植入式心臟電極導(dǎo)線產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則(2014年第10號)
發(fā)布日期:2014-06-04 閱讀量:次
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植入式心臟電極導(dǎo)線產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則
本指導(dǎo)原則是對于植入式心臟電極導(dǎo)線的一般性要求,制造商應(yīng)依據(jù)其具體產(chǎn)品的特性對注冊資料內(nèi)容進(jìn)行充實和細(xì)化,并依據(jù)具體產(chǎn)品的特性判斷指導(dǎo)原則中的具體內(nèi)容是否適用。
用于在特殊臨床情況下使用的植入式心臟電極導(dǎo)線,可以不完全適用本指導(dǎo)原則的要求;但是制造商需要在技術(shù)文件中說明產(chǎn)品的特征及不適用的理由,并提供相應(yīng)的證明資料證明其安全和有效性(包括非臨床試驗及臨床試驗等相關(guān)資料)。
本指導(dǎo)原則是對制造商和審查人員的指導(dǎo)性文件,但不包括審評審批所涉及的行政事項,亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行,應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。
如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法,也可以采用,但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。
本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定,隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善,以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展,相關(guān)內(nèi)容也將適時進(jìn)行調(diào)整。
在本指導(dǎo)原則中將植入式心臟電極導(dǎo)線簡稱為電極導(dǎo)線;將植入式左心室電極導(dǎo)線簡稱為左室電極導(dǎo)線。
一、范圍
本指導(dǎo)原則適用于同匹配的植入式脈沖發(fā)生器連接、并在心腔內(nèi)提供起搏和感知的電極導(dǎo)線的注冊申報。指導(dǎo)原則中提及的電極導(dǎo)線不包括適配器部分。被動固定電極導(dǎo)線用于右心耳、右心室心尖部及冠狀竇的起搏和感知;主動固定電極導(dǎo)線用于右心房/室任何部位起搏和感知;左室電極導(dǎo)線適用于通過心臟靜脈途徑的左心室外膜起搏和感知。本指導(dǎo)原則不包括除顫電極導(dǎo)線和心外電極導(dǎo)線。
二、基本要求
(一)技術(shù)資料
制造商應(yīng)提供電極導(dǎo)線的技術(shù)說明文件,至少包括以下對產(chǎn)品技術(shù)特征的說明。
對同一注冊單元申報的多個產(chǎn)品應(yīng)提交不同型號技術(shù)特征的對比表,說明產(chǎn)品的特點。
1. 預(yù)期用途:適用于心臟的起搏和感知;被動固定電極導(dǎo)線用于右心耳、右心室心尖部及冠狀竇的起搏和感知;主動固定電極導(dǎo)線用于右心房/室任何部位起搏和感知;左室電極導(dǎo)線適用于通過心臟靜脈途徑的左心室外膜起搏和感知。
2. 對電極導(dǎo)線的結(jié)構(gòu)、特性的描述:
2.1電極導(dǎo)線結(jié)構(gòu)圖:包括詳細(xì)結(jié)構(gòu)(剖面圖、正視圖、側(cè)視圖)、尺寸、各部分名稱;
2.2電極導(dǎo)線性狀:如直型、J型、S型、螺旋型等,電極數(shù)目,電極接口類型(IS-1,IS-4等),電極頭直徑、環(huán)狀電極直徑、電極間距、電極環(huán)表面積,電極長度、植入方式、固定方式等。主動電極導(dǎo)線:應(yīng)描述主動固定的方法,提供工作原理圖及操作注意事項。
2.3其他附件:如靜脈拉鉤、固定套筒、塑形鋼絲(stylet)、操作扳手、塑形鋼絲夾、塑形鋼絲導(dǎo)入器、電極頭保護(hù)套等。并應(yīng)給出這些附件的尺寸及示意圖。塑形鋼絲應(yīng)標(biāo)明識別方式(軟硬度)、直徑、材料。
2.4含藥組件:若電極導(dǎo)線含有藥物,且該藥物或該藥物的衍生物輸送到患者體內(nèi)(即使該藥物為電極導(dǎo)線的整體部分),則該藥物應(yīng)是安全的和對該電極導(dǎo)線的功能是有利的;并且該電極導(dǎo)線在設(shè)計和制造上均應(yīng)與藥物兼容。應(yīng)提交藥物及基質(zhì)材料等,藥物劑量及釋放特征,“原料藥物”和“含藥組件”的相關(guān)研究資料和/或文獻(xiàn)資料;及電極導(dǎo)線與藥物兼容的設(shè)計驗證資料。
原料藥物技術(shù)資料中,應(yīng)明確藥物來源和執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn),并包括所使用的藥物定性分析和定量檢查的相關(guān)資料。
