附件：牙科脫敏劑注冊審查指導原則（2021年第102號）.doc

牙科脫敏劑注冊審查指導原則

本指導原則旨在指導注冊申請人對牙科脫敏劑注冊申報資料的準備及撰寫，同時也為技術(shù)審評部門審評提供參考。

本指導原則是對牙科脫敏劑的一般要求，注冊申請人應依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由并說明相應的科學依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細化。

本指導原則是供注冊申請人和技術(shù)審評人員使用的指導文件，不涉及注冊審批等行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，如有能夠滿足法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但應提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導原則。

本指導原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標準體系及當前認知水平下制定的，隨著法規(guī)、標準體系的不斷完善和科學技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導原則相關(guān)內(nèi)容也將適時進行調(diào)整。

一、適用范圍

本指導原則適用于緩解因牙本質(zhì)暴露而引起的牙齒敏感癥狀的脫敏劑。

根據(jù)《醫(yī)療器械分類目錄》，牙科脫敏劑的管理類別為Ⅱ類，分類編碼為17-10-03。

二、技術(shù)審查要點

（一）監(jiān)管信息

1.申請表

1.1產(chǎn)品名稱

產(chǎn)品名稱應與產(chǎn)品特征一致，由一個核心詞和一般不超過三個特征詞組成。命名舉例有：牙科脫敏劑、脫敏劑、牙本質(zhì)脫敏劑、脫敏糊劑、脫敏凝膠等。

1.2注冊單元劃分的原則和實例

脫敏劑注冊單元原則上以產(chǎn)品的技術(shù)原理、結(jié)構(gòu)組成、性能指標和適用范圍為劃分依據(jù)。

例如：產(chǎn)品作用機理不同，建議不作為同一注冊單元申報；產(chǎn)品主要成分不同，建議不作為同一注冊單元申報。

2.產(chǎn)品列表

以表格形式列出擬申報產(chǎn)品的型號規(guī)格、結(jié)構(gòu)及組成、附件，以及每個規(guī)格型號的標識（如條形碼、目錄、型號或部件號碼，器械唯一標識等）和名稱/描述的說明（如尺寸、材質(zhì)等）。

3.既往溝通記錄（如適用）

在產(chǎn)品申報前，如果注冊申請人與監(jiān)管機構(gòu)針對申報產(chǎn)品以會議形式進行了溝通，或者申報產(chǎn)品與既往注冊申報相關(guān)，應當提供申報前與監(jiān)管機構(gòu)的聯(lián)系情況和溝通記錄；如不適用，應當明確聲明申報產(chǎn)品沒有既往申報和/或申報前溝通。

4.主文檔授權(quán)信（如適用）

注冊申請人應當對主文檔引用的情況進行說明。

5.其它管理信息

5.1按照特殊、應急等特殊注冊程序進行申報的，注冊申請人應提交通過創(chuàng)新醫(yī)療器械審查或醫(yī)療器械應急審批的相關(guān)說明。

5.2委托其他企業(yè)生產(chǎn)的，應當提供受托企業(yè)資格文件（營業(yè)執(zhí)照副本復印件）、委托合同和質(zhì)量協(xié)議。

（二）綜述資料

1.產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)和組成

產(chǎn)品通常為單組份或雙組份液劑、糊劑或凝膠。根據(jù)不同的作用機理，脫敏劑可以分為以下幾種：

1.1無機填料/再礦化型：發(fā)揮脫敏作用的主要成分通常為氟化鈉、氯化鍶或羥基磷灰石等；其余成分可能包含摩擦劑（如碳酸鈣、磷酸氫鈣、二氧化硅等）、潤滑劑（如甘油）、賦形劑、調(diào)味劑等。

1.2膠原變性封堵型：例如以戊二醛為主要成分，其余成分可能包含2-羥乙基甲基丙烯酸酯。

1.3薄膜封閉型：例如涂布后可迅速形成透明薄膜覆蓋于牙本質(zhì)表面。

以上幾種類型可能是單一成分發(fā)揮脫敏作用，也可能是幾種成分協(xié)同發(fā)揮作用。此外，還可能有其他脫敏成分的產(chǎn)品，如含有硝酸鉀、精氨酸或單氟磷酸鈉等。

