改善最終臨床結(jié)局（腸梗阻、婦女不孕癥及由粘連引起的術(shù)后疼痛）為目標(biāo)適應(yīng)癥的防粘連產(chǎn)品，臨床上可以在適當(dāng)條件下選擇適當(dāng)?shù)牟课挥贸?、核磁共振等無創(chuàng)的影像學(xué)評(píng)價(jià)方法評(píng)價(jià)防粘連產(chǎn)品的有效性。但應(yīng)進(jìn)行無創(chuàng)方法對(duì)粘連結(jié)果判定與實(shí)際粘連情況的關(guān)聯(lián)性研究。

d.功能性評(píng)價(jià)

當(dāng)防粘連產(chǎn)品用于骨骼肌時(shí)，功能測試在評(píng)價(jià)粘連程度減輕中顯示出巨大的潛力。然而，目前在腹腔—盆腔中的應(yīng)用還比較少。將來可能開發(fā)出測定腸道活動(dòng)性的新方法和測試胃腸道和婦科器官系統(tǒng)功能的其他方法，從而提供非創(chuàng)傷性的替代評(píng)價(jià)方法，但這些方法還需要進(jìn)一步研究和驗(yàn)證。

e.評(píng)價(jià)臨床結(jié)局

對(duì)于以（宣稱）改善最終臨床結(jié)局（腸梗阻、婦女不孕癥及由粘連引起的術(shù)后疼痛）為目標(biāo)適應(yīng)癥的防粘連產(chǎn)品，也可以對(duì)臨床結(jié)局（腸梗阻、婦女不孕癥及由粘連引起的術(shù)后疼痛的發(fā)病率）進(jìn)行評(píng)價(jià)。

⑤注意事項(xiàng)

臨床研究方案中應(yīng)有以下方面的詳細(xì)描述：

·  所評(píng)價(jià)的解剖部位

·  進(jìn)行粘連評(píng)分的時(shí)間點(diǎn)

·  粘連的特性（發(fā)生率、嚴(yán)重程度、廣泛程度）、分級(jí)方法和計(jì)量方法

·  每個(gè)解剖部位的評(píng)價(jià)粘連的每個(gè)評(píng)分項(xiàng)的方法，如：腹腔鏡手術(shù)、開腹手術(shù)、視頻記錄、超聲、核磁共振

·  如果對(duì)于特定病人某些需要評(píng)價(jià)的解剖部位在解剖學(xué)上不存在或無法評(píng)價(jià)時(shí)，對(duì)解剖位置的計(jì)數(shù)

·  對(duì)每個(gè)病人或每個(gè)治療組，其每個(gè)解剖部位的組合粘連特性評(píng)價(jià)方法

·  建立一種有效、可靠的粘連或粘連導(dǎo)致的發(fā)病情況的復(fù)合評(píng)分（適用時(shí)）方法

⑥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)

a.對(duì)照

原則上，對(duì)于可吸收防粘連產(chǎn)品均需進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，選擇同類已上市產(chǎn)品作為平行的對(duì)照組。應(yīng)利用最新的同行評(píng)議的文獻(xiàn)來證明對(duì)照方法的選擇是正確的。

b.隨機(jī)

隨機(jī)應(yīng)在病人通過評(píng)估滿足術(shù)前及術(shù)中納入/排除標(biāo)準(zhǔn)之后及產(chǎn)品使用之前立即進(jìn)行。隨機(jī)的時(shí)間應(yīng)記錄在病例報(bào)告表上。建議通過中央隨機(jī)系統(tǒng)對(duì)病人進(jìn)行隨機(jī)分組，以確保病人的安全性和數(shù)據(jù)的完整性。

c.盲法

應(yīng)該盡可能將來自于研究人員和患者的偏倚降到最低程度。對(duì)于使用安慰劑或陽性對(duì)照來說，由于測試組和對(duì)照組受試者之間的差異通常是比較明顯的，且通常情況下，從病人接受治療的角度來看，病人更愿意由同一名外科醫(yī)生來進(jìn)行首次手術(shù)和二次探查手術(shù)，所以研究者的盲法處理是存在問題的?？梢赃x擇一些方案來控制偏倚，包括經(jīng)盲法處理的獨(dú)立審查者來記錄手術(shù)視頻，或由不參與粘連評(píng)分的助手來取用產(chǎn)品/對(duì)照品。第三方盲法評(píng)價(jià)是一種被推薦的、普遍適用的方法，其概念是：由不參與手術(shù)的醫(yī)生（或研究者），通過影像等檢查結(jié)果，在不知道病人分組的前提下，在盲態(tài)下對(duì)粘連程度或其他終點(diǎn)指標(biāo)進(jìn)行客觀評(píng)價(jià)的過程。應(yīng)在可行性研究階段評(píng)價(jià)上述或其他可能的方法。

d.病人選擇標(biāo)準(zhǔn)

