一次性使用膜式氧合器注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則(2016年第6號(hào))
發(fā)布日期:2016-01-28 閱讀量:次
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一次性使用膜式氧合器注冊(cè)
技術(shù)審查指導(dǎo)原則
一、前言
本指導(dǎo)原則旨在給出一次性使用膜式氧合器(以下簡(jiǎn)稱(chēng)“膜式氧合器”)產(chǎn)品注冊(cè)具有指導(dǎo)意義的指南性文件,一方面有利于監(jiān)管部門(mén)對(duì)膜式氧合器上市前的安全性和有效性進(jìn)行準(zhǔn)確、高效的評(píng)價(jià),另一方面有利于指導(dǎo)企業(yè)規(guī)范產(chǎn)品的研究和生產(chǎn)。
本指導(dǎo)原則系對(duì)膜式氧合器的一般要求,生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。生產(chǎn)企業(yè)還應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用,若不適用,需詳細(xì)闡述其理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)。
本指導(dǎo)原則是對(duì)生產(chǎn)企業(yè)和審查人員的指導(dǎo)性文件,但不包括注冊(cè)審批所涉及的行政事項(xiàng),亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行,如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法,也可以采用,但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。
本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制訂的,隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善,以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展,本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時(shí)的調(diào)整。
二、適用范圍
本指導(dǎo)原則所涉及的膜式氧合器產(chǎn)品,是指進(jìn)行血液體外循環(huán)與人工心肺機(jī)配套使用的、具有氧合血液與排除血液中二氧化碳功能的消耗性器材。它可以由血?dú)饨粨Q器(氧合器)配用熱交換器和/或貯血器部分組成,其中血?dú)饨粨Q器是利用中空纖維膜,向人體血液供氧并清除血液中二氧化碳。本指南適用于最多可持續(xù)使用6小時(shí),以無(wú)菌、無(wú)熱原狀態(tài)提供的膜式氧合器產(chǎn)品。
三、注冊(cè)申報(bào)資料要求
(一)綜述資料
1.概述
(1)申報(bào)產(chǎn)品管理類(lèi)別:Ⅲ類(lèi)。
(2)分類(lèi)編碼:6845。
(3)產(chǎn)品名稱(chēng):申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)醫(yī)療器械命名的有關(guān)規(guī)定進(jìn)行命名,并詳細(xì)描述產(chǎn)品名稱(chēng)的確定依據(jù)。
2.產(chǎn)品描述
描述膜式氧合器工作原理、結(jié)構(gòu)組成、原材料,以及區(qū)別于其他同類(lèi)產(chǎn)品的特征等內(nèi)容;必要時(shí)提供圖示說(shuō)明。
3.型號(hào)規(guī)格
應(yīng)當(dāng)明確各型號(hào)規(guī)格的區(qū)別,對(duì)于各種型號(hào)規(guī)格的結(jié)構(gòu)組成、功能、特征等方面加以描述。
4.包裝說(shuō)明
有關(guān)膜式氧合器包裝的信息,應(yīng)當(dāng)說(shuō)明與滅菌方法相適應(yīng)的最初包裝的信息。
5.適用范圍和禁忌癥
(1)適用范圍。
(2)預(yù)期使用環(huán)境。
(3)適用人群:注明不同流量型號(hào)推薦的適用體重患者。
(4)禁忌癥(如適用)。
6.參考的同類(lèi)產(chǎn)品或前代產(chǎn)品的情況(如有)
申請(qǐng)者應(yīng)詳細(xì)說(shuō)明同類(lèi)或前代產(chǎn)品國(guó)內(nèi)外研究及臨床使用情況。描述本次申報(bào)器械與已上市器械(包括本企業(yè)已上市同類(lèi)產(chǎn)品或其他企業(yè)已上市同類(lèi)產(chǎn)品)的相同點(diǎn)和不同點(diǎn),比較的項(xiàng)目包括產(chǎn)品設(shè)計(jì)、適用范圍、工作原理、結(jié)構(gòu)組成、原材料、滅菌方式、性能指標(biāo)、有效期等,建議以列表方式列出。對(duì)于同類(lèi)產(chǎn)品,應(yīng)當(dāng)說(shuō)明選擇其作為研發(fā)參考的原因。宜提供相對(duì)于市場(chǎng)上同類(lèi)常規(guī)產(chǎn)品在技術(shù)、設(shè)計(jì)和應(yīng)用方面的創(chuàng)新性報(bào)告與相關(guān)資料。