含藥組件技術(shù)資料中,應(yīng)明確藥物劑量選擇依據(jù),基質(zhì)材料的來源于標(biāo)準(zhǔn),基質(zhì)材料與藥物的配比依據(jù),藥物與基質(zhì)的混合制備工藝,釋放度(洗脫曲線)、含藥量、殘留物等藥物產(chǎn)品質(zhì)量控制的研究資料(包括方法和數(shù)據(jù)),含藥組件穩(wěn)定性考察的試驗資料和/或文獻(xiàn)資料。
3. 對電極導(dǎo)線的所有材料進(jìn)行描述,包括植入材料和非植入材料、附件;如電極頭、電極環(huán)、電極導(dǎo)線絕緣層(涂層)、固定套筒、塑形鋼絲、靜脈拉鉤等。提供材料的種類、成分和質(zhì)量控制等信息。
3.1制造商應(yīng)提交對植入材料信息的詳細(xì)說明,應(yīng)明確植入體各組成部分的所有組成材料的基本信息:通用化學(xué)名稱、化學(xué)結(jié)構(gòu)式/分子式、分子量及分布(如適用)、商品名/材料代號(牌號)等。應(yīng)提交該材料符合長期植入要求的支持性資料。
3.2應(yīng)明確各種材料的來源、成分及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。對所選用的每種原材料都應(yīng)當(dāng)能夠?qū)嵤炞C,并提供驗證資料。若原材料外購,應(yīng)保證原材料質(zhì)量可控。若材料為自行合成,應(yīng)闡述材料生產(chǎn)過程中的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)并論證其可靠性,同時提交相關(guān)的驗證報告。
3.3涂層(如有):應(yīng)按基質(zhì)材料管理,明確材料、與絕緣硅膠的結(jié)合方式、相互影響及臨床意義。
3.4電極導(dǎo)線連接器的密封性:若采用符合國際標(biāo)準(zhǔn),如IS-4,IS-1標(biāo)準(zhǔn)的連接器,制造商應(yīng)提供相關(guān)驗證資料以證明符合標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的全部性能要求。若采用非國際標(biāo)準(zhǔn)要求的連接器,制造商應(yīng)說明連接器密封的原理,提供模擬實際使用條件下對連接器密封性和防腐蝕性的驗證資料。
3.5其他要求:對患者熱傷害的防護(hù)、對電極導(dǎo)線引起的非預(yù)期作用的防護(hù)、對機(jī)械力的防護(hù)應(yīng)提交相關(guān)的文件資料證明產(chǎn)品符合安全要求。
4. 產(chǎn)品質(zhì)量說明文件:
4.1說明電極導(dǎo)線的貨架有效期。
4.2提供產(chǎn)品包裝及滅菌工藝的技術(shù)信息。
(二)風(fēng)險管理
風(fēng)險管理要求應(yīng)貫穿于電極導(dǎo)線的整個生命周期,包括產(chǎn)品上市前的研制階段和上市后的階段。應(yīng)對產(chǎn)品可能的危害和風(fēng)險進(jìn)行估計和評價;有針對性地實施降低風(fēng)險的技術(shù)和管理方面的措施,并對所有剩余風(fēng)險進(jìn)行客觀評價,達(dá)到可接受的水平并應(yīng)在產(chǎn)品附機(jī)文件中告知。上市后制造商對風(fēng)險管理程序及內(nèi)容進(jìn)行的任何更改都應(yīng)形成文件。制造商應(yīng)參照YY/T 0316-2008建立電極導(dǎo)線風(fēng)險管理文檔。
電極導(dǎo)線相關(guān)的具體風(fēng)險管理內(nèi)容見附錄I。
(三)注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)
我國現(xiàn)行有效的電極導(dǎo)線的標(biāo)準(zhǔn)是YY/T 0492-2004《植入式心臟起搏電極導(dǎo)管》、YY/T 0491-2004《心臟起搏器第三部分植入式心臟起搏用的小截面連接器》,鑒于ISO 14708.1-2000和ISO 14708.2-2005正在轉(zhuǎn)化中,本指導(dǎo)原則編制時考慮了以上兩個標(biāo)準(zhǔn)。注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)包括以下內(nèi)容:
1. 電極物理特性和結(jié)構(gòu)的描述:包括長度、電極頭表面積、經(jīng)靜脈電極導(dǎo)線的插入直徑(不包括連接器尾端)和適用的導(dǎo)引鞘尺寸、電極(雙極或多極心內(nèi)膜電極導(dǎo)線)之間的距離(如適用),插入組織的最大深度、電極導(dǎo)線的標(biāo)志、連接器的幾何形狀(長度和直徑),所有指示和標(biāo)記;結(jié)構(gòu)圖應(yīng)包括剖面圖、正視圖、側(cè)視圖及導(dǎo)線體結(jié)合方式。
2. 電極直接接觸人體的植入材料的說明,包括涂層(若有)。
3. 藥物釋放裝置的結(jié)構(gòu)圖、尺寸、材料、定性、定量及釋放特性要求。
4. 性能要求