目標(biāo)人群應(yīng)由在特定使用情況下預(yù)期從產(chǎn)品的使用中受益的病人組成。臨床研究的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)確定能代表目標(biāo)群體的相關(guān)重要變量，如：

·  年齡

·  性別

·  生育狀態(tài)

·  懷孕史

·  由粘連引起的腹腔－盆腔病史，如復(fù)發(fā)性腸梗阻、不育、疼痛

·  基線粘連水平，如無、輕微、中等、嚴(yán)重，以及輕微、中等、嚴(yán)重的定義

·  手術(shù)史

·  炎癥疾病史

·  重要器官功能障礙病史

·  手術(shù)傷口分類：清潔、清潔-污染、污染、感染

應(yīng)預(yù)先建立手術(shù)中的納入/排除標(biāo)準(zhǔn)。某些排除條款，如活動(dòng)性盆腔感染、糞便污染、非預(yù)期的惡性腫瘤以及廣泛的粘連等，可能直到手術(shù)才能獲知。應(yīng)考慮排除正在接受某些非預(yù)期手術(shù)的病人，如輸卵管或卵巢摘除手術(shù)，因?yàn)榇祟愂中g(shù)可能使粘連評(píng)估復(fù)雜化，直到產(chǎn)品或?qū)φ掌贩胖们安拍茈S機(jī)化分組。

e.手術(shù)操作程序

描述使用防粘連產(chǎn)品的臨床操作時(shí)應(yīng)包括以下信息：

·  何時(shí)、何地、以及如何使用

·  每位病人的最小和最大使用劑量

·  手術(shù)持續(xù)的時(shí)間

·  分離方法

·  可能的相關(guān)變量，如，失血量、手套使用等

f.隨訪

應(yīng)預(yù)先確定隨訪的期限、頻率和評(píng)價(jià)內(nèi)容。隨訪內(nèi)容應(yīng)適用于產(chǎn)品、手術(shù)過程和所要評(píng)價(jià)的終點(diǎn)。

g.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

研究方案中，必須包括按照統(tǒng)計(jì)學(xué)原則確定的樣本量計(jì)算依據(jù)。樣本量的確定應(yīng)該與研究方案中規(guī)定的主要終點(diǎn)指標(biāo)相對(duì)應(yīng)，對(duì)于預(yù)期療效的估計(jì)要有文獻(xiàn)支持。在方案中應(yīng)該明確寫出與試驗(yàn)?zāi)康膶?duì)應(yīng)的統(tǒng)計(jì)學(xué)假設(shè)檢驗(yàn)，應(yīng)明確給出所有涉及樣本量計(jì)算的參數(shù)，例如，預(yù)期的療效水平、有臨床意義的非劣效（優(yōu)效）界值、檢驗(yàn)的顯著性水平和把握度等。同時(shí)，提供樣本量的計(jì)算公式，并對(duì)公式中對(duì)應(yīng)的參數(shù)進(jìn)行說明。方案中應(yīng)提供相應(yīng)的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析方案，包括預(yù)先制定的對(duì)以下問題的定義及方法。

a)分析人群

數(shù)據(jù)分析時(shí)應(yīng)考慮數(shù)據(jù)的完整性，所有簽署知情同意并使用了受試產(chǎn)品的受試者必須納入最終的統(tǒng)計(jì)分析。數(shù)據(jù)的剔除或在原始數(shù)據(jù)上所進(jìn)行的任何處理必須有科學(xué)依據(jù)和詳細(xì)說明。

臨床研究的數(shù)據(jù)分析應(yīng)基于不同的分析集，通常包括全分析集（Full Analysis Set，F(xiàn)AS）、符合方案集（Per Protocol Set，PPS）和安全集（Safety Set，SS），研究方案中應(yīng)明確各分析集的定義。對(duì)于全分析集中的脫落病例，其主要研究終點(diǎn)的缺失值的填補(bǔ)方法應(yīng)在方案中予以說明，建議采用不同的缺失數(shù)據(jù)結(jié)轉(zhuǎn)方法進(jìn)行靈敏度分析，以評(píng)價(jià)缺失數(shù)據(jù)對(duì)研究結(jié)果穩(wěn)定性的影響，如末次數(shù)據(jù)結(jié)轉(zhuǎn)法（Last Observation Carried Forward, LOCF）及最差值法（Worst Scenario Analyses）等。

