附件：一次性使用真空采血管產(chǎn)品注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則（食藥監(jiān)辦械函[2011]187號(hào)）.doc

一次性使用真空采血管產(chǎn)品注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)和規(guī)范第二類一次性使用真空采血管的技術(shù)審評(píng)工作，幫助審評(píng)人員理解和掌握該類產(chǎn)品的原理/機(jī)理、結(jié)構(gòu)、性能、預(yù)期用途等內(nèi)容，把握技術(shù)審評(píng)工作基本要求和尺度，對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性做出系統(tǒng)評(píng)價(jià)。

本指導(dǎo)原則所確定的核心內(nèi)容是在目前的科技認(rèn)識(shí)水平和現(xiàn)有產(chǎn)品基礎(chǔ)上形成的，因此，審評(píng)人員應(yīng)注意其適宜性，密切關(guān)注適用標(biāo)準(zhǔn)及相關(guān)技術(shù)的最新進(jìn)展，考慮產(chǎn)品的更新和變化。

本指導(dǎo)原則不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，不包括行政審批要求。但是審評(píng)人員需密切關(guān)注相關(guān)法規(guī)的變化，以確認(rèn)申報(bào)產(chǎn)品是否符合法規(guī)要求。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則的適用范圍為《醫(yī)療器械分類目錄》中的靜脈血樣采集用真空采血管，類代號(hào)現(xiàn)為6841。

本指導(dǎo)原則不適用于裝有微生物培養(yǎng)基供檢驗(yàn)菌血癥的真空采血瓶（瓶狀容器）。

二、技術(shù)審查要點(diǎn)

（一）產(chǎn)品名稱的要求

一次性使用真空采血管（以下簡(jiǎn)稱真空采血管）的命名應(yīng)以發(fā)布的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)以及《醫(yī)療器械產(chǎn)品分類目錄》中的產(chǎn)品名稱為依據(jù)。通用名稱為：一次性使用真空采血管。只要不發(fā)生誤解，也可使用其他等效的名稱。如：一次性使用真空靜脈血樣采集管、一次性使用負(fù)壓采血管等。

（二）產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)和組成

典型的真空采血管一般由采血容器（試管）、塞子、蓋子、標(biāo)簽和添加劑（如果有）和附加物（如果有）組成（如圖1所示）。附錄1中分別對(duì)這些組成部分進(jìn)行了介紹。

（三）產(chǎn)品的工作原理

真空采血管需與靜脈采血針配套使用, 見圖2。人體靜脈血液在真空采血管內(nèi)部預(yù)形成的負(fù)壓作用下，通過采血針抽入血樣容器（血樣抽入的過程即是真空釋放的過程，抽入量與容器的規(guī)格和真空度有對(duì)應(yīng)關(guān)系）。采血針一端刺入人體靜脈后，另一端插入真空采血管的膠塞。該端套有自密封橡膠套，在一次靜脈穿刺下，可以實(shí)現(xiàn)多管采集而不發(fā)生泄漏。

常見的采血針有硬連接式和軟連接式兩種。硬連接采血針的內(nèi)腔體積很小，對(duì)采血體積的影響可以忽略，但發(fā)生逆流的機(jī)率相對(duì)要高一些，硬連接采血針需要與持針器配套使用。軟連接的采血針發(fā)生逆流的機(jī)率相對(duì)要小一些，但其內(nèi)腔體積較大，會(huì)消耗一部分采血管的真空度，從而降低其采集量。

不同用途的采血管中含有不同的添加劑或附加物，其具體工作原理見附錄2。

（四）產(chǎn)品的作用機(jī)理

本產(chǎn)品作用機(jī)理與工作原理基本相同。

（五）產(chǎn)品應(yīng)適用的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)

表1 相關(guān)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)

上述標(biāo)準(zhǔn)包括了注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中經(jīng)常涉及到的標(biāo)準(zhǔn)。有的制造商還會(huì)根據(jù)產(chǎn)品的特點(diǎn)引用一些行業(yè)外的標(biāo)準(zhǔn)和一些較為特殊的標(biāo)準(zhǔn)。

產(chǎn)品適用及引用標(biāo)準(zhǔn)的審查可以分兩步來進(jìn)行。首先對(duì)引用標(biāo)準(zhǔn)的齊全性和適宜性進(jìn)行審查，也就是在編寫注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)時(shí)與產(chǎn)品相關(guān)的國(guó)家、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)是否進(jìn)行了引用，以及引用是否準(zhǔn)確?？梢酝ㄟ^對(duì)注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中“規(guī)范性引用文件”是否引用了相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，以及所引用的標(biāo)準(zhǔn)是否適宜來進(jìn)行審查。此時(shí)，應(yīng)注意標(biāo)準(zhǔn)編號(hào)、標(biāo)準(zhǔn)名稱是否完整規(guī)范，年代號(hào)是否有效。

其次對(duì)引用標(biāo)準(zhǔn)的采納情況進(jìn)行審查。即，所引用的標(biāo)準(zhǔn)中的條款要求，是否在注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中進(jìn)行了實(shí)質(zhì)性的條款引用。這種引用通常采用兩種方式，文字表述繁多內(nèi)容復(fù)雜的可以直接引用標(biāo)準(zhǔn)及條文號(hào)，比較簡(jiǎn)單的也可以直接引述具體要求。

注意“規(guī)范性引用文件”和編制說明的區(qū)別，通常不宜直接引用或全面引用的標(biāo)準(zhǔn)不納入規(guī)范性引用文件，而僅僅以參考文件在編制說明中出現(xiàn)。

如有新版強(qiáng)制性國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)發(fā)布實(shí)施，產(chǎn)品性能指標(biāo)等要求應(yīng)執(zhí)行最新版本的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。