在產(chǎn)品結(jié)構(gòu)組成中應規(guī)范完整表述各組分的名稱，原則上不能采用“等”字概述；應明確產(chǎn)品所含水質(zhì)級別，如純化水。

2.產(chǎn)品工作原理/作用機理

臨床使用較為普遍的脫敏劑產(chǎn)品主要通過堵塞牙本質(zhì)小管，減少液壓傳導從而脫敏，如下圖所示：

根據(jù)不同的作用機理，脫敏劑可以分為無機填料/再礦化型、膠原變性封堵型、薄膜封閉型等。①無機填料/再礦化型：例如含氟化鈉的脫敏劑，通過氟離子參與到牙齒表面羥基磷灰石的溶解再沉積過程，形成氟化鈣、氟磷灰石并沉積封堵，促進牙齒再礦化，同時起到防齲及脫敏的效果；含氯化鍶的脫敏劑通過形成難溶性鍶鹽，如碳酸鍶、鍶磷灰石沉積在牙本質(zhì)表面實現(xiàn)封堵；含羥基磷灰石的脫敏劑，羥基磷灰石在形態(tài)結(jié)構(gòu)方面和牙釉質(zhì)中磷灰石晶體結(jié)構(gòu)十分類似，可促進牙齒再礦化，進而堵塞暴露的牙本質(zhì)小管，起到脫敏的作用；②膠原變性封堵型：如含戊二醛的脫敏劑，戊二醛使牙本質(zhì)小管中的液體蛋白變性、凝固，封堵牙本質(zhì)小管，2-羥乙基甲基丙烯酸酯可溶于牙本質(zhì)小管液，協(xié)助戊二醛進入小管內(nèi)發(fā)揮作用，從而達到脫敏目的；③薄膜封閉型：例如產(chǎn)品涂布后可迅速形成透明薄膜覆蓋于牙本質(zhì)表面，起到初期封閉和保護作用。

以上描述來源于已上市產(chǎn)品信息及參考文獻，未列舉完全，僅供參考。注冊申請人應結(jié)合申報產(chǎn)品特點論述產(chǎn)品作用機理，明確各組分的作用及構(gòu)成比例設(shè)定的依據(jù)，是單一發(fā)揮作用還是協(xié)同發(fā)揮作用。

3.型號規(guī)格

對于存在多種型號規(guī)格的產(chǎn)品，應當明確各型號規(guī)格的區(qū)別。應當采用對比表及帶有說明性文字的圖片、圖表，描述各種型號規(guī)格的結(jié)構(gòu)組成、功能、產(chǎn)品特征和性能指標等內(nèi)容。

4.包裝描述

以圖示及文字描述的方式說明所有產(chǎn)品組成的包裝信息。

5.研發(fā)歷程

應闡述申請注冊產(chǎn)品的研發(fā)背景和目的。如有參考的同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品，應當提供同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品（如有）的信息，并說明選擇其作為研發(fā)參考的原因。應列表比較說明申報產(chǎn)品與同類產(chǎn)品和/或前代產(chǎn)品在工作原理、結(jié)構(gòu)組成、制造材料、性能指標，以及適用范圍等方面的異同。

6.適用范圍和禁忌證

6.1適用范圍：用于緩解因牙本質(zhì)暴露而引起的牙齒敏感癥狀。

6.2適用人群：適用于有牙本質(zhì)敏感癥的人群。

6.3預期使用環(huán)境：一般在醫(yī)療機構(gòu)、牙科診所內(nèi)使用；部分產(chǎn)品可能多次使用或家用，應說明謹遵醫(yī)囑或在專業(yè)人士指導下使用。