主要研究終點(diǎn)指標(biāo)的分析必須同時(shí)在全分析集和符合方案集上進(jìn)行；對(duì)于基線描述和次要終點(diǎn)指標(biāo)也建議在全分析集和符合方案集的基礎(chǔ)上進(jìn)行，當(dāng)以上兩種數(shù)據(jù)集的分析結(jié)論一致時(shí)，可以增強(qiáng)試驗(yàn)結(jié)果的可信性，當(dāng)不一致時(shí)，應(yīng)對(duì)其差異進(jìn)行清楚的討論和解釋。如果符合方案集中被排除的受試者比例太大，則會(huì)影響試驗(yàn)的有效性分析。安全性指標(biāo)的分析應(yīng)基于安全集。

b)分析方法的選擇

臨床研究數(shù)據(jù)的分析應(yīng)采用國內(nèi)外公認(rèn)的經(jīng)典統(tǒng)計(jì)方法。臨床研究方案應(yīng)該明確統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)的類型、檢驗(yàn)假設(shè)、判定療效有臨床意義的界值（非劣效界值或目標(biāo)值）等，界值的確定應(yīng)有依據(jù)。

對(duì)于主要研究終點(diǎn)，統(tǒng)計(jì)結(jié)果需采用點(diǎn)估計(jì)及相應(yīng)的95%可信區(qū)間進(jìn)行評(píng)價(jià)。通過將組間療效差的95%可信區(qū)間與方案中預(yù)先指明的具有臨床意義的界值進(jìn)行比較，從而判斷受試產(chǎn)品是否滿足方案提出的假設(shè)。不能僅將p值作為對(duì)主要研究終點(diǎn)進(jìn)行評(píng)價(jià)的依據(jù)。

試驗(yàn)組與對(duì)照組基線變量間應(yīng)該是均衡可比的，如果基線變量存在組間差異，應(yīng)該分析基線不均衡可能對(duì)結(jié)果造成的影響；分析時(shí)還必須考慮中心效應(yīng)，以及可能存在的中心和治療組別間的交互效應(yīng)對(duì)結(jié)果造成的影響。

h.病例報(bào)告表

病例報(bào)告表應(yīng)涵蓋研究各個(gè)階段的所有相關(guān)信息，包括病人的篩選、病人入組、初始治療階段、粘連評(píng)價(jià)和所有其他病人隨訪信息。應(yīng)該保留所有可行性研究及臨床研究的病歷及相關(guān)記錄，以便評(píng)價(jià)未納入病人的理由等試驗(yàn)相關(guān)問題。

對(duì)于手術(shù)步驟，病例報(bào)告表應(yīng)記錄可能對(duì)終點(diǎn)造成混淆的變量（協(xié)同變量），如：

·  未經(jīng)清洗的手套、紗布和紙巾帶來的粉末所造成的異物

·  手術(shù)持續(xù)時(shí)間

·  失血量

·  粘連分離的數(shù)量和位置

·  粘連類型，如，新生或再形成

·  手術(shù)傷口分類：清潔、清潔-污染、污染、較臟

i.輸送裝置（如有）

應(yīng)在臨床方案中描述與防粘連產(chǎn)品同時(shí)使用的輸送裝置，并對(duì)研究人員和從業(yè)者培訓(xùn)相關(guān)信息。應(yīng)將輸送裝置納入產(chǎn)品安全性和有效性評(píng)價(jià)中。

j.知情同意

病人須對(duì)以下內(nèi)容保持充分知情：

·  新產(chǎn)品的安全性和有效性尚未確認(rèn)

·  在治療中粘連可能惡化

·  粘連可引起或增加某些疾病的發(fā)病率，如女性不育或疼痛

·  粘連可防治或減少某些疾病的發(fā)病率，如阻塞性吻合口滲漏

·  由剖腹手術(shù)術(shù)后粘連引起的小腸梗阻發(fā)生率大約為5％

·  如果使用二次探查，應(yīng)告知病人可能會(huì)產(chǎn)生的新風(fēng)險(xiǎn)

要生育的婦女應(yīng)在可行性研究時(shí)被排除，并告知該防粘連產(chǎn)品對(duì)生育能力的影響尚未確定。

k.注意事項(xiàng)

a)開腹手術(shù)對(duì)比腹腔鏡手術(shù)