4.1電極導(dǎo)線的表面物理特性。不應(yīng)有導(dǎo)致超出植入手術(shù)本身以外的反應(yīng)過度或發(fā)炎的表面特征,比如不光滑面(銳角或銳邊)等,或不應(yīng)有電極導(dǎo)線正常發(fā)揮作用所必須避免的粗糙表面。
4.2連接要求。
4.3直流電阻(Ω)。
4.4絕緣性能(kΩ)。
4.5塑形鋼絲的插拔性能要求。
4.6順應(yīng)性要求。
4.7熱沖擊試驗要求。
4.8壽命模擬實驗。
4.9電極導(dǎo)線的起搏阻抗(Ω)。
4.10電極導(dǎo)線的感知阻抗(Ω)。
4.11電極導(dǎo)線連接器。電極導(dǎo)線采用的IS-1連接器應(yīng)符合YY/T 0491-2004《心臟起搏器第三部分植入式心臟起搏用的小截面連接器》的要求。如采用非IS-1的特殊連接器,制造商應(yīng)提交對該連接器的設(shè)計參數(shù)、尺寸的詳細(xì)描述,并且應(yīng)引用相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn),若無相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)制定對該特殊連接器的技術(shù)指標(biāo)要求和試驗方法。
4.12電極導(dǎo)線可探測性。
4.13塑形鋼絲的尺寸和直徑。
5. 附件
應(yīng)明確所包含的附件,并給出這些附件的尺寸及示意圖。
6. 化學(xué)性能要求和生物相容性
6.1化學(xué)性能
6.1.1環(huán)氧乙烷殘留量;
6.1.2溶出物的化學(xué)要求:色澤、PH值變化量、蒸發(fā)殘渣、還原物質(zhì)、重金屬、紫外吸收度;
6.1.3無菌。
6.2生物相容性
生物相容性評價應(yīng)依照GB/T 16886系列標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。電極導(dǎo)線材料直接與人體組織接觸。對于所有直接接觸組織和/或體液的電極導(dǎo)線的材料應(yīng)進(jìn)行生物學(xué)評價。制造商應(yīng)參考《關(guān)于醫(yī)療器械生物學(xué)評價和審查指南》(國食藥監(jiān)械〔2007〕345號)出具生物學(xué)評價報告。生物相容性評價應(yīng)當(dāng)對經(jīng)滅菌后最終產(chǎn)品或代表性樣品進(jìn)行。具體內(nèi)容見附錄Ⅱ。
(四)注冊單元劃分原則
注冊單元的劃分應(yīng)考慮產(chǎn)品功能、性能、預(yù)期用途、安全指標(biāo)、主要部件、結(jié)構(gòu)及其組合方式等,劃分原則如下:
1. 適用的連接器結(jié)構(gòu)不一樣,如IS-1、IS-4、LV-1,應(yīng)劃分為不同的注冊單元;
2. 電極個數(shù)不同,如單極、雙極、多極應(yīng)劃分為不同的注冊單元;
3. 電極導(dǎo)線材料不同,應(yīng)劃分為不同的注冊單元;
4. 不同的頭端設(shè)計(形狀如翼狀、螺旋狀、錨定方式)應(yīng)劃分為不同的注冊單元;
5. 不同的導(dǎo)線體內(nèi)部結(jié)構(gòu)應(yīng)劃分為不同的注冊單元;
6. 左室電極導(dǎo)線作為單獨的注冊單元;
7. 不同的藥物和藥物釋放方式應(yīng)劃分為不同的注冊單元。
(五)檢測單元劃分原則
同一注冊單元中應(yīng)選擇能涵蓋其他型號的功能特點和規(guī)格參數(shù)的型號作為檢測的典型型號。
(六)隨機(jī)文件和包裝
產(chǎn)品使用說明書應(yīng)符合《醫(yī)療器械說明書、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識管理規(guī)定》、YY/T 0492-2004《植入式心臟起搏電極導(dǎo)管》及ISO 14708.1-2000、ISO 14708.2-2005的要求。
(七)動物試驗基本要求
對于新研制的電極導(dǎo)線,在進(jìn)入人體臨床試驗之前進(jìn)行動物試驗是必要的。
注:新研制電極導(dǎo)線的含義:材料、內(nèi)徑、涂層、形狀、內(nèi)部結(jié)構(gòu)、導(dǎo)線頭端固定的方式等發(fā)生變化或采用新的技術(shù)、新企業(yè)研制的導(dǎo)線。動物試驗見附錄Ⅲ。
(八)臨床資料
對電極導(dǎo)線進(jìn)行的臨床試驗應(yīng)滿足《醫(yī)療器械注冊管理辦法》、《醫(yī)療器械臨床試驗規(guī)定》和《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》的要求。進(jìn)行上市前臨床試驗的產(chǎn)品,實驗室研究和動物實驗驗證研究應(yīng)基本完成,并且結(jié)果可基本證明產(chǎn)品安全、有效。具體內(nèi)容見附錄Ⅳ。
(九)貨架有效期
制造商可參考《無源植入性醫(yī)療器械貨架壽命申報資料指導(dǎo)原則》(食藥監(jiān)辦械函〔2011〕116號)中對植入醫(yī)療器械貨架有效期的相關(guān)要求提供技術(shù)文件。
制造商在制定貨架有效期的同時應(yīng)考慮申報導(dǎo)線植入后能保證合理的臨床使用時間。