7.原材料控制
逐一列出產(chǎn)品部件全部組成材料(包括主輔材和助劑)的化學(xué)名稱(chēng)、供應(yīng)商名稱(chēng)、符合的標(biāo)準(zhǔn)等基本信息。說(shuō)明原材料的選擇依據(jù)及其來(lái)源。原材料應(yīng)具有穩(wěn)定的供貨渠道以保證產(chǎn)品質(zhì)量,需提供原材料生產(chǎn)廠家的資質(zhì)證明及外購(gòu)協(xié)議或質(zhì)量協(xié)議。對(duì)外購(gòu)組件也應(yīng)當(dāng)提交供方名錄、相關(guān)資質(zhì)證書(shū)及外購(gòu)協(xié)議或質(zhì)量協(xié)議。應(yīng)提供膜式氧合器所使用各種材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢測(cè)報(bào)告和企業(yè)驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)。
原材料應(yīng)進(jìn)行質(zhì)量控制,明確每種原材料,包括含量比例、添加劑、潤(rùn)滑劑、粘結(jié)劑或其他添加物的要求。原材料應(yīng)符合相關(guān)材料標(biāo)準(zhǔn)如YY/T 0242《醫(yī)用輸液、輸血、注射器具用聚丙烯專(zhuān)用料》、YY/T 0114《醫(yī)用輸液、輸血、注射器具用聚乙烯專(zhuān)用料》、YY/T 0806《醫(yī)用輸液、輸血、注射及其他醫(yī)療器械用聚碳酸酯專(zhuān)用料》、GB/T 12672《丙烯腈-丁二烯-苯乙烯(ABS)樹(shù)脂》等,提供滿足上述標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目的檢測(cè)報(bào)告。
(二)研究資料
從技術(shù)層面論述申報(bào)產(chǎn)品技術(shù)特征、設(shè)計(jì)和生產(chǎn)工藝、滅菌工藝研究、有效期和包裝研究等。至少應(yīng)包含但不限于以下內(nèi)容:
1.產(chǎn)品性能研究
(1)設(shè)計(jì)特征:應(yīng)列明膜式氧合器各部件的名稱(chēng),結(jié)構(gòu)和功能,提供圖樣(單個(gè)部件與總裝圖),內(nèi)容應(yīng)足夠詳盡。提交各部件功能與實(shí)現(xiàn)功能的工作原理、途徑與技術(shù)指標(biāo)的詳細(xì)描述。膜式氧合器在各年齡段人群均有使用。設(shè)計(jì)特征應(yīng)包括對(duì)不同體重適用人群生理特點(diǎn)的分析,以及針對(duì)性設(shè)計(jì)的內(nèi)容。列出產(chǎn)品部件所使用全部材料(包括助劑、粘合劑、催化劑等)名稱(chēng),一般包括:每個(gè)材料的通用名稱(chēng)與準(zhǔn)確的化學(xué)名稱(chēng)、分子量及其分布、商品名/材料代號(hào)、組成比例。有機(jī)高分子材料應(yīng)列出其分子結(jié)構(gòu)式,金屬材料應(yīng)列出其全部金屬名稱(chēng)、比例及其牌號(hào),無(wú)機(jī)材料應(yīng)列出其結(jié)構(gòu)式、結(jié)晶狀況等資料。
(2)物理特性
①膜式氧合器各部件外觀、尺寸(如血液容積、精度等)、最大血流量、密合性能、接頭、預(yù)充容量、祛泡特性、濾除率、空氣處理能力、容量校準(zhǔn)、最低注入量等指標(biāo)。
②使用特性
膜式氧合器各部件連接部位的連接牢固性、熱交換系數(shù)、氧氣和二氧化碳轉(zhuǎn)化率及其由時(shí)間決定的性能變化、血細(xì)胞破壞等。
③涂層特性
如產(chǎn)品帶有涂層,應(yīng)補(bǔ)充涂層相應(yīng)要求,建議提供涂層成分、性能特性、覆蓋度、穩(wěn)定性和安全性評(píng)價(jià)等要求和支持性文件。
(3)化學(xué)性能要求
重金屬離子、化學(xué)物殘留、紫外吸光度、還原物質(zhì)、酸堿度、蒸發(fā)殘?jiān)⑸珴傻?,環(huán)氧乙烷滅菌產(chǎn)品需對(duì)環(huán)氧乙烷殘留量進(jìn)行監(jiān)控;如生產(chǎn)工藝中使用粘合劑、溶劑等對(duì)人體有潛在毒性的物質(zhì),應(yīng)提供殘留量檢測(cè),針對(duì)不同體重適用人群的生理特點(diǎn)分別進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)。
2.生物相容性評(píng)價(jià)研究
應(yīng)對(duì)膜式氧合器與患者和使用者直接或間接接觸材料的生物相容性進(jìn)行評(píng)價(jià)??蓞⒖糋B/T 16886.1《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第1部分:風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程中的評(píng)價(jià)與試驗(yàn)》要求提供生物學(xué)評(píng)價(jià)報(bào)告。
