附件：過敏原特異性IgE抗體檢測試劑技術(shù)審查指導原則（2015年第93號）.doc

過敏原特異性IgE抗體檢測試劑技術(shù)審查指導原則

本指導原則旨在指導注冊申請人對過敏原特異性IgE抗體（Allergen-specific IgE）檢測試劑注冊申報資料的準備及撰寫，同時也為技術(shù)審評部門審評注冊申報資料提供參考。

本指導原則是對過敏原特異性IgE抗體（Allergen-specific IgE）檢測試劑的一般要求，申請人應依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應的科學依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細化。如申請人認為有必要增加本指導原則不包含的研究內(nèi)容，可自行補充。

本指導原則是供申請人和審查人員的指導文件，不涉及注冊審批等行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，如有能夠滿足法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但應提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導原則。

本指導原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標準體系及當前認知水平下制定的，隨著法規(guī)、標準的不斷完善和科學技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導原則相關(guān)內(nèi)容也將適時進行調(diào)整。

一、范圍

I型過敏反應性疾病相當普遍，人群總發(fā)病率高達10%～30%，是當前世界性的重大衛(wèi)生學問題，被世界衛(wèi)生組織（WHO）列為二十一世紀重點防治的三大疾病之一。

過敏性疾病是患者吸入、食入或者注入含有致敏成分的物質(zhì)（稱為過敏原或變應原，Allergen）后觸發(fā)機體的B細胞產(chǎn)生特異性免疫球蛋白E（Immunoglobulin E, IgE），IgE以其Fc 段與肥大細胞或嗜堿性粒細胞的表面相應的FcεRI結(jié)合，使機體處于對該過敏原的致敏狀態(tài)。當相同過敏原再次或多次進入致敏機體時，可與肥大細胞或嗜堿性粒細胞表面的IgE發(fā)生特異性結(jié)合，當過敏原與致敏細胞表面的兩個或兩個以上相鄰的IgE結(jié)合時，發(fā)生FcεRI 交聯(lián)，使肥大細胞和嗜堿性粒細胞活化，導致細胞脫顆粒并釋放儲存在細胞漿顆粒里的炎性介質(zhì)——組胺，并通過花生四烯酸途徑合成新介質(zhì)——白三烯、免疫反應性前列腺素和IL4、IL5等細胞因子及趨化因子，從而引發(fā)過敏反應（或稱變態(tài)反應，Allergy）的疾病及相關(guān)癥狀，如過敏性哮喘、枯草熱、蕁麻疹、過敏性鼻炎、濕疹、結(jié)膜炎及胃腸道I型過敏性疾病及嚴重過敏反應等。

上述過敏性疾病的發(fā)生，IgE抗體起關(guān)鍵作用。I型過敏反應性疾病的特征是患者體內(nèi)循環(huán)血液中的過敏原特異性IgE抗體濃度較正常狀況下高，且特異性IgE抗體濃度越高，診斷過敏性疾病的概率越高。

本指導原則適用于過敏原特異性IgE抗體檢測試劑，包括總IgE和特異性IgE，同時適用于不同的檢測方法（原理）。

本指導原則適用于申請產(chǎn)品注冊和相關(guān)許可事項變更的產(chǎn)品。

二、基本要求

（一）綜述資料

綜述資料主要包括產(chǎn)品預期用途、產(chǎn)品描述、有關(guān)生物安全性的說明、有關(guān)產(chǎn)品主要研究結(jié)果的總結(jié)和評價以及同類產(chǎn)品在國內(nèi)外批準上市的情況介紹等內(nèi)容，其中同類產(chǎn)品上市情況介紹部分應著重從主要原材料、檢出限、陽性判斷值或者參考區(qū)間等方面寫明擬申報產(chǎn)品與目前市場上已獲批準的同類產(chǎn)品之間的主要區(qū)別，同時應對申報的每一個過敏原具體項目進行詳盡的闡述，分別闡述每個過敏原的具體特點及相關(guān)信息。