6.4禁忌證：應明確產(chǎn)品可能存在的禁忌證，至少包括已知對脫敏劑成分過敏者禁用。

7.不良事件情況（如適用）

應當提交申報產(chǎn)品的上市、銷售、不良事件和召回等相關(guān)情況分析資料。

（三）非臨床資料

1.產(chǎn)品風險管理資料

應對牙科脫敏劑進行風險分析（參照YY/T 0316《醫(yī)療器械風險管理對醫(yī)療器械的應用》），對產(chǎn)品生命周期全過程實施風險管理。以下依據(jù)YY/T 0316附錄E列舉了牙科脫敏劑的主要危害舉例（見表1）。

表1 牙科脫敏劑的主要危害舉例

注冊申請人還應根據(jù)自身產(chǎn)品特點確定其他危害，可通過產(chǎn)品設(shè)計控制、產(chǎn)品原材料選擇、產(chǎn)品技術(shù)性能指標的制定、正確的標簽標識、生產(chǎn)和檢驗控制、產(chǎn)品說明書等多項措施以降低風險至可接受水平。

2.產(chǎn)品技術(shù)要求及檢驗報告

2.1產(chǎn)品技術(shù)要求

產(chǎn)品技術(shù)要求的制定應符合《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導原則》的法規(guī)要求。注冊申請人應依據(jù)產(chǎn)品的技術(shù)特征和臨床使用情況來確定產(chǎn)品安全有效、質(zhì)量可控的技術(shù)要求和檢驗方法。建議在產(chǎn)品技術(shù)要求型號規(guī)格及劃分說明中列明各組分的名稱、含量，各組分比例之和應為100%。本指導原則給出脫敏劑需要考慮的產(chǎn)品基本技術(shù)性能指標，注冊申請人根據(jù)自身產(chǎn)品的技術(shù)特點和用途制定相應的性能指標，且性能指標不得低于強制性國家標準、行業(yè)標準。

脫敏劑產(chǎn)品性能指標至少應包括以下幾點：

2.1.1外觀及性狀：制造商根據(jù)產(chǎn)品實際進行描述。

2.1.2裝量：應明確裝量及允差。

2.1.3主要功能成分含量范圍：如總氟含量、可溶氟/游離氟含量、鉀含量、鍶含量或精氨酸含量等。

2.1.4 pH值：制造商應明確pH值范圍。

2.1.5重金屬總含量（以鉛計）、砷含量、鎘含量（如適用）：結(jié)合產(chǎn)品原材料、生產(chǎn)加工工藝等明確接受限。

2.1.6微生物限度：需氧菌總數(shù)、霉菌與酵母菌總數(shù)結(jié)合產(chǎn)品原材料、生產(chǎn)加工工藝等明確接受限，不得檢出大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌。

2.1.7牙本質(zhì)片相對通透值或牙本質(zhì)小管堵塞率（如適用）。

2.1.8若產(chǎn)品的作用機理為涂布后成膜以快速封閉敏感區(qū)，建議考慮涂膜厚度、均勻性、涂層滯留時間。

2.1.9配套使用部件的相關(guān)要求（如適用）。

2.2檢驗報告

2.2.1檢驗報告可以是注冊申請人出具的自檢報告，也可以是委托有資質(zhì)的醫(yī)療器械檢驗機構(gòu)出具的檢驗報告。

2.2.2同一注冊單元內(nèi)所檢驗的產(chǎn)品應當能夠代表本注冊單元內(nèi)其他產(chǎn)品的安全性和有效性。在產(chǎn)品組成成分相同的情況下，可選取合適裝量的產(chǎn)品作為典型產(chǎn)品進行檢測；不同性狀的產(chǎn)品應分別進行檢測。

3.研究資料

根據(jù)所申報的產(chǎn)品，提供相應的研究資料。

3.1原材料控制

明確各種原料的化學名稱、CAS號、化學結(jié)構(gòu)式/分子式、分子量（如適用）、來源和純度（如適用）、使用量或組成比例、作用、符合的標準、注冊申請人的驗收標準及相關(guān)的支持性資料，建議以列表的形式提供，并說明原材料的選擇依據(jù)及來源。

3.2產(chǎn)品性能研究

申報資料中應包括產(chǎn)品性能研究資料以及產(chǎn)品技術(shù)要求的研究和編制說明，包括所有指標的確定依據(jù)，所采用的標準或方法、采用的原因及理論基礎(chǔ)。重點關(guān)注以下幾點：