（六）產(chǎn)品的預(yù)期用途

真空采血管與一次性使用無菌靜脈血樣采集針配套使用，采集靜脈血樣進(jìn)行臨床檢驗(yàn)。含有不同添加劑或附加物的真空采血管用途有所不同，具體用途見附錄3。

（七）產(chǎn)品的主要風(fēng)險(xiǎn)

1.風(fēng)險(xiǎn)分析方法

（1）在對(duì)風(fēng)險(xiǎn)的判定及分析中，要考慮合理的可預(yù)見的情況，它們包括：正常使用條件下；非正常使用條件下。

（2）風(fēng)險(xiǎn)判定及分析應(yīng)包括：對(duì)于患者的危害；對(duì)于操作者的危害；對(duì)于環(huán)境的危害。

（3）風(fēng)險(xiǎn)形成的初始原因應(yīng)包括：人為因素包括不合理的操作；產(chǎn)品結(jié)構(gòu)的危害；原材料危害；綜合危害；環(huán)境條件等。

（4）風(fēng)險(xiǎn)判定及分析考慮的問題包括：產(chǎn)品原材料生物學(xué)危害；產(chǎn)品質(zhì)量是否會(huì)導(dǎo)致使用中出現(xiàn)不正常結(jié)果；操作信息，包括警示性語言、注意事項(xiàng)以及使用方法的準(zhǔn)確性。

2.風(fēng)險(xiǎn)分析清單

真空采血管產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告應(yīng)符合YY/T 0316-2008《醫(yī)療器械 風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》的有關(guān)要求，審查要點(diǎn)包括：

（1）產(chǎn)品定性定量分析是否準(zhǔn)確；

（2）危害分析是否全面；

（3）風(fēng)險(xiǎn)可接收準(zhǔn)則，降低風(fēng)險(xiǎn)的措施及采取措施后風(fēng)險(xiǎn)的可接收程度，是否有新的風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)生。

根據(jù)YY/T 0316-2008《醫(yī)療器械 風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》對(duì)真空采血管已知或可預(yù)見的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行判定，產(chǎn)品在進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析時(shí)至少應(yīng)包括以下的主要危害，企業(yè)還應(yīng)根據(jù)自身產(chǎn)品特點(diǎn)確定其他危害。針對(duì)產(chǎn)品的各項(xiàng)風(fēng)險(xiǎn)，企業(yè)應(yīng)采取應(yīng)對(duì)措施，確保風(fēng)險(xiǎn)降到可接受的程度。產(chǎn)品主要風(fēng)險(xiǎn)見附錄4。

表2 產(chǎn)品的主要危害

（八）產(chǎn)品的主要技術(shù)性能指標(biāo)

1．生產(chǎn)環(huán)境要求

采血管自末道清洗到裝入小包裝的生產(chǎn)過程應(yīng)至少在30萬級(jí)凈化條件下進(jìn)行。

2．YY 0314中對(duì)真空采血管的技術(shù)要求

YY 0314規(guī)定了可通過對(duì)產(chǎn)品檢驗(yàn)來證實(shí)的產(chǎn)品技術(shù)指標(biāo)得到滿足的要求。

主要包括以下要求：

公稱液體容量（抽吸體積）、刻度標(biāo)志和充裝線（準(zhǔn)確性）、設(shè)計(jì)（密封性）、結(jié)構(gòu)（管塞強(qiáng)度、抗離心、外觀）、無菌狀態(tài)、添加劑、制造商提供的信息、采血管和添加劑的識(shí)別。

除此之外，對(duì)于采血管中的添加劑和附加物，還應(yīng)檢驗(yàn)下列項(xiàng)目：

a）促凝劑管：促凝效果、促凝劑的量；

b）分離膠管：分離膠重量、分離膠比重、分離效果；

c）分離膠和促凝劑管：分離膠和促凝劑重量、促凝效果、分離膠比重、分離效果。

（九） 產(chǎn)品的檢測(cè)要求

1．型式檢驗(yàn)

（1）型式檢驗(yàn)為除YY 0314中規(guī)定的適用性能外, 還應(yīng)包括對(duì)添加劑和附加物(如果有)的檢驗(yàn)。

（2）由于真空采血管中添加劑的多樣性和復(fù)雜性，YY 0314-2007未給出每種添加劑的測(cè)定方法，因此制造商需要根據(jù)所生產(chǎn)產(chǎn)品添加劑的種類建立檢驗(yàn)方法。

（3）在標(biāo)準(zhǔn)沒有規(guī)定檢驗(yàn)數(shù)量時(shí)，每種采血管各性能都隨機(jī)抽檢至少5支，應(yīng)全部合格。否則，制造商應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的改進(jìn)，對(duì)于改進(jìn)后重新生產(chǎn)的產(chǎn)品，應(yīng)對(duì)全性能重新進(jìn)行檢驗(yàn)。

2. 出廠檢驗(yàn)

在注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)中明確出廠檢驗(yàn)項(xiàng)目和相應(yīng)的抽樣方案，對(duì)于未設(shè)在出廠檢驗(yàn)中的項(xiàng)目，應(yīng)在標(biāo)準(zhǔn)編制說明中提供相應(yīng)的說明和理由。對(duì)于不能在最終產(chǎn)品上進(jìn)行或產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中沒有規(guī)定但又有必要控制的項(xiàng)目（如清洗、硅化量、添加劑裝量等質(zhì)量控制指標(biāo)），應(yīng)考慮作為過程檢驗(yàn)項(xiàng)目加以控制。

(十) 產(chǎn)品的臨床要求

1．如果真空采血管中使用的添加劑的種類和與血液混合的濃度在公認(rèn)的范圍內(nèi)（見YY 0314-2007附錄NC），不要求提供臨床試驗(yàn)資料。

