國家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范附錄體外診斷試劑的公告（2015年第103號）

為加強醫(yī)療器械生產(chǎn)監(jiān)督管理，規(guī)范醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理，根據(jù)《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》（國務(wù)院令650號）、《醫(yī)療器械生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第7號），國家食品藥品監(jiān)督管理總局組織起草了《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范附錄體外診斷試劑》，現(xiàn)予以發(fā)布。

本附錄是體外診斷試劑生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的特殊要求。體外診斷試劑生產(chǎn)質(zhì)量管理體系應(yīng)當符合《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》及本附錄的要求。

特此公告。

附件：醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范附錄體外診斷試劑（2015年103號）.doc

藥監(jiān)總局
2015年7月10日

醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范附錄體外診斷試劑

一、范圍和原則

1.1 本附錄適用于按照醫(yī)療器械管理的體外診斷試劑。

1.2 本附錄是對體外診斷試劑生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的特殊要求。

二、特殊要求

2.1 人員

2.1.1 體外診斷試劑生產(chǎn)、技術(shù)和質(zhì)量管理人員應(yīng)當具有醫(yī)學(xué)、檢驗學(xué)、生物學(xué)、免疫學(xué)或藥學(xué)等與所生產(chǎn)產(chǎn)品相關(guān)的專業(yè)知識，并具有相應(yīng)的實踐經(jīng)驗，以確保具備在生產(chǎn)、質(zhì)量管理中履行職責(zé)的能力。

2.1.2 凡在潔凈室（區(qū)）工作的人員應(yīng)當定期進行衛(wèi)生和微生物學(xué)基礎(chǔ)知識、潔凈作業(yè)等方面培訓(xùn)。臨時進入潔凈室（區(qū)）的人員，應(yīng)當對其進行指導(dǎo)和監(jiān)督。

2.1.3 從事體外診斷試劑生產(chǎn)的全體人員，包括清潔、維修等人員均應(yīng)當根據(jù)其產(chǎn)品和所從事的生產(chǎn)操作進行專業(yè)和安全防護培訓(xùn)。

2.1.4 應(yīng)當建立對人員的清潔要求，制定潔凈室（區(qū)）工作人員衛(wèi)生守則。人員進入潔凈室（區(qū)）應(yīng)當按照程序進行凈化，并穿戴工作帽、口罩、潔凈工作服、工作鞋。裸手接觸產(chǎn)品的操作人員每隔一定時間應(yīng)當對手再次進行消毒。裸手消毒劑的種類應(yīng)當定期更換。

2.1.5 應(yīng)當制定人員健康要求，建立人員健康檔案。直接接觸物料和產(chǎn)品的操作人員每年至少體檢一次?；加袀魅拘院透腥拘约膊〉娜藛T不得從事直接接觸產(chǎn)品的工作。

2.1.6 應(yīng)當明確人員服裝要求，制定潔凈和無菌工作服的管理規(guī)定。工作服及其質(zhì)量應(yīng)當與生產(chǎn)操作的要求及操作區(qū)的潔凈度級別相適應(yīng)，其式樣和穿著方式應(yīng)當能夠滿足保護產(chǎn)品和人員的要求。潔凈工作服和無菌工作服不得脫落纖維和顆粒性物質(zhì)，無菌工作服應(yīng)當能夠包蓋全部頭發(fā)、胡須及腳部，并能阻留人體脫落物。

2.2 廠房與設(shè)施

2.2.1 應(yīng)當有整潔的生產(chǎn)環(huán)境。廠區(qū)的地面、路面周圍環(huán)境及運輸?shù)炔粦?yīng)對產(chǎn)品的生產(chǎn)造成污染。行政區(qū)、生活區(qū)和輔助區(qū)的總體布局合理，不得對生產(chǎn)區(qū)有不良影響。廠區(qū)應(yīng)當遠離有污染的空氣和水等污染源的區(qū)域。

2.2.2 生產(chǎn)廠房應(yīng)當設(shè)置防塵、防止昆蟲和其他動物進入的設(shè)施。潔凈室（區(qū)）的門、窗及安全門應(yīng)當密閉，潔凈室（區(qū)）的門應(yīng)當向潔凈度高的方向開啟。

