附件：泌乳素檢測試劑注冊技術(shù)審查指導原則（2020年第80號）.doc

泌乳素檢測試劑注冊技術(shù)審查指導原則
（2020年第80號）

本指導原則旨在指導注冊申請人對泌乳素檢測試劑注冊申報資料的準備及撰寫，同時也為技術(shù)審評部門審評注冊申報資料提供參考。

本指導原則是對泌乳素檢測試劑的一般要求，申請人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細化。

本指導原則是供申請人和審查人員使用的指導文件，不涉及注冊審批等行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，如有能夠滿足法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但應(yīng)提供詳細的研究資料和驗證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導原則。

本指導原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標準體系及當前認知水平下制定的，隨著法規(guī)、標準體系的不斷完善和科學技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導原則相關(guān)內(nèi)容也將適時進行調(diào)整。

一、適用范圍

泌乳素檢測試劑用于體外定量測定人血清或血漿樣本中泌乳素（Prolactin，PRL）的濃度。本指導原則適用于以抗原-抗體反應(yīng)為基本原理對泌乳素進行定量檢測的體外診斷試劑，如化學發(fā)光法、酶聯(lián)免疫法或熒光免疫法等，不適用于用膠體金或其他方法標記的半定量測定泌乳素試劑（如試紙條等）。

根據(jù)《體外診斷試劑注冊管理辦法》（原國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號，以下簡稱《辦法》）和《國家食品藥品監(jiān)管總局關(guān)于印發(fā)體外診斷試劑分類子目錄的通知》（食藥監(jiān)械管〔2013〕242號），泌乳素檢測試劑管理類別為Ⅱ類，分類代號為6840。

本指導原則適用于進行首次注冊申報和相關(guān)許可事項變更的產(chǎn)品。

二、注冊申報材料要求

（一）綜述資料

綜述資料主要包括產(chǎn)品預期用途、產(chǎn)品描述、有關(guān)生物安全性方面說明、研究結(jié)果的總結(jié)評價以及同類產(chǎn)品上市情況介紹等內(nèi)容，應(yīng)符合《辦法》和《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第44號）的相關(guān)要求。相關(guān)描述應(yīng)至少包含如下內(nèi)容：

1.產(chǎn)品預期用途及相關(guān)的臨床適應(yīng)癥背景情況

泌乳素（PRL）由垂體嗜酸性細胞分泌，分子量約22000。PRL分子內(nèi)部有3個二硫鍵，與生長激素（Somatropin，GH）結(jié)構(gòu)具有相似性。PRL的分泌呈脈沖式波動，有明顯的晝夜節(jié)律變化。PRL分泌的調(diào)節(jié)主要是受下丘腦分泌的催乳素釋放抑制激素的控制，是唯一在正常生理條件下處于抑制狀態(tài)的腺垂體激素。促甲狀腺激素釋放激素、雌激素以及應(yīng)激、睡眠等因素均可通過不同途徑促進PRL的分泌。臨床上主要用于評價垂體內(nèi)分泌功能。

2.產(chǎn)品描述

包括產(chǎn)品所采用的技術(shù)原理，主要原材料的來源及制備方法，主要生產(chǎn)工藝過程及關(guān)鍵控制點，質(zhì)控品、校準品的制備方法及定值溯源情況。

3.有關(guān)生物安全性方面的說明

由于體外診斷試劑中的主要原材料可能是由各種動物、病原體、人源的組織和體液等生物材料經(jīng)處理或添加某些物質(zhì)制備而成，人源性材料須對有關(guān)傳染?。℉IV、HBV、HCV等）病原體檢測予以說明，并提供相關(guān)的證明文件。其他動物源及微生物來源的材料，應(yīng)當提供相應(yīng)的說明文件，為保證產(chǎn)品在運輸、使用過程中對使用者和環(huán)境的安全，應(yīng)提供對上述原材料所采用的滅活等試驗方法的說明。