2． 不符合上述的, 應(yīng)提供相應(yīng)的臨床資料, 臨床資料的提供應(yīng)符合國(guó)家有關(guān)規(guī)定。

應(yīng)注意：適用于不同海拔高度的真空采血管，可能需要針對(duì)具體適用地的海拔高度開展“性能評(píng)價(jià)”，來確定在生產(chǎn)地的實(shí)際真空度。這項(xiàng)工作可在上市后開展，不視為“臨床試驗(yàn)”。

（十一）該類產(chǎn)品的不良事件歷史記錄

據(jù)報(bào)道，1974年加拿大2個(gè)醫(yī)院發(fā)生了5例使用非無菌真空采血管血液逆流導(dǎo)致病人發(fā)生敗血癥的事件。

我國(guó)未見相關(guān)報(bào)道。

（十二）產(chǎn)品說明書、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識(shí)

產(chǎn)品說明書、標(biāo)簽和包裝的標(biāo)識(shí)應(yīng)符合YY0314中11章的要求。以下需要特別強(qiáng)調(diào)：

產(chǎn)品的警示應(yīng)包括防逆流的警示說明。

還應(yīng)包括以下方面的說明：

a) 適用的采血系統(tǒng)和采血方法的說明；

b) 添加劑符號(hào)和色標(biāo)的說明；

c) 采血時(shí)防逆流的說明；

d) 添加劑與采集血液混合（機(jī)械和手工）的方法；

e) 如果用于檢驗(yàn)血液中的某一物質(zhì)，則采血管中該物質(zhì)的限量應(yīng)進(jìn)行說明。

在YY0314中規(guī)定，在某些情況下標(biāo)簽標(biāo)上應(yīng)標(biāo)“性能評(píng)價(jià)”。當(dāng)使用地區(qū)與生產(chǎn)地區(qū)具有不同海拔高度時(shí)，為了確定真空采血管在使用地所需抽吸體積對(duì)應(yīng)于生產(chǎn)地的實(shí)際真空度，制造商應(yīng)對(duì)此專門開展評(píng)價(jià)，在發(fā)往使用地的一定數(shù)量的評(píng)價(jià)樣品上給出的專門的標(biāo)識(shí)?！靶阅茉u(píng)價(jià)”與上市前的“臨床試驗(yàn)”是有區(qū)別的。

按產(chǎn)品說明書操作真空采血管時(shí)應(yīng)做到：采血時(shí)對(duì)患者健康的危害為最?。辉谘獦硬杉?、混合、化驗(yàn)和后處理過程中，操作者和相關(guān)設(shè)備受血液病毒感染和污染的風(fēng)險(xiǎn)為最??；有利于無公害化處理。

（十三）注冊(cè)單元?jiǎng)澐值脑瓌t和實(shí)例

本類產(chǎn)品作為一個(gè)注冊(cè)單元，按裝有不同添加劑和附加物分為不同的規(guī)格。

如EDTA鹽可細(xì)分為EDTA鉀（2K、3K）鹽和EDTA鈉（2Na）鹽，每一種視為一個(gè)規(guī)格。

（十四）同一注冊(cè)單元中典型產(chǎn)品的確定原則和實(shí)例

每一規(guī)格任選一種公稱液體容量的產(chǎn)品作為典型產(chǎn)品。如可選公稱液體容量為2ml的肝素鈉采血管作為肝素鈉采血管的典型產(chǎn)品，也可選公稱液體容量為5ml的肝素鈉采血管作為肝素鈉采血管的典型產(chǎn)品。

三、審查關(guān)注點(diǎn)

（一）滅菌

盡管目前有很多醫(yī)療機(jī)構(gòu)不要求采血管無菌供應(yīng)，但注冊(cè)審評(píng)必須要求無菌供應(yīng)（除非指定的采血針上有防逆流裝置），并達(dá)到我國(guó)相關(guān)法規(guī)對(duì)無菌醫(yī)療器械的生產(chǎn)要求，同時(shí)，還需關(guān)注所采用滅菌方法與產(chǎn)品的適宜性。

（二）添加劑

不同的添加劑決定了真空采血管不同的臨床使用，應(yīng)對(duì)各種添加劑的配方、來源、裝量和混合方法等給予關(guān)注。

（三）防逆流

正確的使用方法對(duì)于采血中防逆流從而確保產(chǎn)品的安全使用至關(guān)重要，制造商普遍對(duì)防逆流的認(rèn)識(shí)的不足。在審查制造商使用說明書中，不僅要關(guān)注是否有防逆流的說明，還要注意其說明是否確實(shí)能做到防逆流。

（四）對(duì)聲稱檢驗(yàn)特定物質(zhì)的采血管

對(duì)于聲稱檢驗(yàn)血液中含有某類物質(zhì)的采血管，應(yīng)關(guān)注是否按YY 0314標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的要求，對(duì)采血管中本身所含有的這些物質(zhì)的限量進(jìn)行規(guī)定和控制。

（五）注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)

注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)依據(jù)YY 0314編寫，并規(guī)定添加劑的技術(shù)要求。對(duì)于YY 0314中規(guī)定但產(chǎn)品不適用的要求，應(yīng)在編制說明中給出不適用的說明。為了便于審評(píng)和修改，建議將添加劑的要求列在一個(gè)獨(dú)立的規(guī)范性附錄中。

（六）有效期的確定

采血管內(nèi)部無菌及真空度的保持是確定其有效期的主要考慮因素。由于真空度的保持性沒有公認(rèn)的加速試驗(yàn)的方法，目前只能以實(shí)際時(shí)間數(shù)據(jù)為依據(jù)進(jìn)行確定。