2.2.3 應(yīng)當根據(jù)體外診斷試劑的生產(chǎn)過程控制，確定在相應(yīng)級別的潔凈室（區(qū)）內(nèi)進行生產(chǎn)的過程，避免生產(chǎn)中的污染?？諝鉂崈艏墑e不同的潔凈室（區(qū)）之間的靜壓差應(yīng)當大于5帕，潔凈室（區(qū)）與室外大氣的靜壓差應(yīng)大于10帕，并應(yīng)當有指示壓差的裝置。相同級別潔凈室間的壓差梯度應(yīng)當合理。

2.2.4 酶聯(lián)免疫吸附試驗試劑、免疫熒光試劑、免疫發(fā)光試劑、聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）試劑、金標試劑、干化學(xué)法試劑、細胞培養(yǎng)基、校準品與質(zhì)控品、酶類、抗原、抗體和其他活性類組分的配制及分裝等產(chǎn)品的配液、包被、分裝、點膜、干燥、切割、貼膜以及內(nèi)包裝等，生產(chǎn)區(qū)域應(yīng)當不低于100,000級潔凈度級別。

2.2.5 陰性或陽性血清、質(zhì)?；蜓褐破返鹊奶幚聿僮?，生產(chǎn)區(qū)域應(yīng)當不低于10，000級潔凈度級別，并應(yīng)當與相鄰區(qū)域保持相對負壓。

2.2.6 無菌物料等分裝處理操作，操作區(qū)域應(yīng)當符合局部100級潔凈度級別。

2.2.7 普通類化學(xué)試劑的生產(chǎn)應(yīng)當在清潔環(huán)境中進行。

2.2.8 潔凈室（區(qū)）空氣潔凈度級別應(yīng)當符合下表規(guī)定：

表：潔凈室（區(qū)）空氣潔凈度級別

2.2.9 潔凈室（區(qū)）應(yīng)當按照體外診斷試劑的生產(chǎn)工藝流程及所要求的空氣潔凈度級別進行合理布局，人流、物流走向應(yīng)當合理。同一潔凈室（區(qū)）內(nèi)或相鄰潔凈室（區(qū)）間的生產(chǎn)操作不得互相交叉污染。

2.2.10 進入潔凈室（區(qū)）的管道、進回風(fēng)口布局應(yīng)當合理，水、電、氣輸送線路與墻體接口處應(yīng)當可靠密封，照明燈具不得懸吊。

2.2.11 潔凈室（區(qū)）的溫度和相對濕度應(yīng)當與產(chǎn)品生產(chǎn)工藝要求相適應(yīng)。無特殊要求時，溫度應(yīng)當控制在18～28℃，相對濕度控制在45%～65%。

2.2.12 潔凈室（區(qū)）和非潔凈室（區(qū)）之間應(yīng)有緩沖設(shè)施。

2.2.13 潔凈室（區(qū)）的內(nèi)表面（墻面、地面、天棚、操作臺等）應(yīng)當平整光滑、無裂縫、接口嚴密、無顆粒物脫落，避免積塵，并便于清潔處理和消毒。

2.2.14 潔凈室（區(qū)）的空氣如循環(huán)使用應(yīng)當采取有效措施避免污染和交叉污染。

2.2.15 潔凈室（區(qū)）內(nèi)的水池、地漏應(yīng)安裝防止倒灌的裝置，避免對環(huán)境和物料造成污染。

100級的潔凈室（區(qū)）內(nèi)不得設(shè)置地漏。

2.2.16 產(chǎn)塵操作間應(yīng)當保持相對負壓或采取有效措施，防止粉塵擴散，避免交叉污染。

2.2.17 對具有污染性、傳染性和高生物活性的物料應(yīng)當在受控條件下進行處理，避免造成傳染、污染或泄漏等。

2.2.18 生產(chǎn)激素類、操作有致病性病原體或芽胞菌制品的，應(yīng)當使用單獨的空氣凈化系統(tǒng)，與相鄰區(qū)域保持負壓，排出的空氣不能循環(huán)使用。

2.2.19 進行危險度二級及以上的病原體操作應(yīng)當配備生物安全柜，空氣應(yīng)當進行過濾處理后方可排出。應(yīng)當對過濾器的性能進行定期檢查以保證其有效性。使用病原體類檢測試劑的陽性血清應(yīng)當有相應(yīng)的防護措施。

2.2.20 對于特殊的高致病性病原體的采集、制備，應(yīng)當按照有關(guān)部門頒布的行業(yè)標準，如人間傳染病微生物名錄、微生物和生物醫(yī)學(xué)實驗室生物安全通用準則、實驗室生物安全通用要求等相關(guān)規(guī)定，配備相應(yīng)的生物安全設(shè)施。