3.2.1牙本質(zhì)小管封堵效果研究資料。對于通過堵塞牙本質(zhì)小管發(fā)揮脫敏作用的產(chǎn)品，目前主要有兩種測試方法來體外評價其封堵效果，可選擇其中一種方法進行試驗。一是牙本質(zhì)通透性測試法，通過測量牙本質(zhì)片經(jīng)試驗樣品處理前后的通透值，得到經(jīng)試驗樣品處理后的牙本質(zhì)片相對通透值；二是掃描電鏡觀察法，通過掃描電鏡觀察并記錄牙本質(zhì)片經(jīng)試驗樣品處理后的未被封堵牙本質(zhì)小管數(shù)，同時記錄對照組牙本質(zhì)片管口開放的牙本質(zhì)小管數(shù)，經(jīng)計算得到牙本質(zhì)小管堵塞率。

對于需要較長時間使用的脫敏劑，還應考慮其作用頻次。建議注冊申請人自定牙本質(zhì)片相對通透值或牙本質(zhì)小管堵塞率的接受限值，論述其確定依據(jù)，對可接受性進行評價，說明能否達到預期臨床效果。對于與已上市產(chǎn)品成分或含量差異較大的牙本質(zhì)脫敏材料，建議兩種試驗方法均可考慮。對于需與活體牙牙本質(zhì)小管液內(nèi)膠原蛋白產(chǎn)生反應的牙本質(zhì)脫敏材料（如戊二醛類），以及其他作用機理的牙本質(zhì)脫敏材料，以上兩種測試方法不適用，可考慮其他方法論證產(chǎn)品的脫敏效果。

3.2.2若產(chǎn)品有效成分為氟化物，建議提交產(chǎn)品氟含量確定的依據(jù)，并對氟的溶出特性進行研究，同時提交氟含量不導致氟牙癥、氟骨癥的安全范圍內(nèi)的相關(guān)研究資料。

3.2.3若產(chǎn)品有效成分為戊二醛，建議提交戊二醛含量確定依據(jù)以及殘留戊二醛對人體是否產(chǎn)生影響的研究資料。

3.2.4若產(chǎn)品有效成分為鉀鹽，建議提交產(chǎn)品鉀含量確定的依據(jù)。

3.2.5對于礦化機理的產(chǎn)品，注冊申請人應結(jié)合申報產(chǎn)品原材料組分，提供關(guān)于礦化效果、量效關(guān)系相關(guān)研究資料。

3.2.6對于說明書中宣稱的內(nèi)容提供相應研究資料，如單次/累積用量研究、與有效性有關(guān)的指標性能研究。

3.3生物學特性研究

脫敏劑產(chǎn)品接觸牙本質(zhì)，屬于表面接觸的器械（參照YY/T 0268《牙科學口腔醫(yī)療器械生物學評價第1單元：評價與試驗》），接觸時間結(jié)合產(chǎn)品具體的使用方法確定，應考慮累計使用時間，生物相容性評價應遵循GB/T 16886.1《醫(yī)療器械生物學評價第1部分：風險管理過程中的評價與試驗》和YY/T 0268《牙科學口腔醫(yī)療器械生物學評價第1單元：評價與試驗》相關(guān)要求。生物學試驗項目（參考YY/T 0268《牙科學口腔醫(yī)療器械生物學評價第1單元：評價與試驗項目選擇》）建議至少考慮：體外細胞毒性試驗、皮膚致敏反應試驗、口腔黏膜刺激反應（或皮內(nèi)反應），如不適用，提交相關(guān)依據(jù)。若產(chǎn)品累計接觸時間達到持久接觸，需考慮更多的評價項目；若產(chǎn)品擬于近髓深齲使用，建議考慮評價對牙髓的影響。