3.生物安全性研究
如膜式氧合器含有動(dòng)物源性材料或生物活性物質(zhì)等成分,如生物涂層,應(yīng)提供動(dòng)物源性材料及生物活性物質(zhì)的生物安全性研究資料。
如氧合器包含藥物成分物質(zhì),應(yīng)提供藥物在生產(chǎn)國(guó)或我國(guó)藥品注冊(cè)證明文件,明確藥物來(lái)源和質(zhì)量要求,以保證藥物質(zhì)量的穩(wěn)定性。提供藥物藥理學(xué)、藥學(xué)、毒理、臨床不良反應(yīng)等藥械結(jié)合產(chǎn)品的研究資料,以證明產(chǎn)品安全性。
4.滅菌工藝研究
明確產(chǎn)品滅菌方法的選擇理由,明確滅菌工藝和無(wú)菌保證水平,并提供滅菌確認(rèn)報(bào)告。滅菌過(guò)程還應(yīng)開(kāi)展以下方面的確認(rèn):產(chǎn)品與滅菌方法的適應(yīng)性、包裝與滅菌工藝適應(yīng)性、滅菌有效期驗(yàn)證資料、殘留毒性研究資料。
5.有效期和包裝研究
有效期驗(yàn)證項(xiàng)目包括產(chǎn)品使用性能和包裝完整性??刹捎眉铀倮匣?qū)崟r(shí)老化的研究。加速老化研究試驗(yàn)的具體要求可參考ASTM F1980和YY/T 0681.1。提交包裝驗(yàn)證報(bào)告,如:包裝材料的物理化學(xué)、毒理學(xué)特性;包裝材料與產(chǎn)品的適應(yīng)性;包裝材料與成型和密封過(guò)程的適應(yīng)性;包裝材料所能提供的物理、化學(xué)和微生物屏障保護(hù);包裝材料與使用者使用時(shí)的要求(如無(wú)菌開(kāi)啟)的適應(yīng)性;包裝材料與標(biāo)簽系統(tǒng)的適應(yīng)性;包裝材料與貯存運(yùn)輸過(guò)程的適應(yīng)性。
6.臨床前動(dòng)物試驗(yàn)
如需要,建議提供所有動(dòng)物試驗(yàn)的完整資料。這應(yīng)當(dāng)包括:
(1)動(dòng)物試驗(yàn)?zāi)康?、模型選擇的依據(jù)
(2)研究中使用的治療參數(shù)與建議用于人體治療參數(shù)的比較
(3)試驗(yàn)方案、檢驗(yàn)方法和設(shè)備
(4)記錄及結(jié)果(包括原始數(shù)據(jù)樣本)
(5)結(jié)論
(三)生產(chǎn)制造信息
應(yīng)包含產(chǎn)品設(shè)計(jì)過(guò)程和生產(chǎn)工藝過(guò)程資料,特別是上述膜式氧合器性能指標(biāo)、指標(biāo)的選擇依據(jù)與驗(yàn)證資料,建議針對(duì)不同體重適用人群的生理特點(diǎn)提供選擇依據(jù)和驗(yàn)證資料??刹捎昧鞒虉D的形式概述設(shè)計(jì)過(guò)程和生產(chǎn)過(guò)程。
詳細(xì)說(shuō)明產(chǎn)品生產(chǎn)工藝過(guò)程及其確定的依據(jù)、質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)及其可靠性論證;確認(rèn)關(guān)鍵工藝點(diǎn)并闡明其對(duì)產(chǎn)品物理性能、化學(xué)性能、生物性能的影響;確認(rèn)生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定性。對(duì)生產(chǎn)加工過(guò)程使用的所有輔劑、助劑、粘合劑等添加劑均應(yīng)說(shuō)明使用劑量、對(duì)殘留量的控制措施和接受標(biāo)準(zhǔn),以及檢驗(yàn)報(bào)告和安全性評(píng)價(jià)報(bào)告。有多個(gè)研制、生產(chǎn)場(chǎng)地的,應(yīng)當(dāng)概述每個(gè)研制、生產(chǎn)場(chǎng)地的實(shí)際情況。
(四)臨床試驗(yàn)資料
如開(kāi)展臨床試驗(yàn),應(yīng)在取得資質(zhì)的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)內(nèi),按照醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)有關(guān)規(guī)定的要求實(shí)施,提交倫理委員會(huì)批件、試驗(yàn)方案和試驗(yàn)報(bào)告(含統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果)等文件。