附錄1 產(chǎn)品主要組成部分介紹

1．采血容器（試管）

常見的采血容器材料有玻璃和PET（聚苯二甲酸乙二醇酯）兩種。玻璃容器應(yīng)以制作分析玻璃儀器用優(yōu)質(zhì)硅硼玻璃為材料，常由玻璃管加工而成。由于玻璃容器易碎，臨床上有較大的安全隱患。玻璃容器在生產(chǎn)中需要進(jìn)行酸洗、堿洗和內(nèi)部進(jìn)行硅化處理，使其具有良好的化學(xué)惰性和生理惰性（以保證對(duì)血樣分析的準(zhǔn)確性）。對(duì)清洗用水的質(zhì)量和硅油的質(zhì)量有較高的要求。據(jù)有關(guān)反映，玻璃管存在輻照后會(huì)變色等缺點(diǎn)。

PET容器因具有良好的疏水性，不易碎，使用安全，所以PET試管替代玻璃管將成為一種趨勢(shì)。PET材料由于具有好的耐輻射性，因此，能對(duì)抽真空后的采血管進(jìn)行輻射滅菌。

2．塞子

為了保證采血管的真空度，不僅要求膠塞與試管間的配合要緊密，膠塞自身的氣密性也要好，藥用丁基橡膠是制作真空采血管塞子的首選。

塞子的結(jié)構(gòu)及其與容器的配合尺寸對(duì)于抽真空工藝和真空的保持非常重要。塞子除了要求具備基本密封性以外，還要求不產(chǎn)生膠粉、易于穿刺、表面經(jīng)過特殊的處理、避免相關(guān)物質(zhì)和重金屬析出等特點(diǎn)。

塞子在正常生產(chǎn)和貯存中有兩個(gè)位置，第一個(gè)位置是“抽真空位”，塞子在此位置應(yīng)確保不對(duì)采血管管口形成堵塞，第二個(gè)位置是在完成抽真空過程后被壓入到“密封位”。為了實(shí)現(xiàn)膠塞在這兩個(gè)位置的穩(wěn)定性和可靠性，有的塞子塞體的前半部開有小的構(gòu)槽，以便于在抽真空位使管內(nèi)部的空氣通過它抽出；有的塞子沒在專門設(shè)計(jì)排氣構(gòu)槽，是通過蓋子和工裝的設(shè)計(jì)來達(dá)到兩個(gè)位置的轉(zhuǎn)換。

有的真空采血管沒有蓋子，這需用不同顏色的塞子作為色標(biāo)指示。

3．蓋子

蓋子是套在瓶塞外面的塑料件，主要目的是：用不同的顏色區(qū)分不同的添加劑；蓋子中間留有供采血針穿刺的開口。

蓋子要確保有利于采血管的抽真空過程和封口過程，便于手工或機(jī)械將試管打開時(shí)不使內(nèi)部的血樣濺出，并且不能使帶血的瓶口和塞子接觸到操作者的手和開啟設(shè)備，更不能將玻璃試管管口弄破。圖3示出了醫(yī)院使用的一種形式的開蓋機(jī)。

4．標(biāo)簽

標(biāo)簽提供了采血管正確使用的基本信息（如公稱容量、添加劑名稱和體積、刻度充裝線、無菌等信息）。常見的標(biāo)簽是貼到試管上，貼簽要留出足夠的供觀察內(nèi)裝物的空間，由于貼簽具有阻礙視線的缺陷，有的制造商使用透明標(biāo)簽，以便于醫(yī)院再次貼標(biāo)簽。

貼簽要求位置要準(zhǔn)確，以保證其上的刻度能對(duì)采集血樣的體積的正確性給出基本的指示。

另外，標(biāo)簽上也可通過用不同的顏色（與蓋子相同的顏色）來區(qū)分不同的添加劑。

5．添加劑

真管采血管中的添加劑主要包括抗凝劑和促凝劑等。YY 0314中提到供檢驗(yàn)菌血癥的細(xì)菌培養(yǎng)基不適合于裝在真空采血管中。

添加劑可以幾種物理狀態(tài)供應(yīng)，包括液體狀態(tài)（如檸檬酸磷酸鹽葡萄糖腺嘌呤、檸檬酸鈉）、溶液干燥物或冷凍干燥物（如EDTA鹽、肝素鋰、肝素鈉、氟化物/草酸鹽、氟化物/EDTA和氟化物/肝素）或粉狀。溶液狀態(tài)容易與血樣混合，由于含有水份，對(duì)血液具有一定的稀釋作用，有時(shí)可能會(huì)影響檢驗(yàn)的準(zhǔn)確性。干燥狀態(tài)的添加劑如果在試管內(nèi)分布不均，大的結(jié)晶顆粒很可能不能在短時(shí)間內(nèi)充分溶解于血樣，從而影響預(yù)期抗凝效果（會(huì)形成凝血塊堵塞檢驗(yàn)儀器）。所以，用專用設(shè)備向容器內(nèi)噴射霧化抗凝劑，使其均勻地分布于試管內(nèi)壁，干燥后在管壁形成均勻的結(jié)晶體是一種理想的形式。

6．附加物

真管采血管中附加物是為了滿足某些特殊檢驗(yàn)要求的分離膠或分離粒子等。

附錄2 不同添加劑（附加物）的作用原理

1.抗凝劑

（1） 乙二胺四乙酸（EDTA）鹽

EDTA有二鈉、二鉀和三鉀鹽。均可與鈣離子結(jié)合成螯合物，從而阻止血液凝固。EDTA鹽可經(jīng)高溫烘干，抗凝作用不變，通常配成15g/L水溶液，每瓶0.4ml，干燥后可抗凝5ml血液。EDTA鹽對(duì)紅、白細(xì)胞形態(tài)影響很小，根據(jù)國(guó)際血液學(xué)標(biāo)準(zhǔn)委員會(huì)（International committee standard of hematology，ICSH）1993年文件建議，血細(xì)胞計(jì)數(shù)用EDTA二鉀作抗凝劑，用量為EDTA-K2·2H2O 1.5-2.2mg （4.45±0.85μmol）/ml血液。 EDTA-Na2與EDTA-K2對(duì)血細(xì)胞計(jì)數(shù)影響均較小，但二鈉溶解度明顯低于二鉀，有時(shí)影響抗凝效果，其他抗凝劑不適合于血細(xì)胞計(jì)數(shù)。