制造商至少應(yīng)證明在最大貨架有效期時植入后,當(dāng)處于隨機(jī)文件中制造商公布的標(biāo)稱使用壽命的工作條件下,能達(dá)到其公布的標(biāo)稱使用壽命。
(十)上市后質(zhì)量分析報告
應(yīng)從以下方面著重考慮:
1. 國內(nèi)植入的電極導(dǎo)線數(shù)量和所報告的植出和死亡的病例數(shù)量;
2. 所報告死亡病例與是否電極導(dǎo)線相關(guān)的情況分析;
3. 對于植出病例:應(yīng)有與機(jī)械故障相關(guān)、與臨床并發(fā)癥相關(guān)的數(shù)據(jù),及通過醫(yī)生、患者或其他相關(guān)人員提交的關(guān)于安全有效性的數(shù)據(jù);
4. 對于數(shù)量的要求:應(yīng)包括當(dāng)前分析的總的數(shù)量、正確的數(shù)量、失敗的數(shù)量(應(yīng)描述故障原因),以及導(dǎo)線整體和部分導(dǎo)線的故障;
5. 可能的不良事件的發(fā)生情況:如異常的電極導(dǎo)線的性能(包括但不限于起搏阻抗/起搏閾值升高、不奪獲、不起搏)、電極導(dǎo)線絕緣損壞、膈神經(jīng)刺激、心臟穿孔、電極導(dǎo)線移位、感染、導(dǎo)線周圍血栓等。
三、參考文獻(xiàn)
1.《植入型心臟起搏器的適應(yīng)證及起搏方式選擇的建議》——中華心律失常學(xué)雜志
2. ISO 14708-1 Implants for surgery—Active implantable medical devices—Part1: General requirements for safety,marking and for information to be provided by the manufacturer
3. ISO 14708-2 Implants for surgery — Active implantable medical devices —Part 2:Cardiac pacemakers
4.《Guidance for the Submission of Research and Marketing Applications for Permanent Pacemaker Leads and for Pacemaker Lead Adaptor 510(k) Submissions》
5.《無源植入性醫(yī)療器械貨架壽命申報資料指導(dǎo)原則》(食藥監(jiān)辦械函〔2011〕116號)
附錄I
風(fēng)險管理
電極導(dǎo)線的主要風(fēng)險是導(dǎo)線斷裂與絕緣破損,在長期應(yīng)用中由于不可預(yù)期的故障發(fā)生,可能有潛在的致命的風(fēng)險,必須在選材和制造過程中加以考慮。在申報注冊資料中應(yīng)有充分?jǐn)?shù)據(jù)材料顯示其抗疲勞、耐老化性能、耐磨損性。除上述重點風(fēng)險外還應(yīng)考慮以下方面的風(fēng)險:
心臟穿孔:如導(dǎo)線太硬、主動電極裸露部分太長、頭端電極直徑過小、過尖銳會引起心肌穿孔。
電極導(dǎo)線脫位:L型心房被動電極塑形不佳、導(dǎo)線過軟、翼狀材料剛度不足、主動電極導(dǎo)線裸露部分太短或轉(zhuǎn)出不足脫落。
電極頭脫落:在植入過程中頭端電極的焊接斷裂-頂端松動甚至脫落,導(dǎo)致電極頭與導(dǎo)電體喪失電連接,其后果等同于斷裂。
插入困難和造成血管損傷:電極導(dǎo)線外表粗糙,粗細(xì)不勻有凸緣或毛刺。
起搏閾值升高:頭端電極與心內(nèi)膜貼靠不良或激素電極裝藥量不足。
感知不良:電極表面涂層質(zhì)量差、結(jié)構(gòu)異常(粗細(xì)、凸邊緣銳利、電極導(dǎo)線外表粗糙)。
血管損傷:頭端電極、多個環(huán)電極邊緣銳利。
主動固定螺旋升角太大:固定不良造成脫位或穿孔。
左室電極導(dǎo)線應(yīng)考慮因塑形欠佳對固定的影響。
電極不能感知:如電極環(huán)太小、表面涂層碎裂脫落。
藥物電極裝藥量過多過少對病人影響。
醫(yī)生的植入技術(shù)和病人獨特的心臟結(jié)構(gòu)等。
制造商應(yīng)將以上(不局限于上述所列風(fēng)險情況)風(fēng)險情況納入風(fēng)險管理,使剩余風(fēng)險和總體風(fēng)險控制在可接受準(zhǔn)則的范圍內(nèi)。
附錄Ⅱ
生物相容性
1. 細(xì)胞毒性試驗
根據(jù)GB/T 16886.5的試驗方法要求,采用細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)測定材料或材料提取物對細(xì)胞引起的細(xì)胞溶解(細(xì)胞死亡)、細(xì)胞生長抑制和其他毒性作用。要求細(xì)胞毒性不大于I級。
2. 致敏試驗
根據(jù)GB/T 16886.10的試驗方法要求,采用豚鼠最大化試驗評估材料的遲發(fā)性致敏反應(yīng)。要求無致敏反應(yīng)。
3. 植入試驗
根據(jù)GB/T 16886.6的試驗方法要求,用外科手術(shù)法,將最終產(chǎn)品或樣品和陰性對照進(jìn)行為期3個月的肌肉植入試驗,肉眼觀察和顯微鏡檢查評價對活體組織的局部病理作用。局部反應(yīng)程度應(yīng)不超過陰性對照。還應(yīng)該對材料的生物穩(wěn)定性進(jìn)行考察。