臨床試驗(yàn)根據(jù)產(chǎn)品申報(bào)用途、試驗(yàn)?zāi)康目紤]納入病種和嚴(yán)重程度,在試驗(yàn)方案中應(yīng)詳細(xì)說(shuō)明入選/排除標(biāo)準(zhǔn)以及中止試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)。為保證在各年齡段使用者安全、有效地應(yīng)用,建議根據(jù)膜式氧合器適用范圍所規(guī)定使用者體重>10kg和≤10kg分別進(jìn)行臨床試驗(yàn)。對(duì)于申報(bào)上述不同使用者的膜式氧合器的生產(chǎn)企業(yè),從安全有效性角度考慮,建議先完成使用者體重>10kg的膜式氧合器申報(bào)注冊(cè)。待使用者體重>10kg產(chǎn)品上市以后,再研發(fā)使用者體重≤10kg的膜式氧合器。在完成前述產(chǎn)品技術(shù)資料、風(fēng)險(xiǎn)管理資料、注冊(cè)檢測(cè)等工作的基礎(chǔ)上,使用者體重≤10kg的膜式氧合器產(chǎn)品臨床驗(yàn)證病例數(shù)應(yīng)不少于80例。在對(duì)體重≤10kg的人群進(jìn)行驗(yàn)證時(shí),可采用單組目標(biāo)值試驗(yàn)設(shè)計(jì)。入選和排除標(biāo)準(zhǔn)、臨床觀察指標(biāo)、評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)符合第2—4條款規(guī)定。
1.臨床試驗(yàn)基本要求
試驗(yàn)方案應(yīng)明確研究目的、研究人群、觀察指標(biāo)、檢測(cè)設(shè)備信息及評(píng)價(jià)方法、對(duì)照選擇及研究設(shè)計(jì)類(lèi)型等。各參試單位應(yīng)按照同一個(gè)試驗(yàn)方案完成臨床試驗(yàn)。分中心報(bào)告以統(tǒng)計(jì)描述為主。分析受試者退出或脫落的嚴(yán)重程度和產(chǎn)生原因,并估計(jì)可能對(duì)結(jié)果造成的影響。
如進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),應(yīng)詳細(xì)描述試驗(yàn)用膜式氧合器及對(duì)照品的規(guī)格型號(hào)、生產(chǎn)廠家和批號(hào)、對(duì)照品選擇依據(jù)等信息。對(duì)照品應(yīng)選擇已經(jīng)獲得醫(yī)療器械注冊(cè)證的產(chǎn)品。對(duì)照品的原材料、血流量、適用范圍和使用方式應(yīng)盡量與申報(bào)產(chǎn)品一致。試驗(yàn)組和對(duì)照組的試驗(yàn)條件、方法步驟、臨床觀察項(xiàng)目、評(píng)價(jià)依據(jù)等應(yīng)相同,兩組試驗(yàn)對(duì)象應(yīng)按隨機(jī)原則分配。
2.入選和排除標(biāo)準(zhǔn)
根據(jù)研究產(chǎn)品的預(yù)期功效確定目標(biāo)人群,制定具體的入選排除標(biāo)準(zhǔn)。入選標(biāo)準(zhǔn):各種病因引起需要進(jìn)行體外循環(huán)手術(shù)患者。
排除標(biāo)準(zhǔn):嚴(yán)重感染,同時(shí)已有癌癥等惡性疾病者;有嚴(yán)重肝、腎功能不全者;血液疾病患者;精神疾病患者;體外循環(huán)轉(zhuǎn)機(jī)時(shí)間少于30分鐘的患者;研究者認(rèn)為不適合入組者。
3.臨床觀察指標(biāo)
(1)一般觀察指標(biāo)
體外循環(huán)過(guò)程中監(jiān)測(cè)參數(shù):轉(zhuǎn)機(jī)時(shí)間、阻斷時(shí)間、最高流量、最高泵壓、最低溫度等。
(2)有效性觀察指標(biāo)
動(dòng)脈血?dú)獾难醴謮汉投趸挤謮骸⒛な窖鹾掀髯儨啬芰Α?/p>
(3)安全性指標(biāo)
①體外循環(huán)手術(shù)期間,貯血器血液表面是否有氣泡。
②血細(xì)胞破壞率(體外循環(huán)手術(shù)前、降溫最低點(diǎn)、結(jié)束時(shí))游離血紅蛋白增加率、白細(xì)胞上升率及血小板下降率。
③體外循環(huán)手術(shù)結(jié)束后24小時(shí)內(nèi)應(yīng)檢測(cè)轉(zhuǎn)氨酶(ALT、AST)、血尿素氮和肌酐。
④體外循環(huán)手術(shù)期間,是否出現(xiàn)變溫裝置滲漏致水血混合。
⑤體外循環(huán)手術(shù)期間,是否出現(xiàn)中空纖維破裂致氣血混合。
⑥體外循環(huán)手術(shù)期間,是否出現(xiàn)管路或殼體破裂、接口漏液。
⑦體外循環(huán)手術(shù)期間,氧合器排氣孔有無(wú)血漿滲漏。
⑧體外循環(huán)手術(shù)前、結(jié)束時(shí)血液生化項(xiàng)目至少包括:乳酸、
酸堿度、堿剩余。
⑨受試者術(shù)后有無(wú)不良反應(yīng)等。
4.評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)
(1)氧合性能評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn):升主動(dòng)脈阻斷后降溫最低點(diǎn)、體外循環(huán)結(jié)束時(shí)(麻醉恢復(fù)呼吸前)動(dòng)脈血?dú)釶aO2宜>150mmHg;