（2） 檸檬酸鈉（枸椽酸鈉）

檸檬酸鈉可與血中鈣離子形成可溶性螯合物，從而阻止血液凝固。
 檸檬酸鈉有Na3C6H5O7·2H2O和2Na3C6H5·11H2O等多種晶體。通常用前者配成109mmol/L(32g/L)水溶液（也有用106mmol/L濃度）、129mmol/L(35g/L)水溶液，與血液按1：9或1：4比例使用。檸檬酸鈉對(duì)凝血V因子有較好的保護(hù)作用，使其活性減緩，故常用于凝血象的檢查，也用于紅細(xì)胞沉降率的測(cè)定。

（3）草酸鹽

草酸鹽可與血中鈣離子生成草酸鈣沉淀，從而阻止血液凝固。草酸鈉通常用0.1mol/L濃度，與血液按1：9比例使用，過去主要用于凝血象檢查。實(shí)踐發(fā)現(xiàn)草酸鹽對(duì)凝血Ⅴ因子保護(hù)功能差，影響凝血酶原時(shí)間測(cè)定效果；另外由于草酸鹽與鈣結(jié)合形成沉淀物，會(huì)影響自動(dòng)凝血儀的使用，因此，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為凝血象檢查選用檸檬酸鈉為抗凝劑更為適宜。

（4）肝素

肝素廣泛在于肺、肝、脾等幾乎所有組織和血管周圍肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞的顆粒中。肝素可加強(qiáng)抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）滅活絲氨酸蛋白酶，從而阻止凝血酶形成，并有阻止血小板聚集等多種抗凝作用。盡管肝素可以保持紅細(xì)胞的自然形態(tài)，但由于其常可引起白細(xì)胞聚集，使用涂片在羅氏染色時(shí)產(chǎn)生藍(lán)色背景，因此肝素抗凝血不適合全血液學(xué)一般檢查。肝素是紅細(xì)胞滲透性試驗(yàn)理想的抗凝劑。

（5）氟化鈉

氟化鈉是一種弱效抗凝劑，一般常同草酸鉀合并使用，其比例為氟化鈉1份，草酸鉀3份。有良好的防止血糖降解作用，是血糖檢測(cè)的優(yōu)良保存劑。血糖酵解抑制劑主要是抑制參與糖酵解的酶的活性，其中抑制己糖激酶、磷酸果糖激酶和丙酮酸激酶這3種限速酶效果最佳。氟化鈉阻斷烯醇化酶，抑制甘油3磷酸脫氫酶的活性，使葡萄糖分解抑制。但不是抑制限速酶，故起效慢；而草酸鉀抑制丙酮酸激酶，采血后立即有效抗糖酵解，減少氟化物的用量。氟化鈉/草酸鉀類真空采血管一般用于血糖檢測(cè)，不能用于尿素酶法測(cè)定尿素，也不能用于檢測(cè)堿性磷酸酶和淀粉酶。

2．促凝劑

由于過去采血后血液自然凝固，分離血清時(shí)間長(zhǎng)影響了分析儀的多種功能的充分發(fā)揮，為了檢測(cè)技術(shù)的快速化，往采血管中添加促凝劑縮短了血液凝固時(shí)間。血液促凝劑是為了臨床檢驗(yàn)中快速分離血清標(biāo)本而研制的促凝劑,一般常用促凝劑有SiO2、凝血酶、蛇毒等促凝成分, 經(jīng)特殊加工制成粉劑，用定量噴霧器均勻噴在真空采血管內(nèi)壁上, 達(dá)到快速促凝的目的。

3．分離膠

分離膠能夠?qū)⒀褐械囊后w成分（血清）和固體成分（血細(xì)胞）徹底分開并積聚在試管中形成屏障。根據(jù)不同的使用目的，分離膠也可與促凝劑、肝素、EDTA鹽等搭配使用。

分離膠是由疏水有機(jī)化合物和硅石粉組成，具有觸變性的粘液膠體，其結(jié)構(gòu)中含有大量氫鍵，由于氫鍵的締合作用形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，在離心力的作用下網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)被破壞變?yōu)檎扯鹊偷牧黧w，當(dāng)離心力消失后又重新形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，這種性質(zhì)被稱為觸變性（thixotropy）。即在溫度不變的情況下，對(duì)這種粘液膠體施加一定的機(jī)械力，可從高粘度的凝膠狀態(tài)變?yōu)榈驼扯鹊娜苣z狀態(tài)，如果機(jī)械力消失又恢復(fù)原來高粘度的凝膠狀態(tài)。觸變性是因?yàn)榉蛛x膠的結(jié)構(gòu)內(nèi)部含有大量氫鍵網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)之故。分離膠比重維持在1.05左右，血清比重約1.02，血細(xì)胞比重約1.08， 當(dāng)分離膠與凝固后的血液在同一試管中離心時(shí)，由于對(duì)分離膠施加離心力而引起硅石凝聚體中的氫鏈網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)被破壞變成鏈狀結(jié)構(gòu)，分離膠就成為粘度低的物質(zhì)，比分離膠重的血塊就移到管的底部，分離膠發(fā)生返轉(zhuǎn)現(xiàn)象，形成管底部血塊/分離膠/血清三層。當(dāng)離心機(jī)停止轉(zhuǎn)動(dòng)失去離心力后，分離膠中硅石凝聚體的鏈狀粒子間再次由氫鍵構(gòu)成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，恢復(fù)初始高粘度凝膠狀態(tài)，在血清中血塊間形成隔離層。

