附件：宮內節(jié)育器注冊技術審查指導原則（2019年第25號）.doc

宮內節(jié)育器注冊技術審查指導原則
（2019年第25號）

本指導原則旨在為藥品監(jiān)管部門對注冊申報資料的技術審評提供技術指導，同時也為注冊申請人進行宮內節(jié)育器類醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報提供參考。

本指導原則系對宮內節(jié)育器產(chǎn)品的一般要求，注冊申請人應依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化，并依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內容是否適用。

本指導原則是對注冊申請人和審評人員的技術指導性文件，不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行。如果有其他科學合理的替代方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關法規(guī)和標準的前提下使用本指導原則。

本指導原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標準體系以及當前認知水平下制訂的，隨著法規(guī)和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發(fā)展，本指導原則相關內容也將進行適時的調整。

一、適用范圍

本指導原則適用于放置于婦女宮腔內利用銅離子釋放機理避孕用的宮內節(jié)育器產(chǎn)品，包括含有吲哚美辛等藥物成分的藥械組合產(chǎn)品。其他類型的宮內節(jié)育器產(chǎn)品可參考本指導原則中適用的部分。

二、注冊單元劃分原則

下列情形原則上劃分為不同的注冊單元：

材料化學成分不同的產(chǎn)品，如：含藥與不含藥，以及不同的藥物載體材料。

結構不同的產(chǎn)品，如產(chǎn)品整體結構有OCu、宮腔形、VCu、TCu、固定式等多種形式。

銅表面積標稱值不同。

三、注冊申報資料要求

注冊申報資料按照《醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第43號）進行提供，尤其注意以下幾方面內容：

（一）綜述資料

1.參照《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第19號）規(guī)范產(chǎn)品通用名稱。

2.闡述產(chǎn)品作用原理，預期與人體接觸部位（解剖部位）、接觸方式、作用時間。

3.闡述產(chǎn)品所有原材料（包括放置器等）的規(guī)范中文化學名稱、金屬材料牌號（若有）、材料商品名（若有）、硅橡膠材料牌號（若有）等。若原材料外購，需明確與人體接觸的原材料供應商并附其資質證明文件、供銷關系證明文件（供銷協(xié)議）、質量標準及驗證報告。對于含有雙組分加成硫化硅橡膠的產(chǎn)品，應提供硅橡膠原材料符合YY 0484-2004《外科植入物 雙組分加成型硫化硅橡膠》（注：本指導原則中標準適用最新版本，下同）的驗證報告。

對于含有藥物成分的產(chǎn)品，需按照有關規(guī)章提供藥物的上市證明文件。明確藥物的相關信息，一般包括：藥物名稱（通用名及英文名稱）、化學結構式、分子量、分子式、商品名稱、組成成份、含量、作用、在含藥器械中的預期功能及與醫(yī)療器械的結合方式等。

4.闡述產(chǎn)品結構與組成并提供結構示意圖（包括放置器）。

5.明確申報產(chǎn)品型號規(guī)格的表述方式，闡述各型號規(guī)格間的異同點。

6.明確產(chǎn)品包裝材料。明確產(chǎn)品的滅菌方式及具體有效期限。

7.提供產(chǎn)品的國內外動態(tài)分析情況（包括國內外同類產(chǎn)品的上市情況及與申報產(chǎn)品作用原理、結構組成、制造材料、性能指標、適用范圍等情況的對比）。

（二）研究資料

1.產(chǎn)品性能研究

（1）詳述產(chǎn)品技術要求中性能指標及檢驗方法的確定依據(jù)，提供采用的原因及理論基礎，提供涉及到的研究性資料、文獻資料和/或標準文本。

（2）詳述產(chǎn)品設計原理、特點并提供相關研究、支持性資料：

①提供銅離子釋放的研究資料，建議參照YY/T 1404-2016《含銅宮內節(jié)育器用銅的技術要求與試驗方法》進行研究。

②提供成品中不銹鋼材料部件耐腐蝕性能的研究資料，包括不銹鋼本身及與其他金屬材料相互作用的腐蝕性能研究數(shù)據(jù)。

③如產(chǎn)品原材料中含有鎳鈦合金，可參考GB 24627-2009《醫(yī)療器械和外科植入物用鎳-鈦形狀記憶合金加工材》，在研究資料中明確產(chǎn)品所用鎳鈦合金原材料的相變溫度，分析生產(chǎn)加工過程對產(chǎn)品的相變溫度是否有影響并提供相應支持性資料。提供鎳離子析出的安全性研究資料。