4. 遺傳毒性試驗
根據(jù)GB/T 16886.3的試驗方法要求,采用哺乳動物和非哺乳動物的細(xì)胞培養(yǎng)或其他技術(shù)測定由電極材料和/或其浸提液引起的基因突變、染色體結(jié)構(gòu)和數(shù)量的改變以及DNA或基因的其他毒性。結(jié)果應(yīng)無遺傳毒性。
5. 熱原試驗
根據(jù)相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)和《中華人民共和國藥典》規(guī)定的兔法進(jìn)行試驗,應(yīng)符合無熱原要求。
6. 皮內(nèi)刺激試驗
根據(jù)GB/T 16886.10的試驗方法要求,測定材料浸提液注射皮內(nèi)后的反應(yīng)性。要求無皮內(nèi)刺激反應(yīng)。
7. 急性全身毒性試驗
根據(jù)GB/T 16886.11的試驗方法要求,將一定劑量的電極導(dǎo)線浸提液直接注入小鼠體內(nèi),在規(guī)定的時間內(nèi)觀察小鼠體重、運(yùn)動、呼吸、死亡等情況。要求應(yīng)無急性全身毒性反應(yīng)。
8. 亞慢性毒性試驗
根據(jù)GB/T 16886.11的試驗方法要求,將一定劑量的電極導(dǎo)線浸提液連續(xù)直接注入動物體(小鼠或大鼠)內(nèi),在規(guī)定的時間內(nèi)觀察動物的亞慢性毒性反應(yīng)。要求應(yīng)無亞慢性全身毒性反應(yīng)。
9. 血液相容性試驗
9.1溶血試驗
根據(jù)GB/T 16886.4的試驗方法要求,測定材料在體外引起的紅細(xì)胞溶解程度和游離血紅蛋白。溶血率應(yīng)≤5.0%。
9.2血栓形成試驗
根據(jù)GB/T 16886.4的試驗方法要求,并采用陰性對照或已經(jīng)上市的同類產(chǎn)品作為對照,測定電極導(dǎo)線的體內(nèi)血栓形成情況,電極導(dǎo)線的血栓形成程度應(yīng)和對照相比無統(tǒng)計差異或優(yōu)于對照。
附錄Ⅲ
動物試驗
動物試驗?zāi)康闹饕窃u價電極導(dǎo)線的有效性和安全性。
對于產(chǎn)品中涉及的連接方式或用途發(fā)生改變的模式或特征,由動物試驗可以驗證設(shè)備的功能、工藝、技術(shù)參數(shù)時,可考慮進(jìn)行動物試驗(根據(jù)產(chǎn)品改變的具體情況)。
動物試驗的設(shè)計應(yīng)盡量接近該器械在人體中的預(yù)期用途。應(yīng)植入至少每組6例以上的動物/電極導(dǎo)線,同時觀察急性期和慢性期指標(biāo),急性期1個月,慢性期3~6個月。應(yīng)選擇具有代表性的產(chǎn)品型號,如主動固定式和被動固定式、單極和雙極分別進(jìn)行驗證。以便于得出有效的結(jié)論。
建議與電極導(dǎo)線配合使用的起搏器是已經(jīng)過注冊批準(zhǔn)的,如是未批準(zhǔn)的起搏器,則試驗時應(yīng)考慮該起搏器對試驗結(jié)果的影響。
對電極導(dǎo)線動物試驗要求和分析評價及結(jié)論描述應(yīng)包括種類、型號、尺寸、材料、基本結(jié)構(gòu)等內(nèi)容。
一、動物試驗的內(nèi)容
1. 研究目標(biāo)
1.1電極導(dǎo)線阻抗測量
驗證電極導(dǎo)線阻抗測量特性在活體環(huán)境中能按照設(shè)計工作(例如極性確認(rèn)、極性配置等)。
1.2對制造商標(biāo)稱的電極導(dǎo)線功能指標(biāo)進(jìn)行評估。
1.3感染控制
植入過程應(yīng)按照臨床使用要求在無菌環(huán)境下實施。對可疑的植入部位的感染應(yīng)通過對潛在病原體的培養(yǎng)和鑒定進(jìn)行評價。
1.4電極導(dǎo)線植入位置驗證
對植入起搏器電極的位置確認(rèn)可采用影像學(xué)或心腔內(nèi)及體表心電圖等證明。
2. 動物選擇及試驗過程
2.1試驗基本條件
具備外科無菌手術(shù)條件,建議采用試驗用犬、豬、猴、羊等通用動物。
2.2模型制備
建議根據(jù)需要建立合適動物試驗?zāi)P蛠頋M足對試驗產(chǎn)品主要功能驗證的需要。建議每個型號的電極導(dǎo)線試驗動物應(yīng)不得少于6只。以體表心電圖和腔內(nèi)心電圖顯示房室分離并持續(xù)保持即視作達(dá)到模型制備成功。模型穩(wěn)定性的評價:動物實驗期間,體表心電圖仍穩(wěn)定地表現(xiàn)為Ⅲ°房室傳導(dǎo)阻滯(Ⅲ°AVB)。
2.3電極導(dǎo)線植入方法及時間
按照人體臨床使用的電極導(dǎo)線植入方法進(jìn)行植入,植入后觀察時間3到6個月,根據(jù)試驗內(nèi)容及目的確定。
2.4對于已上市電極導(dǎo)線發(fā)生特性改變時如頭端面積、極間距等,制造商可根據(jù)其改變的具體情況酌情選擇試驗動物,但是其得到的試驗結(jié)果應(yīng)能支持其新特性的臨床安全有效性。
3. 試驗需記錄的電生理指標(biāo)
電極導(dǎo)線的電性能指標(biāo)。動物的生理指標(biāo)監(jiān)測及試驗后電極導(dǎo)線外觀(如變性、破損、組織粘連、血液滲入等)和植入部位的情況(如組織增生、包裹、炎癥等)的觀察和分析。