4.有關(guān)產(chǎn)品主要研究結(jié)果的總結(jié)和評價

5.參考文獻

6.其他

包括同類產(chǎn)品在國內(nèi)外批準上市的情況，相關(guān)產(chǎn)品所采用的技術(shù)方法及臨床應(yīng)用情況，申請注冊產(chǎn)品與國內(nèi)外同類產(chǎn)品的異同等。

（二）主要原材料的研究資料（如需提供）

1.試劑盒所用抗體的制備、篩選、純化以及鑒定等詳細試驗資料。如抗體為申請人自制，則應(yīng)詳述抗體的名稱及生物學來源，申請人對該抗體技術(shù)指標的要求（如外觀、純度、蛋白濃度、效價等），確定該抗體作為主要原材料的依據(jù)；如抗體為申請人外購，則應(yīng)詳述抗體的名稱、生物學來源及唯一追溯信息，外購方名稱，提交外購方出具的抗體性能指標及檢驗證書，詳述申請人對該抗體技術(shù)指標的要求以及申請人確定該抗體作為主要原材料的依據(jù)，供應(yīng)商應(yīng)相對固定。

其他主要原輔料的選擇及驗證資料。申請人應(yīng)詳述每一原輔料技術(shù)指標的要求以及確定該原輔料作為主要原輔料的依據(jù)。若為外購，應(yīng)詳述每一原輔料的外購方名稱并提交外購方出具的每一原輔料性能指標及檢驗證書。

2.質(zhì)控品、校準品（如有）的原料選擇、制備、定值過程及試驗資料。

申請人應(yīng)根據(jù)GB/T 21415—2008/ ISO 17511:2003《體外診斷醫(yī)療器械 生物樣品中量的測量 校準品和控制物質(zhì)賦值的計量學溯源性》提供所用校準品的來源、賦值過程以及不確定度等內(nèi)容。

（三）主要生產(chǎn)工藝及反應(yīng)體系的研究資料（如需提供）

1.主要生產(chǎn)工藝：可以流程圖方式表示，并簡要說明主要生產(chǎn)工藝的確定依據(jù)，如各組分制備的工藝、試劑的配方及工藝關(guān)鍵參數(shù)的確定等。企業(yè)應(yīng)采用經(jīng)過驗證，能夠保證產(chǎn)品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝。

2.反應(yīng)體系：包括樣本采集及處理、樣本要求、確定反應(yīng)校準品、樣本和試劑的用量、緩沖液、濃度、時間、溫度、波長等條件的確認資料及試驗數(shù)據(jù)，校準方法、質(zhì)控方法等。

體系中樣本及試劑的加樣方式及添加量確定：應(yīng)考慮樣本加樣方式、加樣量以及試劑添加順序、添加量對產(chǎn)品檢測結(jié)果的影響，通過實驗確定最佳的樣本及試劑的添加方式和添加量。如樣本需采取稀釋或其他必要的方法進行處理后方可用于最終檢測，還應(yīng)對可用于樣本稀釋的基質(zhì)或處理方法進行研究，通過實驗確定樣本稀釋基質(zhì)或處理方法。確定反應(yīng)所需其他試劑用量（標準品、標記物、底物等）的研究資料。固相載體、信號放大系統(tǒng)、酶作用底物等的介紹及研究資料。

3.不同適用機型的反應(yīng)條件如果有差異應(yīng)分別闡述。

（四）分析性能評估資料

申請人應(yīng)提交對試劑進行的所有性能研究或驗證的研究資料，包括具體研究方法、質(zhì)控標準、試驗數(shù)據(jù)、統(tǒng)計分析等詳細資料。性能評估時應(yīng)將試劑和所選用的校準品、質(zhì)控品作為一個整體進行評價，評估整個系統(tǒng)的性能是否符合要求。有關(guān)分析性能驗證的背景信息也應(yīng)在申報資料中有所體現(xiàn)，包括試驗地點、適用儀器、試劑規(guī)格和批號、所選用的校準品和質(zhì)控品、臨床樣本來源等，評估應(yīng)至少涵蓋三個批次產(chǎn)品。具體研究方法建議參照相關(guān)國際或國內(nèi)有關(guān)體外診斷產(chǎn)品性能評估的文件進行。