④如產(chǎn)品原材料中含有高分子材料，提供物理機械性能的研究資料。如參考GB 11235-2006《VCu宮內節(jié)育器》、YY/T 1471-2016《含銅宮內節(jié)育器用含吲哚美辛硅橡膠技術要求與試驗方法》附錄提供硅橡膠扯斷強度、扯斷伸長率、扯斷永久變形、硬度方面的物理機械性能研究資料。對于其他高分子材料，注冊申請人根據(jù)材料特性對適用的物理機械性能進行研究。

⑤如產(chǎn)品原材料中含有硅橡膠，提供硅橡膠部件中浸提物質和揮發(fā)物質（特別是低分子量物質）的定性定量分析資料，主要為D4及D5含量要求。

⑥若注冊申請人聲稱產(chǎn)品與藥物治療（非產(chǎn)品所含藥物）或其他形式的治療配合進行，則提供產(chǎn)品與該治療手段相互作用有關的研究資料，比如治療性放射線對產(chǎn)品影響的研究等。

⑦若產(chǎn)品可能受核磁共振（MRI）等醫(yī)學檢查手段影響，則注冊申請人應提供與MRI等檢查手段兼容性的研究資料，并在說明書中明確能否進行MRI等檢查的警示信息，概述適宜的MRI環(huán)境條件。

⑧明確產(chǎn)品建議使用壽命并提供支持性資料。

⑨提供產(chǎn)品結構設計或其他特殊設計的相關研究、驗證資料。

2.生物相容性評價研究

（1）需對成品中與使用者直接或間接接觸的材料的生物相容性進行評價。生物相容性評價研究資料需包括：

①生物相容性評價的依據(jù)和方法。

②產(chǎn)品所用材料的描述及與人體接觸的性質。

③實施或豁免生物學試驗的理由和論證。

④對于現(xiàn)有數(shù)據(jù)或試驗結果的評價。

（2）目前根據(jù)GB/T 16886.1-2011 《醫(yī)療器械生物學評價 第1部分：風險管理過程中的評價與試驗》，宮內節(jié)育器產(chǎn)品需考慮的生物相容性評價項目包括：細胞毒性、致敏、陰道刺激、材料介導的熱原、急性全身毒性、亞慢性毒性、遺傳毒性、植入后局部組織反應、生殖毒性。放置器需考慮的生物相容性評價項目包括：細胞毒性、陰道刺激、致敏。如果GB/T 16886.1進行了更新，需按照有效的標準版本進行生物學評價。

（3）對含銅宮內節(jié)育器進行細胞毒性試驗時，往往得出細胞毒性2級以上的結論。建議按照如下程序進行細胞毒性評價：首先對宮內節(jié)育器產(chǎn)品按照常規(guī)的浸提液制備方法進行細胞毒性試驗；對于常規(guī)浸提方法的試驗結論為細胞毒性2級以上（不含2級）的，需要補充以下兩個試驗：①梯度稀釋試驗：對常規(guī)浸提方法獲得的浸提液進行梯度稀釋，直至細胞毒性結論為2級或以下，報告稀釋倍數(shù)與細胞毒性的關系；及②去除銅材料后其余部件的細胞毒性試驗。注冊申請人需結合以上三個細胞毒性試驗的結果，提供該產(chǎn)品細胞毒性的綜合性評價資料。

（4）評價產(chǎn)品植入后局部組織反應時，建議選擇已上市同類產(chǎn)品作為同期對照。鑒于含銅宮內節(jié)育器中銅離子的釋放特性（釋放量、釋放速率等）顯著影響植入后局部的組織相容性，建議設定多個觀察時間，必要時考慮延長觀察時間以評價組織反應是否達到相對穩(wěn)定狀態(tài)。

（5）若申報產(chǎn)品中含有全新植入人體的材料成分，需進一步提供該材料適合用于人體使用的相關評價資料，包括對長期的生物相容性進行評價，如長期植入后反應、慢性毒性、致癌性等。