通常應(yīng)分別用剖腹手術(shù)模型和腹腔鏡手術(shù)模型評(píng)價(jià)防粘連產(chǎn)品。剖腹手術(shù)和腹腔鏡手術(shù)的粘連形成存在顯著的定量和定性差異，因此剖腹手術(shù)的研究數(shù)據(jù)可能無法準(zhǔn)確推斷到腹腔鏡手術(shù)模型上，反之亦然。

b)惡性腫瘤

若將防粘連產(chǎn)品用于已知或新發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤的患者時(shí)，應(yīng)預(yù)先進(jìn)行針對(duì)產(chǎn)品是否促進(jìn)腫瘤生長/轉(zhuǎn)移的臨床前研究和臨床研究。

l.臨床風(fēng)險(xiǎn)/受益分析

合理的安全性和有效性保障建立在對(duì)風(fēng)險(xiǎn)/收益的科學(xué)分析基礎(chǔ)之上。為了進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)/收益分析，收集完整、客觀和不偏倚的安全性和有效性數(shù)據(jù)非常關(guān)鍵。風(fēng)險(xiǎn)/受益分析應(yīng)基于對(duì)產(chǎn)品、相關(guān)數(shù)據(jù)和粘連形成與預(yù)防的科學(xué)機(jī)理的深入了解，分析應(yīng)盡可能客觀，并以數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)。風(fēng)險(xiǎn)分析應(yīng)指出產(chǎn)品使用過程中所有已知風(fēng)險(xiǎn)和潛在風(fēng)險(xiǎn)，包括臨床手術(shù)操作所伴隨的風(fēng)險(xiǎn)，以及由于使用產(chǎn)品造成的風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)單獨(dú)分析或組合分析這些風(fēng)險(xiǎn)。收益分析應(yīng)說明患者的潛在受益情況，包括有關(guān)不同患者人群可能存在受益差異的情況。

（四）產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分析

根據(jù)YY/T 0316《醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》，申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)產(chǎn)品原材料、生產(chǎn)加工過程、包裝、滅菌、運(yùn)輸、貯存、使用等產(chǎn)品壽命周期的各個(gè)環(huán)節(jié)，從能量危害（若涉及）、生物學(xué)危害、環(huán)境危害、有關(guān)使用的危害以及由功能失效、維護(hù)及老化引起的危害等方面進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析，詳述所采取的風(fēng)險(xiǎn)控制措施。

根據(jù)YY/T 0316，申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)產(chǎn)品原材料、生產(chǎn)加工過程、包裝、滅菌、運(yùn)輸、貯存、使用等產(chǎn)品壽命周期的各個(gè)環(huán)節(jié)實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)管理。

應(yīng)提供產(chǎn)品上市前對(duì)前期風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)的評(píng)審所形成的風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告，此報(bào)告旨在說明并承諾：

·  風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃已被正確地實(shí)施

·  綜合剩余風(fēng)險(xiǎn)是可接受的

·  已建立產(chǎn)品上市后的追溯與臨床應(yīng)用信息收集制度

產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告包括風(fēng)險(xiǎn)分析、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)、風(fēng)險(xiǎn)控制概述的產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理資料。至少應(yīng)包括：

1.產(chǎn)品安全特征清單

2.產(chǎn)品可預(yù)見的危害及危害分析清單（說明危害、可預(yù)見事件序列、危害處境和可能發(fā)生的損害之間的關(guān)系）

3.風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)、風(fēng)險(xiǎn)控制措施以及剩余風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)匯總表：對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告及提交的風(fēng)險(xiǎn)管理資料的要求可參考YY/T 0316附件。

（五）產(chǎn)品技術(shù)要求

根據(jù)《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號(hào)）的要求，產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)符合國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)和有關(guān)法律、法規(guī)的要求。在此基礎(chǔ)上，申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的特點(diǎn)制定保證產(chǎn)品安全有效、質(zhì)量可控的技術(shù)要求。產(chǎn)品技術(shù)要求及試驗(yàn)方法均應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證。技術(shù)要求應(yīng)包括但不限于以下內(nèi)容：

·  性狀（薄膜、凝膠、溶液）

·  產(chǎn)品尺寸、裝量（如適用）

·  組成成分

·  物理性能

·  化學(xué)性能

·  不期望物質(zhì)殘留

·  重金屬殘留

·  熱原

·  無菌

·  輸送裝置性能要求（如適用）

·  注冊檢測報(bào)告

檢測報(bào)告應(yīng)當(dāng)由國家食品藥品監(jiān)督管理總局認(rèn)可的檢測機(jī)構(gòu)出具，產(chǎn)品在檢測機(jī)構(gòu)承檢范圍內(nèi)。

（六）產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽

應(yīng)按照《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號(hào)）編制產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽。

產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽中應(yīng)包括但不限于以下內(nèi)容：

·  簡要的產(chǎn)品說明

·  適應(yīng)癥

·  禁忌癥

·  警告/注意事項(xiàng)

·  可能的不良事件

·  適用人群

·  使用說明

四、參考文獻(xiàn)

[1]《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》（中華人民共和國國務(wù)院令第650號(hào)）

[2]《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號(hào)）

[3]《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理局令第5號(hào)）

[4]《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號(hào)）

[5] Guidance for Resorbable Adhesion Barrier Devices for Use in Abdominal and/or Pelvic Surgery; Guidance for Industry，F(xiàn)DA CDRH，2002.6.18