附錄3 含有不同添加劑（附加物）真空采血管的預(yù)期用途

1．無添加劑的真空管（血清管，標(biāo)識(shí)Z，紅色）

采血管內(nèi)壁經(jīng)過硅化處理。利用血液自然凝固的原理使血液凝固，等血清自然析出后，離心使用。主要用于血清生化（肝功、腎功、心肌酶、淀粉酶等）、電解質(zhì)（血清鉀、鈉、氯、鈣、磷等）、甲狀腺功能、艾滋病、腫瘤標(biāo)志物、血清免疫學(xué)、藥物等檢測(cè)中。

2．促凝管

采血管內(nèi)壁經(jīng)過硅化處理，同時(shí)添加了促凝劑。促凝劑能激活纖維蛋白酶，使可溶性纖維蛋白變成不可溶性的纖維蛋白聚體，進(jìn)而形成穩(wěn)定的纖維蛋白凝塊，當(dāng)想快點(diǎn)出檢驗(yàn)結(jié)果時(shí)，可采用促凝管。一般用于急診生化。

3．含有分離膠及促凝劑的采血管（分離膠促凝管，標(biāo)準(zhǔn)中沒推薦色標(biāo), 通常用黃色）

采血管內(nèi)壁經(jīng)過硅化處理，并涂有促凝劑可加速血液的凝固，縮短檢驗(yàn)時(shí)間。管內(nèi)加有分離膠，分離膠與PET管具有很好的親和性，確實(shí)起到隔離作用，即使在普通離心機(jī)上，分離膠能將血液中的液體成分（血清）和固體成分（血細(xì)胞）徹底分開并積聚在試管中形成屏障。主要用于血清生化（肝功、腎功、心肌酶、淀粉酶等）、電解質(zhì)（血清鉀、鈉、氯、鈣、磷等）、甲狀腺功能、艾滋病、腫瘤標(biāo)志物、血清免疫學(xué)、藥物等檢測(cè)中。

4．管內(nèi)含有抗凝劑的采血管

（1）含有肝素鈉或肝素鋰的采血管（肝素抗凝管，標(biāo)識(shí)：NH或LH，綠色）

肝素是一種含有硫酸基團(tuán)的粘多糖，帶有強(qiáng)大的負(fù)電荷，具有加強(qiáng)抗凝血酶Ⅲ滅活絲氨酸蛋白酶的作用，從而阻止凝血酶的形成，并有阻止血小板聚集等多種抗凝作用。肝素管一般用于急診生化及血流變的檢測(cè)，是電解質(zhì)檢測(cè)的最佳選擇，檢驗(yàn)血標(biāo)本中的鈉離子時(shí)，不能使用肝素鈉，以免影響檢測(cè)結(jié)果。此外，因肝素會(huì)引起白細(xì)胞聚集，故不能用于白細(xì)胞計(jì)數(shù)和分類。

（2）含有乙二胺四乙酸鹽的采血管（EDTA鹽管，淡紫色）

乙二胺四乙酸是一種氨基多羧基酸，可以有效地鰲合血液中的鈣離子，鰲合鈣會(huì)將鈣從反應(yīng)點(diǎn)移走來阻止和終止內(nèi)源性或外源性凝血過程，從而防止血液凝固，與其他抗凝劑比較而言，其對(duì)血球的凝集及血細(xì)胞的形態(tài)影響較小，故通常使用EDTA鹽（2K、3K、2Na）作為抗凝劑。用于一般血液學(xué)檢查（血常規(guī)），不能用于血凝、微量元素及PCR檢查。

（3）含有檸檬酸鈉（枸椽酸鈉）的采血管（檸檬酸鈉1:9管，標(biāo)識(shí)9NC, 淺藍(lán)色）

檸檬酸鈉通過作用于血樣中鈣離子與之鰲合而起抗凝作用，美國(guó)國(guó)家臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化委員會(huì)（NCCLS）推薦為3.2％或3.8％，抗凝劑與血比例為1：9，主要用于凝血試驗(yàn)（凝血酶原時(shí)間、凝血酶時(shí)間、活化部分凝血酶時(shí)間、纖維蛋白原）。

（4）含有檸檬酸鈉的采血管（檸檬酸鈉1:4管，標(biāo)識(shí)4NC, 黑色）

檸檬酸鈉的濃度為3.2％（0.109mol/L）和3.8％，其抗凝劑與血液的體積比為1：4，一般用于血沉檢測(cè)，抗凝劑比例過于偏高時(shí)，血液被稀釋，可使血沉加快。

（5）含有氟化鈉的采血管（氟化物管，標(biāo)識(shí)FX、FE、FH，灰色）

氟化鈉是一種弱效抗凝劑，有良好的防止血糖降解作用，是血糖檢測(cè)的優(yōu)良保存劑，使用時(shí)應(yīng)注意緩慢顛倒混勻。一般用于血糖檢測(cè)，不能用于尿素酶法測(cè)定尿素，也不能用于檢測(cè)堿性磷酸酶和淀粉酶的檢測(cè)。

附錄4 產(chǎn)品主要風(fēng)險(xiǎn)

1.關(guān)于非無菌使用的風(fēng)險(xiǎn)

（1）滅菌的必要性

YY 0314-2007中9.2規(guī)定：“如果容器在采集血樣時(shí)，容器內(nèi)部與病人血流之間有直接接觸的可能，產(chǎn)品則必須是無菌的”。全國(guó)輸液器具標(biāo)準(zhǔn)化技術(shù)委員會(huì)對(duì)此統(tǒng)一給出明確解釋，真空采血管采集血樣時(shí)，容器內(nèi)部與病人血流之間有直接接觸的可能，并明確給出了蒸汽滅菌（GB 18278）、環(huán)氧乙烷滅菌（GB 18279）和輻射滅菌（GB 18280）三種滅菌方法，供制造商從中選擇適宜的滅菌方法。

常見的包裝形式如圖5所示。一般每50支或100支采用一個(gè)無菌包裝為宜。這種包裝型式需要預(yù)先在包裝膜上打一些排氣孔眼，孔眼應(yīng)打在側(cè)面，而不應(yīng)打在封蓋的一面，以免外部灰塵通過孔眼污染膠塞。