綜述資料的撰寫應當符合《體外診斷試劑注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號）（以下簡稱《辦法》）和《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第44號）（以下簡稱44號公告）的相關(guān)要求。

（二）主要原材料的研究資料

若主要原材料為申請人自己生產(chǎn)，其生產(chǎn)工藝必須穩(wěn)定；如主要原材料源于外購，應提供的資料包括：供貨方提供的質(zhì)量標準、出廠檢定報告以及申請人對到貨后主要原材料的質(zhì)量檢驗資料。

除上述內(nèi)容外，建議申請人按照以下要求提交研究資料：

1.企業(yè)內(nèi)部參考品的制備、定值過程。詳細闡述參考品中過敏原特異性IgE抗體的鑒定方法和濃度確認方法，鑒定方法應科學合理并采用國際公認的方法、金標準方法或臨床診斷等方法綜合進行確認。濃度確認應采用國家或國際標準品進行溯源。應分別對每一個過敏原項目進行研究。

2.質(zhì)控品的制備、定值過程應參照企業(yè)內(nèi)部參考品的制備方法進行。

3.過敏原主要原材料的研究資料。

（1）無論是天然提取抗原，還是基因工程重組抗原，均應對原料進行詳細分析研究，至少包括主要過敏原（致敏）蛋白的特異性、分子量、純度、致敏蛋白含量、反應性：生物活性，效價（抑制試驗）等內(nèi)容。

（2）對于以上要求的指標應給出具體的研究方案、研究方法、實驗過程、試驗數(shù)據(jù)、相關(guān)圖譜等內(nèi)容。

（3）如為自制抗原，還需提供詳細的抗原鑒定、提取、制備、生產(chǎn)等的研究資料。

（4）如為外購原材料，還需提供過敏原等主要原材料的出廠報告及進貨檢驗報告。

（5）對于其他主要原材料，如二抗、工具酶、包被板等原材料，應提供主要原材料的選擇、制備及質(zhì)量標準等內(nèi)容的詳細研究資料及試驗數(shù)據(jù)。

（三）主要生產(chǎn)工藝及反應體系的研究資料

1.主要生產(chǎn)工藝介紹，可用流程圖方式表示，并簡要說明主要生產(chǎn)工藝的確定依據(jù)。

2.產(chǎn)品基本反應原理介紹。

3.主要生產(chǎn)工藝過程的研究資料、每一步生產(chǎn)工藝的確認資料及試驗數(shù)據(jù)。

4.主要反應體系的研究資料、每一步反應體系的確認資料及試驗數(shù)據(jù)。

（四）分析性能評估資料

申請人應提交在產(chǎn)品研制或成品驗證階段對試劑盒所有的分析性能進行研究的資料，對于每項分析性能的研究都應包括具體研究目的、實驗設(shè)計、研究方法、可接受標準、實驗數(shù)據(jù)、統(tǒng)計方法等詳細資料。有關(guān)分析性能研究的背景信息也應在注冊申報資料中有所體現(xiàn)，包括研究地點（實驗室）、適用儀器、試劑規(guī)格、批號、臨床樣本來源等。分析性能研究的實驗方法，可以參考國內(nèi)或國際有關(guān)體外診斷產(chǎn)品性能評估的指導原則。

對于總IgE抗體的檢測，不建議進行定性檢測，應采用定量及半定量檢測，所有分析性能也應根據(jù)定量或半定量檢測試劑的要求進行評估。對于過敏原IgE抗體檢測試劑，建議著重對以下分析性能進行研究。

1.提供參考品（國家參考品、企業(yè)參考品）的驗證資料。

2.最低檢出限

最低檢出限的確定及驗證應采用適當?shù)膮⒖计愤M行，最低檢出限參考品應進行精確的濃度確認。對于定性檢測產(chǎn)品，可采用每一濃度樣本至少20次的檢測情況對最低檢出限進行研究，選取90%～95%檢出率的濃度水平作為最低檢出限；對于定量檢測產(chǎn)品，可采用每一濃度樣本至少10次的檢測情況對最低檢出限進行研究，選取CV值≤20%的濃度水平作為最低檢出限。