(2)二氧化碳排出能力標(biāo)準(zhǔn):升主動(dòng)脈阻斷后降溫最低點(diǎn)、體外循環(huán)結(jié)束時(shí)(麻醉恢復(fù)呼吸前)動(dòng)脈血?dú)釶aCO2宜≤45mmHg;
(3)變溫能力評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn):滿足臨床治療需要。
主要有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)
定義為產(chǎn)品的達(dá)標(biāo)率,達(dá)標(biāo)率等于產(chǎn)品達(dá)標(biāo)的患者數(shù)占全部患者的比例。其中,產(chǎn)品達(dá)標(biāo)需滿足:氧合性能、二氧化碳排除能力和變溫能力達(dá)到前述評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)要求。
5.樣本量確定依據(jù)
樣本量根據(jù)受試產(chǎn)品的具體特性、評(píng)價(jià)指標(biāo)及其估計(jì)值和臨床試驗(yàn)比較類(lèi)型等情況來(lái)確定。詳細(xì)寫(xiě)明樣本量估算采用的軟件或公式,以及計(jì)算采用的所有參數(shù)及其估計(jì)值,還應(yīng)考慮試驗(yàn)對(duì)象脫落率。對(duì)于非劣效臨床試驗(yàn),應(yīng)由臨床專(zhuān)家給出具有臨床意義的非劣效界值。對(duì)于單組目標(biāo)值試驗(yàn),同樣需要在方案中給出目標(biāo)值的確定依據(jù),并且不低于前述評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。
以下舉例內(nèi)容僅供參考:
非劣效試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí),在顯著性水平0.05(雙側(cè))、80%把握度的情況下,預(yù)期達(dá)標(biāo)率估計(jì)值95%,非劣效界值為10%,考慮5%脫落率時(shí),每組需要80例,兩組合計(jì)應(yīng)至少入組160例患者。
單組目標(biāo)值設(shè)計(jì)時(shí),在顯著性水平0.05(雙側(cè))、80%把握度的情況下,假設(shè)目標(biāo)值應(yīng)至少為90%,預(yù)期達(dá)標(biāo)率為95%時(shí),考慮5%脫落率,試驗(yàn)共需入組252例患者。
以上樣本量確定依據(jù)舉例,均對(duì)應(yīng)患者體重>10kg的試驗(yàn)。在該試驗(yàn)完成后,如申報(bào)使用者體重≤10kg的膜式氧合器,建議開(kāi)展擴(kuò)大適應(yīng)癥的臨床驗(yàn)證,驗(yàn)證病例數(shù)應(yīng)不少于80例。
為了保證受試者的安全性和數(shù)據(jù)的完整性,建議采用基于網(wǎng)絡(luò)的中央隨機(jī)(隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn))/中央注冊(cè)(單組目標(biāo)值試驗(yàn))系統(tǒng)以備監(jiān)管部門(mén)核查。
6.臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)處理方法
數(shù)據(jù)分析時(shí)應(yīng)考慮數(shù)據(jù)完整性,所有簽署知情同意并使用了受試產(chǎn)品的試驗(yàn)對(duì)象必須納入分析。數(shù)據(jù)剔除或偏倚數(shù)據(jù)的處理必須有科學(xué)依據(jù)和詳細(xì)說(shuō)明。主要研究終點(diǎn)指標(biāo)的分析應(yīng)同時(shí)在全分析集和符合方案集上進(jìn)行;對(duì)于基線情況描述和次要終點(diǎn)應(yīng)在全分析集基礎(chǔ)上進(jìn)行;安全性指標(biāo)分析應(yīng)基于安全集。
試驗(yàn)數(shù)據(jù)分析應(yīng)采用國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的經(jīng)典統(tǒng)計(jì)方法。試驗(yàn)方案應(yīng)該明確統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)的類(lèi)型、檢驗(yàn)假設(shè)、判定療效有臨床意義的界值(目標(biāo)值/非劣效界值)等,界值的確定應(yīng)有依據(jù)。
推斷試驗(yàn)產(chǎn)品有效性是否滿足臨床應(yīng)用需要時(shí),不能僅將p值作為對(duì)主要研究終點(diǎn)進(jìn)行評(píng)價(jià)的依據(jù)。對(duì)于隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì),應(yīng)計(jì)算組間達(dá)標(biāo)率差的95%置信區(qū)間;對(duì)于單組目標(biāo)值試驗(yàn)設(shè)計(jì),應(yīng)給出達(dá)標(biāo)率及其95%置信區(qū)間的估計(jì)。應(yīng)明確95%置信區(qū)間的計(jì)算方法。