3.滅菌/消毒工藝研究

產(chǎn)品需經(jīng)最終滅菌，明確滅菌工藝（方法和參數(shù)）和無菌保證水平（SAL），無菌保證水平應達到殘存微生物污染概率≤10-6，提供滅菌確認報告。如滅菌使用的方法容易出現(xiàn)殘留，需明確殘留物信息及采取的處理方法，并提供研究資料。

4.產(chǎn)品有效期和包裝研究

提供產(chǎn)品有效期的驗證報告（包括產(chǎn)品物理、化學穩(wěn)定性和包裝密封穩(wěn)定性的驗證資料）。不同包裝的產(chǎn)品需分別提供驗證資料。

5.臨床前動物試驗

對于采用新材料或新工藝的宮內節(jié)育器，需提供臨床前動物試驗資料，包括動物試驗研究的目的、結果及記錄。宜選用與人體宮腔構造相近的哺乳類動物。

6.其他資料

對于添加藥物成分的產(chǎn)品，首先需判斷產(chǎn)品是以藥物作用為主還是以醫(yī)療器械作用為主。若產(chǎn)品以藥物作用為主，則宜申報藥品注冊，不在本文討論的范圍之內。若產(chǎn)品以醫(yī)療器械作用為主，則需按照藥械組合產(chǎn)品的要求提供相應研究資料，包括：

（1）宮內節(jié)育器部件與藥物相互作用的研究性資料。

（2）藥物與宮內節(jié)育器結合后產(chǎn)品加工工藝（如滅菌）對藥物性能影響的研究資料。

（3）如含藥宮內節(jié)育器產(chǎn)品中含有多種藥物，提供藥物間相互作用的研究資料。

（4）含藥宮內節(jié)育器中藥物含量/劑量的選擇依據(jù)及相關研究資料。

（5）如含藥宮內節(jié)育器中藥物的釋放形式為緩釋控制，提交藥物釋放速率的研究資料或文獻資料。

（6）若藥物成分作為藥品上市，但尚未在境內上市的含藥宮內節(jié)育器中使用過，則提供含藥節(jié)育器中藥物成分與成品藥在給藥途徑、作用方式、給藥劑量等方面的差異并予以分析，提供藥物的藥學、藥理毒理、藥代動力學等研究資料綜述和已上市成品藥的臨床不良反應綜述。

（三）生產(chǎn)制造信息

1.詳述產(chǎn)品生產(chǎn)加工過程，包括各種加工工藝、各種加工助劑的使用情況，對殘留單體或小分子殘留物的控制情況及相應的驗證資料等。

2.有多個研制、生產(chǎn)場地的，需概述每個研制、生產(chǎn)場地的實際情況。

（四）產(chǎn)品技術要求

1.性能指標宜根據(jù)產(chǎn)品特性制定，包括但不限于：

（1）基本性能：外觀、尺寸、不銹鋼絲硬度、鋼絲表面粗糙度、不銹鋼部件耐腐蝕性、銅純度、銅表面積、銅雜質含量（參考YY/T1404-2016）。

（2）鎳鈦合金支架產(chǎn)品：鎳鈦合金產(chǎn)品的記憶性能。

（3）化學性能：

帶有高分子塑料部件產(chǎn)品：酸堿度、蒸發(fā)殘渣、還原物質、紫外吸光度、重金屬含量。

帶有硅橡膠部件產(chǎn)品：酸堿度、蒸發(fā)殘渣、干燥失重、過氧化物（適用于熱硫化硅橡膠）、還原物質（易氧化物）（適用于加成硫化硅橡膠）、紫外吸光度、重金屬含量、微量元素（鉛Pb、鎘Cd、砷As、鉻Cr、鐵Fe）。

帶有銅以外其他金屬材料的產(chǎn)品：金屬化學成分分析。

產(chǎn)品在生產(chǎn)過程中引入的有害小分子物質殘留量要求，如加工助劑等。

（4）含有硫酸鋇等顯影作用的產(chǎn)品：顯影性能、顯影劑定性定量要求。

（5）宮內節(jié)育器使用性能：平面度（GB 11234-2006《宮腔形宮內節(jié)育器》）；變形量（GB 3156-2006《OCu宮內節(jié)育器》/ GB 11234-2006《宮腔形宮內節(jié)育器》）；彈性（GB 11235-2006《 VCu宮內節(jié)育器》）；恢復性（GB 11236-2006《 TCu宮內節(jié)育器》）；宮內節(jié)育器支撐力（GB 3156-2006《OCu宮內節(jié)育器》）；徑向壓縮下偏扭程度（GB 3156-2006《OCu宮內節(jié)育器》）；銅管位移拉力；尾絲長度及外觀；尾絲抗拉力（GB 11235-2006《 VCu宮內節(jié)育器》）；尾絲與宮內節(jié)育器連接強度（GB 11236-2006《 TCu宮內節(jié)育器》）。