過敏原特異性IgE抗體的檢測限建議不高于0.35IU/ml，總IgE抗體的檢測限建議不高于3～5 IU/ml，可采用稀釋或系列參考品的方式進行研究，但應保證不同濃度的樣本同時包括上述兩個濃度及其鄰近的濃度，明確寫明最低檢出限鄰近濃度的檢測情況，如過敏原特異性IgE抗體濃度在0.30IU/ml水平的檢測情況、總IgE抗體在陽性判斷值附近濃度的檢測情況。

對于包被過敏原為混合過敏原（非組合）的產(chǎn)品，應對可檢測項目中的每一個過敏原項目進行最低檢出限的評價及驗證。

3.線性范圍

對于定量或半定量檢測的試劑，均應當進行線性范圍的研究。線性范圍確定的研究應使用高值臨床樣本（由可溯源至國家參考品/國際參考品的方法定量）進行梯度稀釋，稀釋液應使用經(jīng)確認為相應過敏原項目檢測結(jié)果為陰性的混合人血清或血漿，建議應包含不少于9個濃度（應包含接近最低檢測限的臨界值濃度，同時滿足國家或國際分級標準的要求），通過評價一定范圍內(nèi)的線性關(guān)系及各水平的準確度確定該產(chǎn)品的線性范圍。

4.準確度

對準確度的評價，可采用與國家/國際參考品的偏差、回收試驗或者方法學比對等方法進行，申請人可根據(jù)實際情況選擇合理方法進行研究。詳細描述評價方法中樣本的制備過程、評價方案、試驗過程、試驗數(shù)據(jù)、統(tǒng)計方法、研究結(jié)論等內(nèi)容。

除上述資料之外，對于過敏原特異性IgE抗體檢測試劑，建議提供至少50例與臨床診斷結(jié)果比對的研究資料，對于極為罕見的過敏原特異性IgE抗體檢測項目，可提供至少30例與臨床診斷結(jié)果比對的研究資料。

5.精密度

精密度的評價方法并無統(tǒng)一的標準可依，可根據(jù)不同產(chǎn)品特征或申請人的研究習慣進行，前提是必須保證研究的科學合理性，具體實驗方法可以參考相關(guān)的美國臨床實驗室標準化協(xié)會批準指南（CLSI-EP）或國內(nèi)有關(guān)體外診斷產(chǎn)品性能評估的文件進行。申請人應對每項精密度指標的評價標準做出合理要求，如標準差或變異系數(shù)的范圍等。針對本類產(chǎn)品的精密度評價主要包括以下要求：

（1）至少應在產(chǎn)品檢測陰性、最低檢出限濃度、醫(yī)學決定水平（Cut-off值）濃度進行精密度的評價。

①陰性樣本（質(zhì)控品）：應盡量采用高值陰性樣本（質(zhì)控品）進行（n≥20），如最低檢出限濃度為0.35IU/ml，可選擇0.30IU/ml濃度作為評價樣本濃度。

②最低檢出限濃度樣本（質(zhì)控品）：待測物濃度應接近產(chǎn)品的最低檢出限（n≥20）。

③醫(yī)學決定水平（Cut-off值）濃度樣本（質(zhì)控品）：根據(jù)產(chǎn)品設(shè)計的Cut-off值確定樣本（質(zhì)控品）的濃度（n≥20）。

（2）合理的精密度評價周期，例如：為期至少20天的連續(xù)檢測，每天至少由2人完成不少于2次的完整檢測，從而對批內(nèi)/批間、日內(nèi)/日間以及不同操作者之間的精密度進行綜合評價。如有條件，申請人應選擇不同的實驗室進行重復實驗以對室間精密度進行評價。