二、動物試驗分析評價及結(jié)論
制造商需對取得的動物試驗數(shù)據(jù)進(jìn)行最終的風(fēng)險分析及評價,并得出研究結(jié)論。在試驗時應(yīng)對試驗動物使用生理參數(shù)監(jiān)護(hù)儀,監(jiān)測動物的生理指標(biāo)。試驗結(jié)束后,對取出電極導(dǎo)線的外觀和植入部位進(jìn)行觀察和分析。動物心臟應(yīng)被完整切離并檢查是否存在任何病變和/或損傷。提供描述手術(shù)前后動物活動情況的摘要。
因電極導(dǎo)線的一些功能特性依賴于起搏器,故電極導(dǎo)線的狀態(tài)與起搏器的效能、安全性有關(guān),建議進(jìn)行以下方面評價,記錄、分析檢測數(shù)據(jù)以驗證電極導(dǎo)線的功能和安全特性。
1. 感知
1.1通過足夠的觀察時間,評價感知的穩(wěn)定性。
1.2用程控儀或起搏分析儀對感知的P、R波進(jìn)行測量。
1.3如電極導(dǎo)線具有特殊功能,需進(jìn)行評價。
2. 起搏管理
通過起搏器起搏管理功能,評價電極導(dǎo)線的穩(wěn)定性和可靠性。
3. 電極導(dǎo)線阻抗測量
通過足夠的觀察時間,驗證電極導(dǎo)線阻抗趨勢的穩(wěn)定性。
驗證電極導(dǎo)線測量特性在活體環(huán)境中能否按照設(shè)計工作。
4. 植入性檢測
在活體環(huán)境下用程控儀驗證植入物性能特征。
5. 感染控制
對可疑植入部位的感染通過對潛在病原體的培養(yǎng)和鑒定加以評價。
6. 電極導(dǎo)線植入部位驗證
對電極導(dǎo)線植入部位采用X射線成像術(shù)證明確認(rèn)。
附錄Ⅳ
臨床試驗
電極導(dǎo)線產(chǎn)品的臨床試驗分為探索性試驗和確證性試驗。
1. 探索性試驗
電極導(dǎo)線屬于高風(fēng)險產(chǎn)品,因此應(yīng)首先進(jìn)行探索性試驗研究。探索性試驗有時需要更為靈活可變的方法進(jìn)行設(shè)計并對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析, 以便根據(jù)逐漸積累的結(jié)果為后期的確證性試驗設(shè)計提供相應(yīng)的信息。探索性試驗應(yīng)有清晰和明確的研究目標(biāo)。雖然探索性試驗對有效性的驗證有參考價值,但不能作為證明有效性的正式依據(jù),醫(yī)療器械產(chǎn)品的安全性和有效性需通過確證性試驗才能得到證實。
設(shè)計探索性試驗方案時建議注意以下幾點:
(1)探索性試驗不一定是一個試驗。
(2)可以在單個臨床試驗單位進(jìn)行,可不設(shè)立對照組。
(3)受試人群的選擇應(yīng)是適應(yīng)證目標(biāo)人群中臨床癥狀簡單、耐受能力強(qiáng)、臨床操作安全的人群。
(4)首次應(yīng)用于人體試驗研究的探索性試驗的每個型號的樣本量一般不應(yīng)少于10例,旨在初步觀察產(chǎn)品的安全性和耐受性。
(5)探索性試驗應(yīng)以安全性評價為主要目的,建議特別關(guān)注圍手術(shù)期的不良事件(如:主要的心臟事件)和三個月內(nèi)的電極導(dǎo)線各項參數(shù)。
(6)探索性試驗中如出現(xiàn)不良事件及嚴(yán)重副作用后應(yīng)當(dāng)如實、及時報告;同時,臨床試驗人員應(yīng)當(dāng)及時做出臨床判斷,采取措施,保護(hù)受試者利益;必要時,倫理委員會有權(quán)立即中止臨床試驗。
探索性試驗結(jié)束后,制造商應(yīng)對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析,根據(jù)分析結(jié)果決定是否進(jìn)行進(jìn)一步臨床試驗(確證性試驗或重新開展探索性試驗)。
2. 確證性試驗
經(jīng)過探索性試驗研究后,安全性和耐受性得到初步證實的產(chǎn)品可繼續(xù)進(jìn)行確證性試驗。對于同一制造商已有同類產(chǎn)品批準(zhǔn)上市,其主要功能原理已經(jīng)過醫(yī)學(xué)證實,安全性和有效性基本可以預(yù)見的產(chǎn)品或以擴(kuò)大適應(yīng)證(如果是全新的適應(yīng)證,應(yīng)進(jìn)行探索性試驗)、減少禁忌癥為目的的產(chǎn)品可直接進(jìn)行確證性試驗研究。
確證性試驗是一種事先提出假設(shè)并對其進(jìn)行統(tǒng)計顯著性檢驗的研究方式,確證性臨床試驗方案設(shè)計應(yīng)以科學(xué)性為基礎(chǔ),客觀、真實的評價被試器械的安全性和有效性。建議采用前瞻性、多中心隨機(jī)對照臨床試驗進(jìn)確證性研究。方法如下:
隨機(jī)對照臨床試驗——
作為臨床試驗設(shè)計的金標(biāo)準(zhǔn),隨機(jī)對照臨床試驗可以有效的避免由于基線人口學(xué)特征、疾病史和伴隨用藥治療等混雜因素,可能對試驗結(jié)果造成的影響,也可減少由于術(shù)者操作水平不同所導(dǎo)致的療效和安全性的差異。因此,建議采用前瞻性、多中心、隨機(jī)對照臨床試驗進(jìn)行以上市注冊為目的的確證性研究。