（2）關(guān)于滅菌方法的選擇

常見的工業(yè)對(duì)醫(yī)療器械產(chǎn)品滅菌的方法有三種：蒸汽滅菌（GB 18278）、環(huán)氧乙烷滅菌（GB 18279）和輻射滅菌（GB 18280）。

由于射線束可通過分子間隙穿透玻璃、金屬和高分子等材料，所以輻射滅菌是目前國(guó)際上對(duì)真空采血管普遍采用的滅菌方法。

2.逆流的風(fēng)險(xiǎn)

無菌供應(yīng)的真空采血管，在使用中應(yīng)盡最大可能地避免逆流。即便是發(fā)生小量的逆流，也是病人所不期望的。所以應(yīng)要求在使用說明書中有防逆流的警示。

3.抗凝劑對(duì)血液檢驗(yàn)結(jié)果的影響

（1） EDTA-K2添加的均勻程度對(duì)血常規(guī)檢驗(yàn)結(jié)果的影響很大

由于試管內(nèi)進(jìn)行了硅化處理，試管有著良好的疏水性，但這也為EDTA鹽在管內(nèi)均勻分布帶來了困難。當(dāng)手工向試管內(nèi)添加EDTA-K2溶液然后干燥時(shí)，由于試管的疏水性，添加劑很難在管壁上形成均勻分布，干燥后的添加劑就會(huì)在試管底部、管口或其他部位形成塊狀結(jié)晶，使其溶解度大大的降低。大塊的EDTA-K2結(jié)晶由于不能在短時(shí)間內(nèi)充分與血液接觸并溶于血標(biāo)本，這樣就容易產(chǎn)生血小板聚集，白細(xì)胞分類結(jié)果不理想，甚至出現(xiàn)血標(biāo)本部分凝固等。全血細(xì)胞分析所選用的EDTA-K2抗凝劑其最佳濃度為1.5～2.2mg/1ml全血。如EDTA-K2濃度太低，抗凝強(qiáng)度不夠，則出現(xiàn)血小板聚集現(xiàn)象；EDTA-K2濃度太高，尤其是有大塊的EDTA-K2結(jié)晶存在時(shí)，使局部的血細(xì)胞處于高滲狀態(tài)，此處細(xì)胞會(huì)出現(xiàn)暫時(shí)的收縮，這樣會(huì)導(dǎo)致白細(xì)胞分類結(jié)果不理想等。為了避免結(jié)晶聚集現(xiàn)象，一個(gè)理想的血常規(guī)真空采血管，EDTA-K2晶體應(yīng)該是采用專用噴射設(shè)備將其非常細(xì)小均勻地噴布在試管內(nèi)壁，然后干燥。這樣一旦血液進(jìn)入試管，均勻分布的EDTA-K2就能迅速地跟血液充分混勻，從而杜絕了血常規(guī)結(jié)果因真空采血管的原因而出現(xiàn)異常的現(xiàn)象。

（2）真空采血管內(nèi)的液體霉變

用于血凝和血沉的枸櫞酸鈉抗凝劑試管，生產(chǎn)時(shí)對(duì)環(huán)境及用于溶解的水要求相當(dāng)高。如果產(chǎn)品不經(jīng)滅菌或未達(dá)到預(yù)期的滅菌效果，或所用的溶解水純度沒達(dá)到要求等，生產(chǎn)出來的產(chǎn)品在一段時(shí)間后試管內(nèi)的枸櫞酸鈉溶液會(huì)有絮狀物產(chǎn)生（霉菌生長(zhǎng)），從而造成檢驗(yàn)結(jié)果失真。更應(yīng)注意的是，使用有霉變的采血管，一旦發(fā)生逆流，會(huì)危及患者生命。

4．采血量不準(zhǔn)確或不足

（1）環(huán)境壓力導(dǎo)致采血量不準(zhǔn)或不足

同一個(gè)真空采血管在高海拔地區(qū)使用時(shí)比在低海拔地區(qū)使用時(shí)采血體積要小，因此，采血管的使用說明中應(yīng)有適用的海拔高度的說明，制造商應(yīng)對(duì)真空采血管預(yù)期使用地區(qū)的適用性提供有支持性的驗(yàn)證數(shù)據(jù)。

環(huán)境溫度對(duì)采血體積也有一定的影響，應(yīng)在說明書中對(duì)使用和貯存環(huán)境有所要求。

（2）采血器材導(dǎo)致采血量不足

靜脈采血管適用的靜脈采血針有兩種，見圖2。出于減少發(fā)生逆流的機(jī)率或受習(xí)慣的影響，我國(guó)更習(xí)慣于采用軟連接式的采血針，但這種針因有較大內(nèi)腔體積，這會(huì)消耗一部分真空度，使得采血體積比預(yù)期的量要少一些。出于這一考慮，我國(guó)采血針標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定了軟管的上限要求，并沒有從防逆流的角度考慮給出軟管的下限要求。

（3）預(yù)抽真空不準(zhǔn)確或泄漏導(dǎo)致采血量不準(zhǔn)確

采血管內(nèi)的真空度是否準(zhǔn)確，是采血量是否準(zhǔn)確的前提。生產(chǎn)中真空度不準(zhǔn)確，或在貯存期內(nèi)因泄漏使得真空度釋放，都會(huì)造成抽血體積不足或不準(zhǔn)。

分離膠加入后膠內(nèi)會(huì)積有一些氣泡，抽真空過程中不能將氣泡抽出，抽真空后氣泡一旦釋出膠外會(huì)影響真空度。一般需通過離心和靜置將其排出，然后再抽真空。

5．不正常使用帶來的風(fēng)險(xiǎn)