在使用者體重≤10kg的膜式氧合器臨床驗(yàn)證中,建議除常規(guī)描述性分析外,還需提供達(dá)標(biāo)率的95%置信區(qū)間。并與使用者體重>10kg膜式氧合器達(dá)標(biāo)率的95%置信區(qū)間進(jìn)行比較,據(jù)此評(píng)價(jià)兩組病人療效的一致性,以便為使用者體重≤10kg的膜式氧合器達(dá)標(biāo)率人群效果提供支持性證據(jù)。應(yīng)在研究方案或統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃書(shū)中明確上述具體操作方法。
7.統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果
統(tǒng)計(jì)分析應(yīng)基于所有臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)分析得出,并提供給主要研究者撰寫(xiě)臨床試驗(yàn)報(bào)告。統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果應(yīng)至少包括但不限于臨床試驗(yàn)完成情況描述、人群基線描述、療效/效果評(píng)價(jià)及安全性評(píng)價(jià)等。對(duì)所有試驗(yàn)對(duì)象進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)分析,不能遺漏任何不良事件(包括試驗(yàn)前正常、試驗(yàn)后異常并有臨床意義的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)等)。同時(shí),詳細(xì)描述全部不良事件的具體表現(xiàn)、嚴(yán)重程度及其與研究產(chǎn)品的關(guān)系等。
8.臨床報(bào)告
建議由組長(zhǎng)單位主要研究者根據(jù)統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果撰寫(xiě)并出具臨床試驗(yàn)報(bào)告。其中應(yīng)提供患者一般資料(性別、年齡、體重、病種等)、各病例氧氣濃度、血流量和氣流量。臨床報(bào)告內(nèi)容包括:試驗(yàn)對(duì)象資料、試驗(yàn)方法、試驗(yàn)和主要指標(biāo)檢測(cè)設(shè)備、評(píng)價(jià)方法和標(biāo)準(zhǔn)、試驗(yàn)結(jié)果和結(jié)論、副反應(yīng)、不良事件、并發(fā)癥及其處理、適用范圍、禁忌癥和注意事項(xiàng)、存在問(wèn)題及改進(jìn)意見(jiàn)等。
臨床報(bào)告應(yīng)與研究方案保持一致。報(bào)告所有不良事件發(fā)生時(shí)間、原因、后果及與試驗(yàn)用器械的關(guān)系,對(duì)于所采取的處理措施需予以明確。無(wú)論是預(yù)期還是非預(yù)期不良事件,都應(yīng)如實(shí)記錄和報(bào)告。
(五)產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分析資料
應(yīng)包含風(fēng)險(xiǎn)分析、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)、風(fēng)險(xiǎn)控制措施的實(shí)施和驗(yàn)證結(jié)果、剩余風(fēng)險(xiǎn)可接受性評(píng)定文件。
可參考YY/T 0316-2008《醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》制訂文件。生產(chǎn)企業(yè)要成立風(fēng)險(xiǎn)管理小組,主要負(fù)責(zé)人擔(dān)任組長(zhǎng)。風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)要貫穿產(chǎn)品設(shè)計(jì)、試生產(chǎn)、量產(chǎn)、上市后使用及產(chǎn)品處理的整個(gè)生命周期。要體現(xiàn)生產(chǎn)企業(yè)風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)計(jì)劃的完整性,尤其上市管理的風(fēng)險(xiǎn)分析與評(píng)價(jià)過(guò)程。對(duì)于上市前風(fēng)險(xiǎn)管理中尚未認(rèn)知的風(fēng)險(xiǎn),應(yīng)在上市后開(kāi)展信息收集,一旦發(fā)現(xiàn)異常及時(shí)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià),采取控制措施,更新風(fēng)險(xiǎn)管理文件。