對照組應(yīng)選擇中國已經(jīng)批準(zhǔn)上市的同種或同類產(chǎn)品,其主要功能原理必須與受試產(chǎn)品匹配。如沒有相同適應(yīng)證或禁忌癥、相同規(guī)格型號的產(chǎn)品作為對照組,對照組可以采用最接近受試產(chǎn)品的治療產(chǎn)品或治療相同適應(yīng)證的其他治療手段。
在確證性研究階段,為了避免研究偏性、并能夠與同類產(chǎn)品進(jìn)行對比,不建議采用歷史對照或自身前后對照等的試驗設(shè)計方式。
3. 評價指標(biāo)及評價原則
對于任一電極導(dǎo)線,需要對起搏閾值、起搏穩(wěn)定性、感知閾值、起搏阻抗及阻抗穩(wěn)定性五個方面進(jìn)行評價,觀察時間至少為6個月。
3.1 主要療效評價指標(biāo)
主要療效評價指標(biāo)為“6個月時有效起搏率”,定義為:6個月時有效起搏人數(shù)/所有被試人數(shù)*100%。
“有效起搏”定義為:某一病人電極導(dǎo)線下述五方面評價指標(biāo)(起搏閾值、起搏穩(wěn)定性、感知閾值、起搏阻抗及阻抗穩(wěn)定性)在表1(指標(biāo)及其評價時間點)均滿足評價原則中的要求,該病人計為“有效起搏”。
3.2評價原則
五方面指標(biāo)(起搏閾值、起搏穩(wěn)定性、感知閾值、起搏阻抗及阻抗穩(wěn)定性)評價原則為:
①起搏閾值(術(shù)后即刻):右心房起搏電壓閾值在脈寬為0.5毫秒時),小于等于1.5伏,右心室在脈寬為0.5ms時,小于等于1.0伏;左心室起搏電壓閾值在脈寬為0.5毫秒時,小于等于3.5伏。
②起搏穩(wěn)定性(術(shù)后一周、3、6個月各隨訪點):右心房起搏電壓閾值在脈寬為0.5毫秒時),小于等于2.0伏(向上波動不超過20%),右心室在脈寬為0.5ms時,小于等于1.5伏(向上波動不超過20%);左心室起搏電壓閾值在脈寬為0.5毫秒時,小于等于6.0伏。
③感知閾值(術(shù)后即刻):右心房大于等于1.5毫伏;右心室大于等于4毫伏;左心室大于等于4毫伏;
④電極導(dǎo)線起搏阻抗值(術(shù)后即刻):正常值300~1500歐姆,高阻抗電極正常值450~2000歐姆;典型完全斷裂時阻抗大于2500~3000歐姆,電極保護(hù)層破裂時阻抗小于200歐姆。
⑤電極導(dǎo)線起搏阻抗穩(wěn)定性(術(shù)后一周、3、6個月各隨訪點):正常值300~1500歐姆,高阻抗電極正常值450~2000歐姆;典型完全斷裂時阻抗大于2500~3000歐姆,電極保護(hù)層破裂時阻抗小于200歐姆。
只有當(dāng)程控儀測量的每一受試者上述五方面指標(biāo)每一時點全部達(dá)到評價原則要求時,才認(rèn)為被試產(chǎn)品的起搏有效性能夠滿足臨床要求,達(dá)到“有效起搏”。表1列出了每一指標(biāo)的評價時間點,以上每個測試均應(yīng)用統(tǒng)一的測試方法。
表1 電極導(dǎo)線評價指標(biāo)及時間點
指標(biāo) | 術(shù)后即刻 | 1周 | 3個月 | 6個月 |
起搏閾值 | √ | |||
起搏穩(wěn)定性 | √ | √ | √ | |
感知閾值 | √ | |||
起搏阻抗 | √ | |||
阻抗穩(wěn)定性 | √ | √ | √ |
對于表1中分別含有3個評價時間點的指標(biāo)“起搏穩(wěn)定性”和“阻抗穩(wěn)定性”,要求每一項指標(biāo)中,至少有2個及以上的時間點滿足評價原則中的要求,方可計為該指標(biāo)達(dá)標(biāo),否則,該指標(biāo)計為失敗。
3.3次要評價指標(biāo)
除主要療效評價指標(biāo)以外,通常還應(yīng)對次要療效和安全性指標(biāo)進(jìn)行評價,一般電極導(dǎo)線試驗中建議考慮評價以下次要指標(biāo):電極導(dǎo)線的手術(shù)成功指標(biāo)、術(shù)后安全性指標(biāo)、術(shù)后有效性指標(biāo)。
手術(shù)成功指標(biāo)用于評價手術(shù)完成后達(dá)到滿意的即刻治療結(jié)果。
術(shù)后安全性指標(biāo)用于評價現(xiàn)有醫(yī)學(xué)水平下常規(guī)的安全性。電極導(dǎo)線臨床試驗的安全性指標(biāo)主要是植入后的不良事件及并發(fā)癥。安全性指標(biāo)是臨床試驗中的強(qiáng)制性觀察項目。當(dāng)主要不良事件發(fā)生率和并發(fā)癥明顯高于現(xiàn)有指標(biāo),應(yīng)立即報告?zhèn)惱砦瘑T會,停止試驗,由倫理委員會決定是否中止試驗。
4. 統(tǒng)計學(xué)考慮
數(shù)據(jù)分析時應(yīng)考慮數(shù)據(jù)的完整性,所有簽署知情同意并使用了受試產(chǎn)品的受試者必須納入最終的統(tǒng)計分析。數(shù)據(jù)的剔除或在原始數(shù)據(jù)上所進(jìn)行的任何處理必須有科學(xué)依據(jù)和詳細(xì)說明。臨床試驗的數(shù)據(jù)分析應(yīng)基于不同的分析集,通常包括全分析集(Full Analysis Set,F(xiàn)AS)、符合方案集(Per Protocol Set,PPS)和安全集(Safety Set,SS),研究方案中應(yīng)明確各分析集的定義。對于全分析集中的脫落病例,其主要研究終點的缺失值的填補(bǔ)方法應(yīng)在方案中予以說明,建議采用不同的缺失數(shù)據(jù)結(jié)轉(zhuǎn)方法進(jìn)行靈敏度分析,以評價缺失數(shù)據(jù)對研究結(jié)果穩(wěn)定性的影響。