對于本試劑，建議著重對以下分析性能進行研究：

1. 檢出限

企業(yè)可預先設(shè)定一個濃度作為檢出限，配制5份濃度近似檢出限的低值樣本進行檢測，每份樣本檢測5次，對檢測結(jié)果按照大小進行排序，當?shù)陀谏暾埲颂峁┑目瞻紫迶?shù)值的檢測結(jié)果數(shù)量小于或等于3個，若適用時，無高于生產(chǎn)企業(yè)提供的參考區(qū)間下限的檢測結(jié)果，即可認為申請人預先設(shè)定的檢出限符合要求。

空白限可通過對零濃度校準品或樣本稀釋液重復測定20次，計算信號值的平均值（M）和標準差（SD），將（M+2SD）的信號值轉(zhuǎn)化為濃度值獲得。

2. 線性

建立試劑線性范圍所用的樣本基質(zhì)應(yīng)盡可能與臨床實際檢測的樣本相似，理想的樣本為混合人血清（或其他人源樣本），可在合理范圍內(nèi)進行適當?shù)南♂尅?/p>

當建立試劑的線性范圍時，可選擇7~11個不同濃度的樣本，建議比預期的線性范圍寬20%~30%，每個濃度水平重復測定2~4次。評價檢測結(jié)果是否呈線性可采用多項回歸的統(tǒng)計方法，或根據(jù)產(chǎn)品特性選擇其他方法。根據(jù)試驗結(jié)果逐漸減少濃度點直至表現(xiàn)出線性關(guān)系，確定線性范圍。

驗證線性范圍可將接近線性區(qū)間上限的高值樣本按一定比例稀釋至少為5個濃度，其中稀釋的最低濃度樣本須接近線性區(qū)間的下限。對每一濃度的樣本至少重復測定2次，計算其平均值，將測定濃度的平均值與理論濃度或稀釋比例用最小二乘法進行直接擬合或根據(jù)產(chǎn)品特性選擇其他方法，并計算線性相關(guān)系數(shù)r，r應(yīng)不低于0.9900。

注：超出線性范圍的樣本如需稀釋后測定，應(yīng)進行相關(guān)研究，明確稀釋液類型及最大可稀釋倍數(shù)，研究過程應(yīng)注意基質(zhì)效應(yīng)影響，必要時提供基質(zhì)效應(yīng)研究資料。

3. 準確度

對測量準確度的評價方法一般包括：相對偏差、回收試驗、方法學比對等，申請人可根據(jù)實際情況選擇一種或多種方法進行準確度研究。

3.1 試劑盒內(nèi)校準品與相應(yīng)濃度的泌乳素國家（或國際）標準品同時進行分析測定，用雙對數(shù)或其他適當?shù)臄?shù)學模型擬合，要求兩條劑量-反應(yīng)曲線不顯著偏離平行（t檢驗）；以泌乳素國家（或國際）標準曲線為對照，試劑盒內(nèi)校準品的實測值與標示值的效價比應(yīng)在0.900～1.100之間。

3.2 在試劑盒規(guī)定的劑量-反應(yīng)曲線范圍內(nèi)檢測泌乳素國家（或國際）標準品，其測量結(jié)果的相對偏差應(yīng)在±10.0%范圍內(nèi)。

3.3 對于可獲得標準溶液或被測物純品的試劑，可采用回收試驗進行準確度評價。將標準溶液或被測物純品加入到臨床樣本中，配制成回收樣品進行檢測，建議其回收率應(yīng)在85%～115%范圍內(nèi)。