6.特異性

（1）交叉反應

在進行交叉反應的研究過程中，對于過敏原的選擇建議考慮以下內(nèi)容：生物學分類的相近性、基因組或結(jié)構(gòu)的保守性和同源性、過敏原蛋白AA序列以及立體結(jié)構(gòu)的類同性、IgE抗體結(jié)合表位在構(gòu)象/拓撲學的兼容性。 

①應采用與被檢過敏原蛋白在組成或結(jié)構(gòu)上部分相同或者具有相近性的過敏原特異性IgE抗體陽性樣本進行交叉反應研究。

②建議采用高濃度的過敏原特異性IgE抗體陽性樣本進行交叉反應研究，應明確抗體濃度。

③申請人應對進行交叉反應研究的過敏原特異性IgE抗體陽性樣本的確認方法進行詳細闡述，并提供詳細的確認資料和數(shù)據(jù)，如：是否經(jīng)過其他方法檢測、經(jīng)過金標準的確認或經(jīng)過臨床診斷的確認等。

④亦可采用抗原電泳分析致敏蛋白的方法進行研究。

至少應對公認的可能具有交叉反應的過敏原項目進行驗證，建議對于每種過敏原至少選取2～3個可能產(chǎn)生交叉反應的過敏原進行研究。

（2）干擾物質(zhì)

①對樣本中常見的內(nèi)源性干擾物質(zhì)進行研究，如血紅蛋白、甘油三酯或膽固醇、膽紅素、類風濕因子（RF）、抗核抗體（ANA）、抗線粒體抗體（AMA）等，確定可接受的干擾物質(zhì)極限濃度。

建議采用被測物陰性及最低檢出限濃度對每種干擾物質(zhì)的干擾影響進行評價。

②對高濃度的非特異性人IgA、IgG、IgM、IgD抗體陽性樣本進行評價，建議采用被測物陰性及最低檢出限濃度進行研究。

③對含有高濃度總IgE抗體的特異性IgE抗體陰性或弱陽性樣本進行評價。

干擾物質(zhì)研究的樣本可采用臨床或模擬添加樣本進行驗證，樣本量選擇應體現(xiàn)一定的統(tǒng)計學意義。

7.鉤狀（HOOK）效應

須采用高濃度過敏原特異性IgE抗體陽性血清進行梯度稀釋后由低濃度至高濃度開始檢測，每個梯度的稀釋液重復3～5份，對鉤狀效應進行合理的驗證。應給出不會產(chǎn)生鉤狀效應的抗體最高濃度，并在產(chǎn)品說明書上明示對鉤狀效應的研究結(jié)果。

8.溯源性

應提交詳細的溯源性研究資料，該類產(chǎn)品有國際標準品，產(chǎn)品檢測結(jié)果的量值必須溯源至國際標準品。對于企業(yè)內(nèi)部參考品、標準品、質(zhì)控品均應提供詳細的溯源資料，包括溯源方案、溯源方法、溯源過程、溯源步驟，溯源過程中每一步的不確定度的計算等內(nèi)容。

（五）陽性判斷值或參考區(qū)間確定資料

對于過敏原特異性IgE抗體檢測試劑，不同過敏原檢測項目的陽性判斷值可能不一致，因此應根據(jù)不同項目分別給出適于中國人群的陽性判斷值，提供詳細的研究資料。如將陽性判斷值確定為0.35IU/ml或者按照國際或國家分級標準的不同級別對陽性判斷值進行設(shè)定，則應當說明確定或者設(shè)定的具體依據(jù)，并提供詳細的驗證資料。