剩余風(fēng)險(xiǎn)分析時(shí),要注意風(fēng)險(xiǎn)控制措施新引入風(fēng)險(xiǎn)能轉(zhuǎn)化為可接受風(fēng)險(xiǎn),方能認(rèn)為風(fēng)險(xiǎn)受控。膜式氧合器必須進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)與收益分析,收益大于風(fēng)險(xiǎn)時(shí)方可接受。提供膜式氧合器產(chǎn)品上市前風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告,此報(bào)告旨在說(shuō)明并承諾:
-風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃已被正確地實(shí)施;
-綜合剩余風(fēng)險(xiǎn)是可接受的;
-已建立產(chǎn)品上市后的追溯與臨床應(yīng)用信息收集制度。
應(yīng)隨風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告一并附上包括風(fēng)險(xiǎn)分析、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)、風(fēng)險(xiǎn)控制概述管理資料。至少應(yīng)包括:
1.產(chǎn)品安全特征清單;
2.產(chǎn)品可預(yù)見(jiàn)危害及危害分析清單(說(shuō)明危害、可預(yù)見(jiàn)事件序列、危害處境和可能發(fā)生的損害之間的關(guān)系);
3.風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)、風(fēng)險(xiǎn)控制措施以及剩余風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)匯總表。
對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)分析和管理概述,應(yīng)包括一份風(fēng)險(xiǎn)總結(jié),以及如何將風(fēng)險(xiǎn)控制在可接受程度的內(nèi)容。
(六)產(chǎn)品技術(shù)要求
應(yīng)當(dāng)按照《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫(xiě)指導(dǎo)原則》的規(guī)定編制產(chǎn)品技術(shù)要求,技術(shù)指標(biāo)應(yīng)當(dāng)不低于國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)要求,引用標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)為現(xiàn)行有效版本。對(duì)企業(yè)宣稱(chēng)的所有技術(shù)參數(shù)和功能,應(yīng)在產(chǎn)品技術(shù)要求中予以規(guī)定。
膜式氧合器產(chǎn)品的產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)參照YY 0603、YY 0604等標(biāo)準(zhǔn),以及產(chǎn)品設(shè)計(jì)驗(yàn)證結(jié)果與臨床應(yīng)用相關(guān)報(bào)告與文獻(xiàn)來(lái)制定。申報(bào)產(chǎn)品型號(hào)、規(guī)格劃分盡量采用國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的表示方法,所有產(chǎn)品的組件、材料對(duì)應(yīng)關(guān)系應(yīng)明確,不用“系列”、“等”含糊用詞。
1.產(chǎn)品型號(hào)/規(guī)格及其劃分說(shuō)明
提供產(chǎn)品規(guī)格型號(hào)、結(jié)構(gòu)組成示意圖,列明各部件名稱(chēng)及制造材料(準(zhǔn)確化學(xué)名稱(chēng)、金屬牌號(hào)及常用名),外形、尺寸等。應(yīng)明確各型號(hào)產(chǎn)品之間的區(qū)別。
2.性能指標(biāo)
(1)物理特性
①膜式氧合器各部件外觀、尺寸(如血液容積、精度等)、最大血流量、密合性能、接頭、預(yù)充容量、祛泡特性、濾除率、空氣處理能力、容量校準(zhǔn)、最低注入量等指標(biāo)。如產(chǎn)品帶有涂層,建議補(bǔ)充涂層相應(yīng)要求,如成分、性能特性、覆蓋度、穩(wěn)定性等規(guī)定。
②使用特性
膜式氧合器熱交換系數(shù)、氧氣和二氧化碳轉(zhuǎn)化率及其由時(shí)間決定的性能變化、血細(xì)胞破壞等。
熱交換系數(shù)在最大血流量時(shí)宜≥0.4。
氧氣和二氧化碳轉(zhuǎn)化率及其由時(shí)間決定的性能變化均宜達(dá)到如下要求:在最大血流量時(shí),血紅蛋白(120±10)g/L,血氧飽和度65%±5%的血液進(jìn)入膜式氧合器后,O2的結(jié)合量不低于45ml/L。在最大血流量時(shí),血液內(nèi)二氧化碳分壓小于45mmHg條件下,血液經(jīng)過(guò)氧合器后二氧化碳排出量不低于38ml/L。