部分牙科脫敏材料，如含氟化鈉或戊二醛，難以直接通過生物學試驗來進行評價，應結(jié)合生物學試驗結(jié)果、臨床使用技術(shù)/部位、同類產(chǎn)品情況綜合論述產(chǎn)品在滿足預期用途的同時未引入不可接受的生物學風險，建議通過與已上市同類產(chǎn)品對比、提交文獻資料等多種方式綜合評價產(chǎn)品的生物相容性，考慮臨床使用的風險受益比。

3.4產(chǎn)品有效期和包裝研究

3.4.1應明確產(chǎn)品有效期，提供產(chǎn)品有效期的驗證資料，并結(jié)合臨床實際使用情況，考慮大裝量產(chǎn)品開封后穩(wěn)定性?？蓞⒖糦Y/T 0681.1《無菌醫(yī)療器械包裝試驗方法第1部分：加速老化試驗指南》或《無源植入性醫(yī)療器械貨架有效期注冊申報資料指導原則》中適用的部分提供加速穩(wěn)定性試驗或?qū)崟r穩(wěn)定性試驗驗證資料。

3.4.2包裝及包裝完整性：該產(chǎn)品根據(jù)不同的性狀（如粉劑、凝膠、糊劑等），采用不同的包裝材料。應明確產(chǎn)品的內(nèi)包裝形式并確保包裝在宣稱的運輸儲存條件下，在產(chǎn)品有效期內(nèi)能夠?qū)Ξa(chǎn)品起到防護作用并保持產(chǎn)品清潔。產(chǎn)品包裝驗證可參考有關(guān)國內(nèi)、國際標準進行（如GB/T 19633.1、YY/T 0681.15等），提交產(chǎn)品的包裝驗證報告。包裝材料的選擇應考慮以下因素：包裝材料的物理化學性能；是否會引入重金屬、微生物等外來物質(zhì)；包裝材料與成型和密封過程的適應性；包裝材料與產(chǎn)品的適應性；包裝材料與標簽系統(tǒng)的適應性；包裝材料與貯存運輸過程的適合性；包裝有效期。包裝驗證的資料內(nèi)容應與包裝說明中給出的信息相符。

3.5其他研究

證明產(chǎn)品安全性、有效性的其他研究資料。若產(chǎn)品裝在推注器中，或有配套使用的其他部件（如牙托），應考慮產(chǎn)品與這些部件的適宜性，說明對這些部件的要求。

（四）臨床評價資料

該產(chǎn)品列入《免于臨床評價醫(yī)療器械目錄》，注冊申請人無需提交臨床評價資料。

（五）產(chǎn)品說明書和標簽樣稿

產(chǎn)品說明書和標簽要求的編寫應符合《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》和相關(guān)標準的要求，同時還應注意以下幾點（不限于此）：

1.使用方法：產(chǎn)品應在專業(yè)醫(yī)師指導下使用；說明產(chǎn)品的作用時間、作用部位和使用方法，建議明確具體使用周期及療程間隔時間，以及使用后如何進行清洗；說明產(chǎn)品開封后的使用期限；若產(chǎn)品多次使用，應提示謹遵醫(yī)囑。

2.禁忌證至少包括以下內(nèi)容：已知對脫敏劑成分過敏者禁用。

3.注意事項一般應有以下內(nèi)容：患者有牙齦潰瘍或口腔炎慎用；避免接觸皮膚、眼睛；請勿吞食，如被吞咽，請用大量清水漱口，并喝大量清水，就醫(yī)治療；重金屬含量的警示。

（六）質(zhì)量管理體系文件

1.生產(chǎn)制造信息應包含器械工作原理和總體生產(chǎn)工藝的簡要說明。

2.質(zhì)量管理體系核查文件應當明確生產(chǎn)工藝主要控制點與項目及主要原材料、采購件的來源及質(zhì)量控制方法，列明主要生產(chǎn)設(shè)備和檢驗設(shè)備（包括進貨檢驗、過程檢驗、出廠最終檢驗所需的相關(guān)設(shè)備；在凈化條件下生產(chǎn)的，還應當提供環(huán)境監(jiān)測設(shè)備）目錄，開展自檢的應能滿足自檢需要。

三、參考文獻

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四、編制單位

四川省食品藥品審查評價及安全監(jiān)測中心