對于總IgE抗體檢測試劑，應給出參考區(qū)間，應按照不同的年齡段分別進行參考區(qū)間的研究，并提供詳細的研究資料。

（六）穩(wěn)定性研究資料

穩(wěn)定性研究資料主要涉及兩部分內(nèi)容，申報試劑的穩(wěn)定性和適用樣本的穩(wěn)定性研究。前者主要包括實時穩(wěn)定性（有效期）、運輸穩(wěn)定性、開瓶穩(wěn)定性等研究，申請人可根據(jù)實際需要選擇合理的穩(wěn)定性研究方案。穩(wěn)定性研究資料應包括研究方法的確定依據(jù)、具體的實施方案、詳細的研究數(shù)據(jù)以及結(jié)論。對于實時穩(wěn)定性研究，應提供至少三批樣品在實際儲存條件下保存至成品有效期后的研究資料。

應對樣本穩(wěn)定性進行研究，主要包括室溫保存、冷藏和冷凍條件下的有效期驗證，可以在合理的溫度范圍內(nèi)選擇溫度點（溫度范圍），每間隔一定的時間段即對儲存樣本進行全性能的分析驗證，從而確認不同類型樣本的效期穩(wěn)定性。適于冷凍保存的樣本還應對凍融次數(shù)進行評價。

試劑穩(wěn)定性和樣本穩(wěn)定性兩部分內(nèi)容的研究結(jié)果均應在說明書【儲存條件及有效期】和【樣本要求】兩項中進行詳細說明。

（七）臨床評價資料

臨床試驗總體要求及資料內(nèi)容應符合《體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導原則》、《辦法》和44號公告的規(guī)定，以下僅根據(jù)過敏原檢測試劑的特點對其臨床試驗中應重點關(guān)注的內(nèi)容進行闡述。

1.研究方法

對于該類試劑已有同類產(chǎn)品上市的，按照法規(guī)要求應選擇境內(nèi)已批準上市、臨床普遍認為質(zhì)量較好的同類產(chǎn)品作為對比試劑，采用試驗用體外診斷試劑（以下稱考核試劑）與之進行對比試驗研究，證明考核試劑與已上市產(chǎn)品等效。

如無已上市同類產(chǎn)品的，應根據(jù)產(chǎn)品設(shè)計的具體用途進行臨床試驗。綜合臨床檢測結(jié)果、病例臨床資料、其他檢測檢查結(jié)果（病史、皮膚試驗、激發(fā)試驗）、患者治療情況等多方面因素進行綜合判斷以評價產(chǎn)品檢測結(jié)果是否準確。

2.病例選擇

應充分考慮地域性差異，由于過敏原檢測項目很多，包含各種食物、吸入性、注入性等過敏原，而且過敏癥狀的發(fā)生存在季節(jié)性，所以應充分考慮各種過敏原的地域性差異、發(fā)病時間的不同、流行病學的差異選擇有代表性的單位進行臨床試驗，應盡量選擇不同省分的臨床單位。

3.樣本選擇

對于組合過敏原檢測項目（套組，非混合），每一個檢測項目應分別進行統(tǒng)計，且應滿足至少1000例的要求，對于每一個檢測項目病例選擇中應包括一定數(shù)量的交叉反應樣本，以評價產(chǎn)品檢測的特異性。

對于每一過敏原檢測（報告）項目均應提供大于30～50例檢測結(jié)果與臨床診斷結(jié)果比對的臨床資料，應隨機選擇病例，先選擇高度懷疑的臨床病例，再通過樣本檢測進行比對，比對病例應保證一定的陽性率，并提供詳細的病例情況（包括病史、臨床診斷方法、各種檢測結(jié)果等），建議在變態(tài)反應科、呼吸科、消化科等臨床專業(yè)科室進行臨床試驗。

對于適用于對多個樣本類型進行檢測的產(chǎn)品，如不同樣本類型之間具有可比性，應至少完成一個樣本類型不少于1000例的臨床研究，同時再進行不少于 200例同一患者不同樣本類型之間的比較研究。如樣本類型中包括指尖全血或靜脈全血等全血樣本，應至少進行300例同一患者全血樣本與血清或者血漿樣本的比對臨床資料。