受傳統(tǒng)習(xí)慣的影響，有不少醫(yī)院習(xí)慣用注射器采血，然后再注射到真空采血管中，這種操作過程不僅對(duì)“真空”是一種浪費(fèi)，也不安全，用手將使用后的采血針向容器塞子上穿刺是安全操作規(guī)范所不允許的，這樣操作有注射針有意外刺傷持采血管的手從而感染上血液中可能攜帶的病毒的風(fēng)險(xiǎn)。

玻璃制造的真空采血管有意外破裂造成手部受傷也屬于這類風(fēng)險(xiǎn)。

建議制造商在使用說明書中對(duì)此有所警示。

6．損壞精密醫(yī)學(xué)儀器的風(fēng)險(xiǎn)

低質(zhì)或劣質(zhì)的真空采血管不僅會(huì)造成檢測(cè)結(jié)果失真，還會(huì)對(duì)精密醫(yī)學(xué)儀器帶來損壞。鈉鈣玻璃制造的采血管，易發(fā)生水解而產(chǎn)生脫落或生產(chǎn)中引入的外來雜物等，都會(huì)堵塞甚至?xí)p壞精密的檢驗(yàn)儀器。

分離膠促凝管是醫(yī)院中真空管使用最普遍的一種，但要做好這種采血管也不容易。臨床中常將采集好含分離膠的血標(biāo)本管放在水溫箱里，溫度調(diào)到38℃～39℃，待血標(biāo)本充分凝固后，離心，然后檢查血清中是否有油滴產(chǎn)生。油滴可對(duì)生化儀探針造成致命的堵塞，已有許多關(guān)于這方面的報(bào)道。

另外值得一提的是包括國(guó)外真空管知名公司在內(nèi)都申明血凝管或促凝劑分離膠在采集血標(biāo)本放置半個(gè)小時(shí)后離心，這樣能很大程度上確保結(jié)果的準(zhǔn)確性。

7．污染的風(fēng)險(xiǎn)

采血管如果不在凈化條件下生產(chǎn)，或環(huán)境沒有得到有效控制、生產(chǎn)環(huán)境中引入微粒污染和細(xì)菌內(nèi)毒素都會(huì)對(duì)檢驗(yàn)結(jié)果帶來嚴(yán)重影響。

抗凝類添加劑和促凝類添加劑的臨床作用是截然相反的，如果兩者之間形成交叉污染就會(huì)對(duì)臨床檢驗(yàn)帶來嚴(yán)重影響。宜采用有效的隔離體將兩類采血管的生產(chǎn)隔開，更不能共用一條生產(chǎn)線。

一次性使用真空采血管產(chǎn)品注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則
編制說明

一、指導(dǎo)原則編寫的目的

本指導(dǎo)原則主要用于指導(dǎo)和規(guī)范醫(yī)療器械注冊(cè)審查人員對(duì)注冊(cè)產(chǎn)品的技術(shù)審評(píng)。

本指導(dǎo)原則旨在幫助審評(píng)人員理解和掌握產(chǎn)品原理、結(jié)構(gòu)、主要性能、預(yù)期用途等內(nèi)容，同時(shí)讓審查人員在產(chǎn)品注冊(cè)技術(shù)審評(píng)時(shí)統(tǒng)一基本的尺度，以確保上市產(chǎn)品的安全、有效。

二、指導(dǎo)原則編寫的依據(jù)

（一）《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》

（二）《醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法》（局令第16號(hào)）

（三）《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)規(guī)定》（局令第5號(hào)）

（四）《醫(yī)療器械說明書、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識(shí)管理規(guī)定》（局令第10號(hào)）

（五）關(guān)于印發(fā)《境內(nèi)第一類醫(yī)療器械注冊(cè)審批操作規(guī)范（試行）》和《境內(nèi)第二類醫(yī)療器械注冊(cè)審批操作規(guī)范（試行）》的通知（ 國(guó)食藥監(jiān)械[2005]73號(hào)）

（六）國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的其他規(guī)范性文件

（七）YY0314-2007《一次性使用人體靜脈血樣采集容器》

三、指導(dǎo)原則編寫格式

本指導(dǎo)原則正文的層次和目錄遵從國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局在注冊(cè)工作會(huì)議中給出的具體要求。

本指導(dǎo)原則的語言表述采取提示方式，以利于審評(píng)人員直入審查內(nèi)容。

四、指導(dǎo)原則中部分具體內(nèi)容的編寫考慮

本指導(dǎo)原則從以下方面進(jìn)行了重點(diǎn)編寫：

1．產(chǎn)品的基本組成及使用說明；

2．產(chǎn)品的主要風(fēng)險(xiǎn)；

3．產(chǎn)品的生產(chǎn)的基礎(chǔ)知識(shí)。

考慮審評(píng)人員知識(shí)盲點(diǎn)主要是在添加劑和滅菌這兩個(gè)方面，因此在這方面以“科普”的形式給予了重點(diǎn)編寫。期望審評(píng)人員能夠通過閱讀本指南，對(duì)添加劑、產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)、滅菌等有一個(gè)基本的了解，從而能對(duì)其審評(píng)工作提供指導(dǎo)。像這樣以“科普”的形式編寫，其有效性一般不會(huì)受YY 0314和其他相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)如（YY/T 0316風(fēng)險(xiǎn)分析）未來版本標(biāo)準(zhǔn)修訂的影響。

五、指導(dǎo)原則編寫人員

本指導(dǎo)原則的編寫成員由山東省食品藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)技術(shù)審評(píng)人員、行政審批人員、國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局濟(jì)南醫(yī)療器械質(zhì)量監(jiān)督檢驗(yàn)中心專家、真空采血管生產(chǎn)廠家代表、臨床專家共同組成，充分收集各方面的信息和資源，綜合考慮指導(dǎo)原則中各個(gè)方面的內(nèi)容，盡量保證指導(dǎo)原則正確、全面、實(shí)用。