（6）包裝要求：包裝剝離力。

（7）對環(huán)氧乙烷滅菌的產(chǎn)品：EO殘留量。

（8）對于含藥器械：藥物的定性、定量、釋放速率。

（9）無菌。

（10）放置器適用的技術要求：放置器外觀；放置管外徑；定位塊移動阻力；放置器與宮內節(jié)育器結合強度；宮內節(jié)育器脫出力。

2.若有不適用的項目需在研究資料中詳細說明理由。對于無法在終產(chǎn)品中測定的項目，建議對相同工藝處理后的樣品進行檢測，并在研究資料中提供中間品相關性能的質控資料。

（五）產(chǎn)品說明書及標簽：

1.產(chǎn)品說明書需按照《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號），參考宮內節(jié)育器產(chǎn)品有關國標及行標編制，此外應完善以下內容：

（1）產(chǎn)品名稱、型號、規(guī)格。

（2）注冊人及生產(chǎn)企業(yè)的名稱、住所、生產(chǎn)地址、聯(lián)系方式、生產(chǎn)許可證編號，售后服務單位，進口醫(yī)療器械還應當載明代理人的名稱、住所及聯(lián)系方式。

（3）醫(yī)療器械注冊證編號及產(chǎn)品技術要求編號。

（4）產(chǎn)品性能、主要結構組成、設計、外形尺寸和材料成分的描述。

（5）適用范圍及禁忌癥（絕對和相對禁忌癥）。注：不能使用本器械，則這些禁忌癥被視作絕對禁忌癥。經(jīng)過風險/收益分析后，發(fā)生這些禁忌癥時仍然允許使用本器械，則這些禁忌癥被視作相對禁忌癥。

（6）生產(chǎn)日期，使用期限或者失效日期。

（7）包裝清單，包括宮內節(jié)育器、放置器等。

（8）醫(yī)療器械標簽所用圖形、符號、縮寫等內容的解釋。

（9）說明書的編制或者修訂日期。

（10）使用說明、放置過程、放置時間（如月經(jīng)間隔期放置、流產(chǎn)后立即放置或產(chǎn)后放置或性交后放置）的描述，應包括圖例。

（11）取出步驟的描述，如果取出過程中發(fā)生困難，采取何種措施的描述。

（12）使用中的注意事項和警告，使用產(chǎn)品之前和使用期間建議實施的醫(yī)學檢查，包括宮頸防癌檢查。

（13）在注意事項、警示及提示性說明中應增加“無論使用壽命是否到期，對于絕經(jīng)過渡期月經(jīng)紊亂者或已閉經(jīng)6個月以上者，均應將產(chǎn)品及時取出?！?/p>

（14）說明與藥物治療和其他形式的治療或研究可能發(fā)生的相互作用，比如MRI檢查或治療性放射線對產(chǎn)品的影響。

（15）有關處理帶器妊娠（宮內妊娠或異位妊娠）的詳細說明，及發(fā)生帶器妊娠的風險提示。若發(fā)生帶器妊娠時及時終止妊娠。

（16）作用機理以及對月經(jīng)周期可能產(chǎn)生的影響。

（17）可能發(fā)生的不良事件、并發(fā)癥和癥狀的列表，提醒婦女放置宮內節(jié)育器后按醫(yī)囑定期復查，當出現(xiàn)何種臨床征象和癥狀時需要聯(lián)系醫(yī)師的警示。

（18）定期檢查宮內節(jié)育器是否發(fā)生移位的提示、推薦確認的步驟及自我檢查方法。

（19）一次性使用的字樣或符號。滅菌方式及滅菌包裝損壞后的處理方法。

（20）產(chǎn)品在婦女子宮腔內的放置年限，不得使用“5年以上”類似模糊的描述。

（21）產(chǎn)品有效期、保存運輸條件需與研究資料一致。特別對于藥械組合產(chǎn)品，宜考慮所含藥物成分對保存運輸條件的特殊要求。

（22）若宮內節(jié)育器含藥物成分，明確藥物名稱（通用名）、含量、預期功能。藥物相關的警示信息及注意事項，包括藥物副作用、在貯存和運輸方面的特殊要求等內容。