4.統(tǒng)計學分析

對于定性檢測試劑至少應計算陽性符合率、陰性符合率、總符合率，并以四格表的形式進行列表，并對定性結(jié)果進行Kappa檢驗以驗證檢測結(jié)果的一致性。

對于定量和半定量檢測試劑除計算陽性符合率、陰性符合率、總符合率外，還應進行相關(guān)性分析，給出相關(guān)系數(shù)，進行回歸分析給出回歸方程和試驗數(shù)據(jù)的散點圖，并對相關(guān)系數(shù)和回歸方程的斜率進行顯著性分析。

對于半定量檢測產(chǎn)品還應對檢測的分級結(jié)果進行統(tǒng)計，明確分級存在差異的樣本數(shù)量和分級差異情況，同時提供樣本檢測結(jié)果的頻率分布圖。

5.結(jié)果差異樣本的驗證

對于兩種試劑的檢測結(jié)果有不一致（檢測結(jié)果差異較大）的樣本，應采用臨床上公認較好的第三種同類試劑進行復核，同時結(jié)合患者的臨床病情、臨床資料對差異原因及可能結(jié)果進行分析。

對于半定量檢測產(chǎn)品，在檢測結(jié)果陰陽性判定一致的情況下，如分級差異等于或大于2個級別，應采用第三種方法進行復核。

6.交叉反應樣本的比較

對于選擇的交叉反應樣本應單獨列出并單獨進行統(tǒng)計，并對檢測結(jié)果進行詳細描述，并對可能產(chǎn)生交叉反應的原因進行詳盡描述。

7.臨床試驗結(jié)果應提供原始臨床試驗數(shù)據(jù)。

8.對于在同一膜條上同時包含總IgE抗體和特異性IgE抗體檢測項目的產(chǎn)品，應分別提供每個檢測項目與定量檢測試劑檢測結(jié)果的比對研究資料，每個項目應包括不同陽性強度的樣本。

（八）產(chǎn)品風險分析資料

基本要求應符合44號公告的要求，同時考慮到過敏原特異性IgE抗體檢測可能存在一定的交叉反應，而且過敏原特異性IgE抗體的濃度與患者的臨床癥狀并無絕對相關(guān)性，因此申請人應根據(jù)這些不確定的因素分析產(chǎn)品應用可能存在的風險。

（九）產(chǎn)品技術(shù)要求

產(chǎn)品技術(shù)要求應符合《辦法》和44號公告的要求。申請人應當在原材料質(zhì)量和生產(chǎn)工藝穩(wěn)定的前提下，根據(jù)產(chǎn)品研制、分析性能評估等結(jié)果，依據(jù)國家標準、行業(yè)標準及有關(guān)文獻，按照《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導原則》的有關(guān)要求，編寫產(chǎn)品技術(shù)要求。如果擬申報產(chǎn)品已有適用的國家/行業(yè)標準發(fā)布，則產(chǎn)品技術(shù)要求的內(nèi)容應不低于適用標準。定性產(chǎn)品應進行參考品的檢測，定量產(chǎn)品除進行參考品的檢測外還應進行線性的評價。每個項目均須進行最低檢出限和陽性參考品符合率的檢測。性能指標及檢驗方法中應明確寫明陽性參考品所包含的檢測項目。

（十）產(chǎn)品注冊檢驗報告

根據(jù)《辦法》及44號公告的要求，申請注冊的第三類產(chǎn)品應在具有相應醫(yī)療器械檢驗資質(zhì)的醫(yī)療器械檢驗機構(gòu)進行連續(xù)3個生產(chǎn)批次樣品的注冊檢驗。

目前，過敏原IgE抗體檢測試劑尚無適用的國家參考品，可采用企業(yè)參考品進行注冊檢驗，但企業(yè)參考品的具體信息應明確，如IgE抗體濃度、過敏原檢測項目的確定方法等。如有適用的國家參考品/標準品發(fā)布，則申請人應采用國家參考品/標準品進行注冊檢驗，并在產(chǎn)品技術(shù)要求中寫明相應內(nèi)容。