血細(xì)胞破壞宜達(dá)到如下要求:游離血紅蛋白增加量不大于每100ml血液20mg/h。白細(xì)胞及血小板每小時(shí)下降率不超過(guò)20%。
(2)化學(xué)性能要求
膜式氧合器可選擇重金屬離子、化學(xué)物殘留、紫外吸光度、還原物質(zhì)、酸堿度、蒸發(fā)殘?jiān)?、色澤等?xiàng)目,環(huán)氧乙烷滅菌產(chǎn)品應(yīng)有環(huán)氧乙烷殘留量規(guī)定。
(3)其他要求
根據(jù)膜式氧合器與人體接觸方式及時(shí)間等,規(guī)定無(wú)菌、細(xì)菌內(nèi)毒素、熱原等其他要求。
3.檢驗(yàn)方法
有關(guān)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的方法,應(yīng)作為各性能指標(biāo)條款對(duì)應(yīng)的檢測(cè)方法
4.術(shù)語(yǔ)(如適用)
四、注冊(cè)單元?jiǎng)澐衷瓌t和檢測(cè)要求
注冊(cè)單元?jiǎng)澐衷瓌t至少包括:以膜式氧合器使用者體重>10kg和≤10kg為界,分別提供注冊(cè)申報(bào)資料。原材料不同的產(chǎn)品,分別提供注冊(cè)申報(bào)資料。
相同原材料但產(chǎn)品結(jié)構(gòu)組成不同,應(yīng)當(dāng)檢測(cè)風(fēng)險(xiǎn)最高、結(jié)構(gòu)最復(fù)雜、能夠覆蓋其他型號(hào)的產(chǎn)品。建議對(duì)血流量最小的型號(hào)進(jìn)行全項(xiàng)目檢測(cè),同時(shí)再檢測(cè)血流量最大型號(hào)的物理性能。同一注冊(cè)單元檢測(cè)時(shí)應(yīng)考慮產(chǎn)品之間的差異性,如有應(yīng)進(jìn)行差異性相關(guān)檢測(cè)。
五、產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)和最小銷(xiāo)售單元的標(biāo)簽樣稿
膜式氧合器產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識(shí)應(yīng)符合《醫(yī)療器械說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽管理規(guī)定》、YY 0604、YY 0603等適用標(biāo)準(zhǔn)的要求。說(shuō)明書(shū)中應(yīng)包含膜式氧合器適用人群的說(shuō)明,注明不同流量型號(hào)推薦的適用體重患者,并與臨床研究結(jié)論一致。
六、參考文獻(xiàn)
[1]《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》(中華人民共和國(guó)國(guó)務(wù)院令第650號(hào))
[2]《醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法》(國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號(hào))
[3]《醫(yī)療器械說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽管理規(guī)定》(國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號(hào))
[4]《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)規(guī)定》(原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局令第5號(hào))
[5]《關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則的通告》(國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第14號(hào))
[6]《關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫(xiě)指導(dǎo)原則的通告》(國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第9號(hào))
[7]《關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》(國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第43號(hào))
[8]YY 0603-2007《心血管植入物及人工器官心臟手術(shù)硬殼貯血器/靜脈貯血器系統(tǒng)(帶或不帶過(guò)濾器)和靜脈貯血軟袋》
[9]YY 0604-2007《心血管植入物及人工器官血?dú)饨粨Q器(氧合器)》
[10]Premarket Assessment of Pediatric Medical Devices,FDA
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