2.2.21 生產(chǎn)聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）試劑的，其生產(chǎn)和檢驗應(yīng)當在獨立的建筑物或空間內(nèi)進行，保證空氣不直接聯(lián)通，防止擴增時形成的氣溶膠造成交叉污染。其生產(chǎn)和質(zhì)檢的器具不得混用，用后應(yīng)嚴格清洗和消毒。

2.2.22 潔凈室（區(qū)）內(nèi)的人數(shù)應(yīng)當與潔凈室（區(qū)）面積相適應(yīng)。

2.2.23 對生產(chǎn)環(huán)境沒有空氣凈化要求的體外診斷試劑，應(yīng)當在清潔環(huán)境內(nèi)進行生產(chǎn)。

清潔條件的基本要求：要有防塵、通風(fēng)、防止昆蟲或其他動物以及異物混入等措施;人流、物流分開，人員進入生產(chǎn)車間前應(yīng)當有換鞋、更衣、佩戴口罩和帽子、洗手、手消毒等清潔措施;生產(chǎn)場地的地面應(yīng)當便于清潔，墻、頂部應(yīng)平整、光滑，無顆粒物脫落;操作臺應(yīng)當光滑、平整、無縫隙、耐腐蝕，便于清洗、消毒;應(yīng)當對生產(chǎn)區(qū)域進行定期清潔、清洗和消毒;應(yīng)當根據(jù)生產(chǎn)要求對生產(chǎn)車間的溫濕度進行控制。

2.2.24 易燃、易爆、有毒、有害、具有污染性或傳染性、具有生物活性或來源于生物體的物料的管理應(yīng)當符合相關(guān)規(guī)定。所涉及的物料應(yīng)當列出清單，專區(qū)存放、專人保管和發(fā)放，并制定相應(yīng)的防護規(guī)程。

2.2.25 動物室應(yīng)當在隔離良好的建筑體內(nèi)，與生產(chǎn)、質(zhì)檢區(qū)分開，不得對生產(chǎn)造成污染。

2.3 設(shè)備

2.3.1 潔凈室（區(qū)）空氣凈化系統(tǒng)應(yīng)當經(jīng)過確認并保持連續(xù)運行，維持相應(yīng)的潔凈度級別，并在一定周期后進行再確認。

若停機后再次開啟空氣凈化系統(tǒng)，應(yīng)當進行必要的測試或驗證，以確認仍能達到規(guī)定的潔凈度級別要求。

2.3.2 應(yīng)當確定所需要的工藝用水。當生產(chǎn)過程中使用工藝用水時，應(yīng)當配備相應(yīng)的制水設(shè)備，并有防止污染的措施，用量較大時應(yīng)當通過管道輸送至潔凈室（區(qū)）的用水點。工藝用水應(yīng)當滿足產(chǎn)品質(zhì)量的要求。

2.3.3 應(yīng)當制定工藝用水的管理文件，工藝用水的儲罐和輸送管道應(yīng)當滿足所生產(chǎn)的產(chǎn)品對于水質(zhì)的要求，并定期清洗、消毒。

2.3.4 配料罐容器與設(shè)備連接的主要固定管道應(yīng)當標明內(nèi)存的物料名稱、流向，定期清洗和維護，并標明設(shè)備運行狀態(tài)。

2.3.5 與物料或產(chǎn)品直接接觸的設(shè)備、容器具及管道表面應(yīng)當光潔、平整、無顆粒物質(zhì)脫落、無毒、耐腐蝕，不與物料或產(chǎn)品發(fā)生化學(xué)反應(yīng)和粘連，易于清潔處理和消毒或滅菌。

2.3.6 需要冷藏、冷凍的原料、半成品、成品，應(yīng)當配備相應(yīng)的冷藏、冷凍儲存設(shè)備，并按規(guī)定監(jiān)測設(shè)備運行狀況、記錄儲存溫度。

冷藏、冷凍體外診斷試劑應(yīng)當配備符合其溫度要求的運輸設(shè)施設(shè)備。

2.4 設(shè)計開發(fā)

2.4.1 研制條件，包括配合使用的設(shè)備、儀器和試劑應(yīng)當滿足研究所需，研制所用的設(shè)備、儀器和試劑應(yīng)當保存使用記錄。

2.4.2 研制過程中主要原料、中間體、重要輔料應(yīng)當明確來源，其數(shù)量、使用量及其剩余量應(yīng)當保存記錄。

2.4.3 工藝研究、技術(shù)要求/分析性能研究、穩(wěn)定性研究、檢驗、臨床試驗/評價（包括預(yù)實驗）研究、參考值研究等各個階段的樣品數(shù)量、貯存條件、留樣、使用或銷毀情況應(yīng)當保存記錄，樣品試制量應(yīng)當滿足從事研究所需要的數(shù)量。