2.產(chǎn)品標簽需按照《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）編制，此外應完善以下內容：

產(chǎn)品名稱、型號、規(guī)格；生產(chǎn)日期和使用期限或者失效日期；交付狀態(tài)及滅菌方式；醫(yī)療器械注冊證編號；滅菌批號；“包裝袋破損勿用”等字樣或標志；生產(chǎn)企業(yè)名稱、住所。

（六）原注冊證書載明要求繼續(xù)完成的工作

宮內節(jié)育器產(chǎn)品作為一種我國計劃生育基本國策引導影響下的醫(yī)療器械，因上市時間較早，多數(shù)產(chǎn)品在首次注冊時并未進行過系統(tǒng)科學的生物學評價。而該類產(chǎn)品在我國用量很大，國內有關研究及臨床文獻中均報道宮內節(jié)育器產(chǎn)生了出血、疼痛等一系列的不良事件。按照生物學評價的原則，當“有證據(jù)表明產(chǎn)品用于人體后出現(xiàn)了不良反應時，應考慮進行生物學重新評價”，故對于宮內節(jié)育器產(chǎn)品，注冊人（進口產(chǎn)品：注冊人及其委托的國內代理人）應在產(chǎn)品上市后定期對產(chǎn)品進行嚴格隨訪，積極進行不良事件收集工作。在延續(xù)注冊時以產(chǎn)品分析報告的形式提交隨訪資料并進行統(tǒng)計分析。

注冊申請人根據(jù)產(chǎn)品實際銷售情況選擇具有代表性的不同地域的人群進行隨訪，分別提供各地域的臨床隨訪及數(shù)據(jù)統(tǒng)計資料，資料中應包含產(chǎn)品在本地域的銷售量、隨訪率、不良事件/并發(fā)癥發(fā)生率、生物相容性相關的臨床癥狀等數(shù)據(jù)。按類別對以上數(shù)據(jù)進行匯總統(tǒng)計分析，提供與產(chǎn)品相關性的分析資料。與宮內節(jié)育器產(chǎn)品生物相容性可能相關的指標至少包括出血情況、疼痛情況、侵蝕穿孔、罕見不良事件、腫瘤、帶器或取器后妊娠后結果（如自然流產(chǎn)、死胎等）、摘器后妊娠出生兒的存活率等。推薦使用附件中的《宮內節(jié)育器臨床使用安全監(jiān)測隨訪記錄單》收集相關臨床隨訪信息。

四、參考文獻

1. GB 3156-2006《OCu宮內節(jié)育器》

2. GB 11234-2006《宮腔形宮內節(jié)育器》

3. GB 11235-2006《VCu宮內節(jié)育器》

4. GB 11236-2006《TCu宮內節(jié)育器》

5. YY 0334-2002《硅橡膠外科植入物通用要求》

6. GB/T 16886《醫(yī)療器械生物學評價》系列標準

7. YY/T 1404-2016《含銅宮內節(jié)育器用銅的技術要求與試驗方法》

8. YY/T 1471-2016《含銅宮內節(jié)育器用含吲哚美辛硅橡膠技術要求與試驗方法》

9.《中華人民共和國藥典》

10.《無源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料指導原則》（食藥監(jiān)辦械函〔2009〕519號）

11.《無源植入性醫(yī)療器械貨架壽命申報資料指導原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第75號）

12.ISO/DIS 11249-2014 Mechanical contraceptives — Guidance for clinical evaluation of intra-uterine contraceptive devices （IUDs）

13. ISO 7439-2015 Copper-bearing contraceptive intrauterine devices - Requirements and tests

五、起草單位

本指導原則由國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術審評中心起草并負責解釋。

附

宮內節(jié)育器臨床使用安全監(jiān)測隨訪記錄單

患者基本信息：

隨訪信息：

注：該表格為推薦格式，生產(chǎn)者可根據(jù)產(chǎn)品的實際情況修改表格的部分內容，但帶有*的填寫項目為必填內容。該記錄單應由生產(chǎn)企業(yè)/代理人進行簽章。該表格內容中的個人信息除用于申報注冊外不得用于其他用途。