臨床試驗數(shù)據(jù)的分析應(yīng)采用國內(nèi)外公認(rèn)的經(jīng)典統(tǒng)計方法。臨床試驗方案應(yīng)該明確統(tǒng)計檢驗的類型、檢驗假設(shè)、判定療效有臨床意義的界值等,界值的確定應(yīng)有依據(jù)。
對于主要研究終點,統(tǒng)計結(jié)果需采用點估計及相應(yīng)的95%可信區(qū)間進(jìn)行評價。不能僅將p值作為對主要研究終點進(jìn)行評價的依據(jù)。
由于是多中心隨機(jī)對照臨床試驗,分析時還必須考慮中心效應(yīng),以及可能存在的中心和治療組別間的交互效應(yīng)對研究結(jié)果造成的影響。
5. 臨床試驗實施與管理
臨床試驗實施過程中出現(xiàn)的任何不良事件應(yīng)如實記錄并判斷同器械的關(guān)系,分析原因。對于嚴(yán)重不良事件應(yīng)按照法規(guī)要求及時上報;同時臨床試驗人員應(yīng)當(dāng)及時作出臨床判斷,采取措施,保護(hù)受試者利益;必要時中止臨床試驗。無論是預(yù)期的還是非預(yù)期的不良事件,都應(yīng)如實記錄和報告。不良事件應(yīng)作為結(jié)果變量參加臨床試驗的統(tǒng)計分析。
為了保證受試者的安全性和數(shù)據(jù)的完整性、真實性,建議采用基于互聯(lián)網(wǎng)等方式的中央隨機(jī)系統(tǒng)分配隨機(jī)號,所有隨機(jī)號不得二次使用。
6. 樣本量確定依據(jù)
為了使得臨床試驗結(jié)果具有可重復(fù)性,試驗樣本量的確定必須符合統(tǒng)計學(xué)原則。研究方案中需要明確樣本量的確定依據(jù),并提供樣本量計算時所采用的公式。
對于電極導(dǎo)線試驗設(shè)計,如下樣本量計算方法可供參考:
隨機(jī)對照臨床試驗——
根據(jù)臨床經(jīng)驗并結(jié)合既往研究報道,假設(shè):對照組有效起搏率為95%(考慮到導(dǎo)線并發(fā)癥的發(fā)生率),非劣效界值為9.5%,則:當(dāng)統(tǒng)計檢驗的顯著性水平取5%、檢驗把握度(Power)為80%、研究過程中最大10%的脫落率時,按照統(tǒng)計學(xué)原則計算,每組需100例樣本,兩組共需200例。
樣本量計算公式為:
公式中的pr為試驗組的預(yù)期療效水平,pc為對照組的預(yù)期療效水平,p=(pt+Pc)/2,▲為非劣效界值,u代表標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)分布對應(yīng)的分位數(shù),α對應(yīng)統(tǒng)計檢驗的一類錯誤水平,在此取雙側(cè)0.05,而β對應(yīng)檢驗的二類錯誤水平,計算時取0.2。
制造商可根據(jù)各自申報的產(chǎn)品特點,提供樣本量確定依據(jù)。在試驗設(shè)計中,為了規(guī)避試驗失敗的風(fēng)險,應(yīng)盡量避免通過高估被試產(chǎn)品預(yù)期有效率水平從而減小試驗規(guī)模的方法??紤]到導(dǎo)線并發(fā)癥的發(fā)生率,以及臨床操作的復(fù)雜性可能導(dǎo)致的療效指標(biāo)缺失等情況所造成的研究把握度的降低,建議保守的估計被試產(chǎn)品的預(yù)期療效水平。根據(jù)臨床專家的共識,通常對照組的預(yù)期療效(有效起搏率)水平不應(yīng)超過95%。
植入式心臟電極導(dǎo)線產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則
編制說明
一、編寫目的
本指導(dǎo)原則旨在針對目前的植入式心臟電極導(dǎo)線注冊申報進(jìn)行規(guī)范,為申請人/制造商申請該類產(chǎn)品上市許可提供建議的詳細(xì)信息。
二、有關(guān)內(nèi)容說明
(一)產(chǎn)品的技術(shù)資料部分,旨在以統(tǒng)一的、總結(jié)或概括的形式,給審評人員提供足夠詳細(xì)的信息以履行他們的職責(zé)。
(二)本指導(dǎo)原則中包含了臨床試驗方法的實例,編寫單位認(rèn)為通過這些方法可以為上市申請?zhí)峁┛茖W(xué)有效的支持性證據(jù),但不應(yīng)看作是硬性要求。制造商可建立自己的假設(shè),計算樣本量,并應(yīng)當(dāng)說明其合理性。
三、編寫人員
本指導(dǎo)原則編寫成員由醫(yī)療器械注冊技術(shù)審評人員、臨床專家、統(tǒng)計學(xué)專家、工程專家、材料專家、醫(yī)療器械質(zhì)量監(jiān)督檢驗所專家共同組成。
站點聲明
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