2.5 采購

2.5.1 外購的標準品、校準品、質(zhì)控品、生產(chǎn)用或質(zhì)控用血液的采購應(yīng)滿足可追溯要求。應(yīng)當由企業(yè)或提供機構(gòu)測定病原微生物及明確定值范圍;應(yīng)當對其來源地、定值范圍、滅活狀態(tài)、數(shù)量、保存、使用狀態(tài)等信息有明確記錄，并由專人負責(zé)。

2.6 生產(chǎn)管理

2.6.1 潔凈室（區(qū)）內(nèi)使用的壓縮空氣等工藝用氣均應(yīng)當經(jīng)過凈化處理。與產(chǎn)品使用表面直接接觸的氣體，其對產(chǎn)品的影響程度應(yīng)當進行驗證和控制，以適應(yīng)所生產(chǎn)產(chǎn)品的要求。

2.6.2 生產(chǎn)設(shè)備、容器具等應(yīng)當符合潔凈環(huán)境控制和工藝文件的要求。

2.6.3 應(yīng)當按照物料的性狀和儲存要求進行分類存放管理，應(yīng)當明確規(guī)定中間品的儲存條件和期限。

物料應(yīng)當在規(guī)定的使用期限內(nèi)，按照先進先出的原則使用。無規(guī)定使用期限的，應(yīng)當根據(jù)物料的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)確定儲存期限。儲存期內(nèi)發(fā)現(xiàn)儲存條件變化且可能影響產(chǎn)品質(zhì)量時，應(yīng)及時進行復(fù)驗。

2.6.4 進入潔凈室（區(qū)）的物品應(yīng)當按程序進行凈化處理。

2.6.5 在生產(chǎn)過程中，應(yīng)當建立產(chǎn)品標識和生產(chǎn)狀態(tài)標識控制程序，對現(xiàn)場各類物料和生產(chǎn)區(qū)域、設(shè)備、管路的狀態(tài)進行識別和管理。

2.6.6 應(yīng)當對每批產(chǎn)品中關(guān)鍵物料進行物料平衡核查。如有顯著差異，必須查明原因，在得出合理解釋，確認無潛在質(zhì)量事故后，方可按正常產(chǎn)品處理。

2.6.7 應(yīng)當制定批號管理制度，對主要物料、中間品和成品按規(guī)定進行批號管理，并保存和提供可追溯的記錄。同一試劑盒內(nèi)各組分批號不同時應(yīng)當盡量將生產(chǎn)日期接近的組分進行組合，在每個組分的容器上均標明各自的批號和有效期。整個試劑盒的有效期應(yīng)當以最先到有效期的組分的效期為準。

2.6.8 不同品種產(chǎn)品的生產(chǎn)應(yīng)當做到有效隔離，以避免相互混淆和污染。有數(shù)條包裝線同時進行包裝時，應(yīng)當采取隔離或其他有效防止混淆的措施。

2.6.9 應(yīng)當制定潔凈室（區(qū)）的衛(wèi)生管理文件，按照規(guī)定對潔凈室（區(qū)）進行清潔處理和消毒，并做好記錄。所用的消毒劑或消毒方法不得對設(shè)備、容器具、物料和產(chǎn)品造成污染。消毒劑品種應(yīng)當定期更換，防止產(chǎn)生耐藥菌株。

2.6.10 生產(chǎn)設(shè)備所用的潤滑劑、清洗劑均不得對產(chǎn)品造成污染。

2.6.11 應(yīng)當建立清場的管理規(guī)定。前一道工藝結(jié)束后或前一種產(chǎn)品生產(chǎn)結(jié)束后必須進行清場，確認合格后才可以入場進行其他生產(chǎn)，并保存清場記錄。相關(guān)的配制和分裝器具必須專用，使用后進行清洗、干燥等潔凈處理。

2.6.12 應(yīng)當建立可追溯性程序并形成文件，應(yīng)當規(guī)定可追溯的范圍、程度、標識和記錄。記錄應(yīng)當包括生產(chǎn)過程所用的原材料、生產(chǎn)過程、生產(chǎn)設(shè)備、操作人員和生產(chǎn)環(huán)境等內(nèi)容。