（十一）產(chǎn)品說明書

產(chǎn)品說明書承載了產(chǎn)品預期用途、檢驗原理、檢驗方法、檢驗結(jié)果的解釋以及注意事項等重要信息，是指導實驗室工作人員正確操作、臨床醫(yī)生針對檢驗結(jié)果給出合理醫(yī)學解釋的重要依據(jù)，因此，產(chǎn)品說明書是體外診斷試劑注冊申報最重要的文件之一。產(chǎn)品說明書格式應符合《體外診斷試劑說明書編寫指導原則》的要求，境外產(chǎn)品的中文說明書除格式要求外，其內(nèi)容應盡量保持與原文說明書的一致性，翻譯力求準確且符合中文表達習慣。產(chǎn)品說明書的所有內(nèi)容均應與申請人提交的注冊申報資料中的相關(guān)研究結(jié)果保持一致，如某些內(nèi)容引用自參考文獻，則應以規(guī)范格式對此內(nèi)容進行標注，并單獨列明參考文獻的相關(guān)信息。

結(jié)合《體外診斷試劑說明書編寫指導原則》的要求，下面對過敏原特異性IgE抗體（Allergen-specific IgE）檢測試劑說明書的重點內(nèi)容進行詳細說明，以指導注冊申請人更合理地編寫產(chǎn)品說明書。

1.【產(chǎn)品名稱】可以根據(jù)擬申報產(chǎn)品的具體特點增加描述性語言，（吸入組1或2）、（食物組1或2）、（綜合組1或2）等，如組合過敏原檢測項目命名為“過敏原特異性IgE抗體檢測試劑盒（吸入組1/化學發(fā)光法）”，以更好的區(qū)分不同的產(chǎn)品。

2.【預期用途】應至少包括以下幾部分內(nèi)容：

（1）試劑盒用于××檢測人×××樣本中的過敏原特異性IgE抗體和/或總IgE抗體。其中，××應按照產(chǎn)品類型寫明具體為定性、半定量還是定量檢測，×××應寫明適用的樣本類型為血清、血漿還是全血，上述內(nèi)容均應有相應的分析性能評估資料和臨床試驗資料支持。對于總IgE抗體檢測試劑，不建議聲稱定性檢測用途，對于過敏原特異性IgE抗體檢測試劑，還應當逐項列明能夠檢測的具體過敏原項目。

（2）應當說明該試劑不建議用于健康人群體檢，檢測結(jié)果陽性或者陰性僅代表相應的IgE抗體檢測結(jié)果陽性或陰性，與患者是否患病的相關(guān)性不確定，不得作為患者病情評價的唯一指標，必須結(jié)合患者臨床表現(xiàn)和其他實驗室檢測對病情進行綜合分析。

（3）待測人群特征介紹：應分不同的年齡段、性別進行簡單介紹，并對檢測結(jié)果及患者臨床癥狀之間的關(guān)系進行描述。

（4）對過敏反應的機理進行簡單的介紹。

（5）臨床用途：說明與預期用途相關(guān)的臨床適應癥背景情況，說明相關(guān)的臨床或?qū)嶒炇以\斷方法，應對每個過敏原分別進行編寫。

3.【儲存條件及有效期】

說明試劑盒的效期穩(wěn)定性、開封穩(wěn)定性、運輸穩(wěn)定性等，應標明具體的儲存條件及有效期。

4.【陽性判斷值或者參考區(qū)間】

（1）明確產(chǎn)品的溯源情況，無論定量或是定性產(chǎn)品，其檢測結(jié)果量值均須溯源至國際或國家標準品，應以IU/ml作為單位或提供與國際單位的換算單位。