2.6.13 生產(chǎn)一定周期后，應(yīng)當對關(guān)鍵項目進行再驗證。當影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素，如工藝、質(zhì)量控制方法、主要原輔料、主要生產(chǎn)設(shè)備等需要開展重新驗證的條件發(fā)生改變時，應(yīng)當進行相關(guān)內(nèi)容的重新驗證。

應(yīng)當根據(jù)不同產(chǎn)品特性提出驗證的時間。

2.6.14 生產(chǎn)車間連續(xù)停產(chǎn)一年以上的，重新組織生產(chǎn)前應(yīng)當對生產(chǎn)環(huán)境及設(shè)施設(shè)備、主要原輔材料、關(guān)鍵工序、檢驗設(shè)備及質(zhì)量控制方法等重新進行驗證。

連續(xù)停產(chǎn)不足一年的，如有必要，也應(yīng)當重新對生產(chǎn)環(huán)境和設(shè)施設(shè)備進行驗證。

2.6.15 應(yīng)當對生產(chǎn)用需要滅活的血清或血漿建立滅活處理的操作規(guī)程，并按照操作規(guī)程的要求，對生產(chǎn)用滅活前后的血清或血漿狀態(tài)進行明顯的區(qū)分和標識。

2.6.16 生產(chǎn)中的廢液、廢物等應(yīng)當進行無害化處理，并符合相關(guān)的環(huán)保要求。

2.7 質(zhì)量控制

2.7.1 應(yīng)當建立校準品、參考品量值溯源程序。對每批生產(chǎn)的校準品、參考品進行賦值。

2.7.2 生產(chǎn)和檢驗用的菌毒種應(yīng)當標明來源，驗收、儲存、保管、使用、銷毀應(yīng)執(zhí)行有關(guān)醫(yī)學(xué)微生物菌種保管的規(guī)定和病原微生物實驗室生物安全管理條例。應(yīng)當建立生產(chǎn)用菌毒種的原始種子批、主代種子批和工作種子批系統(tǒng)。

2.7.3 生產(chǎn)用細胞應(yīng)當建立原始細胞庫、主代細胞庫、工作細胞庫。應(yīng)當建立細胞庫檔案資料和細胞操作日志。自行制備抗原或抗體，應(yīng)當對所用原料的來源和性質(zhì)有詳細的記錄并可追溯。

2.7.4 應(yīng)當對檢驗過程中使用的標準品、校準品、質(zhì)控品建立臺賬及使用記錄。應(yīng)當記錄其來源、批號、效期、溯源途徑、主要技術(shù)指標、保存狀態(tài)等信息，按照規(guī)定進行復(fù)驗并保存記錄。

2.7.5 留樣應(yīng)當在規(guī)定條件下儲存。應(yīng)當建立留樣臺賬，及時記錄留樣檢驗信息，留樣檢驗報告應(yīng)當注明留樣批號、效期、檢驗日期、檢驗人、檢驗結(jié)果等。留樣期滿后應(yīng)當對留樣檢驗報告進行匯總、分析并歸檔。

三、術(shù) 語

3.1 下列術(shù)語的含義是：

批號：用于識別一個特定批的具有唯一性的數(shù)字和（或）字母的組合。

物料：原料、輔料、包裝材料、中間品等。

主要物料：試劑產(chǎn)品組成中在性能上起到主要作用的成分。

物料平衡：在適當考慮可允許的正常偏差的情況下，產(chǎn)品或物料的理論產(chǎn)量或理論用量與實際產(chǎn)量或用量之間持平。

潔凈室（區(qū)）：需要對塵粒及微生物含量進行控制的房間（區(qū)域）。其建筑結(jié)構(gòu)、裝備及其作用均具有減少該房間（區(qū)域）內(nèi)污染源的介入、產(chǎn)生和滯留的功能。

潔凈度：潔凈環(huán)境內(nèi)單位體積空氣中含大于或等于某一粒徑的懸浮粒子和微生物最大允許統(tǒng)計數(shù)。

四、附　則

4.1 本附錄由藥監(jiān)總局負責(zé)解釋。

4.2 本附錄自2015年10月1日起施行。原藥監(jiān)總局于2007年4月28日發(fā)布的《關(guān)于印發(fā)〈體外診斷試劑質(zhì)量管理體系考核實施規(guī)定（試行）〉〈體外診斷試劑生產(chǎn)實施細則（試行）〉和〈體外診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量管理體系考核評定標準（試行）〉的通知 》（國食藥監(jiān)械〔2007〕239號）同時廢止。