（2）分別列出總IgE抗體（建議進行定量檢測）和每個過敏原特異性IgE抗體的最低檢出限（不大于0.35IU/ml）和參考區(qū)間，如兩者一致可一同列出。

（3）對于半定量或定量檢測產(chǎn)品，可列出現(xiàn)行的國際或國家的定級標準與特異性IgE抗體濃度之間的關(guān)系。

（4）應明確檢測信號值與特異性IgE抗體濃度之間的關(guān)系及標準曲線的制定方法（如適用）。

5.【檢驗結(jié)果的解釋】

（1）應明確檢測結(jié)果是否成立的判定標準，如陰、陽性對照品的檢測要求（如適用）。

（2）如不同過敏原的檢測結(jié)果存在差異，應對每一個過敏原特異性IgE抗體及總IgE抗體的檢測結(jié)果分別進行闡述，如產(chǎn)品最低檢出限、陽性判斷值或參考區(qū)間與檢測結(jié)果之間的關(guān)系和相關(guān)性，同時對檢測結(jié)果與臨床診斷結(jié)果、患者臨床癥狀之間可能存在的關(guān)系進行詳細描述。

6.【檢驗方法的局限性】

（1）本試劑盒的檢測結(jié)果僅供臨床參考，對患者的臨床診治應結(jié)合其癥狀/體征、病史、其他實驗室檢查及治療反應等情況綜合考慮。

（2）不合理的樣本采集、轉(zhuǎn)運、儲存及處理過程均有可能導致錯誤的檢測結(jié)果。

（3）明確該試劑僅限于規(guī)定的樣本類型及適用機型。

（4）不能混用不同批次試劑盒中的組分。

7.【產(chǎn)品性能指標】

（1）參考品（國際參考品、國家參考品、企業(yè)參考品）的檢測情況。

（2）最低檢出限：應采用國際單位，如不同的檢測項目最低檢出限不同（特異性IgE抗體的檢出限定為不大于0.35IU/ml，總IgE抗體應給出具體的檢測范圍，并明確最低檢出限建議不大于3-5 IU/ml），應分別列出。

（3）精密度：精密度檢測參考品（樣本）的組分、濃度及評價標準、評價結(jié)果。

（4）線性范圍：確定線性范圍的方法、濃度范圍、相關(guān)系數(shù)等信息。

（5）準確性：詳細描述準確性的研究方法（與國家/國際參考品的偏差，回收試驗，方法學比對等）及結(jié)果，詳細描述研究用樣本的確定方法，提供至少30～50例與臨床診斷比對的研究資料。

（6）特異性：

①交叉反應：以列表的方式詳細描述可能與每一過敏原產(chǎn)生交叉反應的過敏原種類，建議對于每種過敏原至少提供2～3個可能產(chǎn)生交叉反應的過敏原信息，并詳細介紹導致產(chǎn)生交叉反應的過敏原蛋白情況。

②干擾物質(zhì)：樣本中常見干擾物質(zhì)對檢測結(jié)果的影響，如血紅蛋白、甘油三酯或膽固醇、膽紅素等，應注明可接受的最高限值。

③與人IgA、IgG、IgM、IgD等的交叉反應。

（7）鉤狀（HOOK）效應：對高濃度的IgE抗體的鉤狀效應驗證情況。

三、注冊單元劃分

過敏原特異性IgE抗體檢測試劑的注冊單元原則上應按照試劑中包被過敏原的類型進行劃分。對于可同時檢測多個過敏原特異性IgE抗體的產(chǎn)品，如各過敏原特異性IgE抗體的檢測反應體系之間相對獨立，不相混合，在不改變試劑中包被過敏原類型的前提下，不同過敏原項目的排列組合產(chǎn)品可作為同一注冊單元，但過敏原項目的組合應當具有臨床價值，不建議沒有臨床意義的隨意組合。

對于同一注冊單元包含多個規(guī)格的產(chǎn)品，申請人應當提供檢測項目如包含不同項目組合的產(chǎn)品，申報注冊時只需提供檢測項目最多且能包含其他規(guī)格產(chǎn)品檢測項目產(chǎn)品的技術(shù)資料作為注冊申報資料。