注：標準溶液的體積與臨床樣本的體積比應(yīng)不會產(chǎn)生基質(zhì)變化，建議標準溶液的體積不超過10%。保證總濃度在方法分析測量范圍內(nèi)，盡量使加入標準液后樣本中的被測物濃度接近醫(yī)學決定水平，每個濃度重復檢測至少3次。

3.4 采用參考方法或國內(nèi)/國際普遍認為質(zhì)量較好的已上市同類試劑作為比對方法，與擬申報試劑同時檢測一批臨床樣本（至少40例樣本），比較兩種方法之間的偏倚，如果偏倚在企業(yè)規(guī)定的允許誤差范圍內(nèi)，說明兩檢測系統(tǒng)對樣本的測定結(jié)果基本相符。樣本濃度應(yīng)盡量覆蓋試劑的線性范圍并均勻分布。

4. 精密度

精密度的評估應(yīng)包括2-3個濃度水平的樣本，樣本濃度都應(yīng)在試劑的線性范圍內(nèi)，建議至少有一個濃度在醫(yī)學決定水平左右。測量精密度的評估一般包括批內(nèi)精密度、批間精密度的評價。

4.1 批內(nèi)精密度

對不同濃度的樣品分別重復測定至少10次，手工操作試劑盒測定結(jié)果的變異系數(shù)（CV）應(yīng)不高于10.0%，全自動操作試劑盒測定結(jié)果的變異系數(shù)（CV）應(yīng)不高于8.0%。

4.2 批間精密度

用三個不同批號試劑盒，對不同濃度的樣品分別重復測定10次，30次測定結(jié)果的變異系數(shù)（CV）應(yīng)不高于15.0%。

5. 分析特異性

5.1 交叉反應(yīng)

與易產(chǎn)生交叉反應(yīng)的其他類似物的驗證情況，應(yīng)考慮驗證人生長激素（GH）及其他易產(chǎn)生交叉反應(yīng)的物質(zhì)。

5.2 干擾物質(zhì)

應(yīng)充分考慮干擾物質(zhì)對檢測結(jié)果的影響。企業(yè)可根據(jù)實際情況選擇適用的干擾物質(zhì)進行評價。

常見的內(nèi)源性干擾因素有溶血（血紅蛋白）、脂血（甘油三酯）、黃疸（膽紅素）等。干擾物濃度的分布應(yīng)覆蓋人體生理及病理狀態(tài)下可能出現(xiàn)的物質(zhì)濃度。方法為對模擬添加干擾物的樣本分別進行驗證，樣本量選擇應(yīng)體現(xiàn)一定的統(tǒng)計學意義，說明樣本的制備方法及干擾試驗的評價標準，確定可接受的干擾物質(zhì)濃度，結(jié)果應(yīng)量化表示。

藥物干擾的研究可根據(jù)需要由申請人選擇是否進行或選擇何種藥物及其濃度進行。

5.3 抗凝劑研究

如果試劑適用樣本類型包括血漿樣本，應(yīng)采用適用抗凝劑（如EDTA、枸櫞酸鈉、肝素等）抗凝的血漿樣本與血清樣本進行對比試驗研究。方法為對比線性范圍內(nèi)的同一人的血清和血漿樣本來驗證申報試劑對于血清和血漿樣本檢測結(jié)果的一致性。

6. HOOK效應(yīng)

采用一步法夾心法原理檢測的樣本，建議進行HOOK效應(yīng)研究。

可采用高濃度的泌乳素樣本進行梯度稀釋后逐一檢測，每個梯度濃度重復檢測3-5次，明確不產(chǎn)生HOOK效應(yīng)的分析物濃度。

7. 校準品溯源及質(zhì)控品賦值（如適用）

應(yīng)參照GB/T 21415—2008/ISO 17511:2003《體外診斷醫(yī)療器械 生物樣品中量的測量 校準品和控制物質(zhì)賦值的計量學溯源性》的要求，提供企業(yè)（工作）校準品及試劑盒配套校準品定值、不確定度及互換性研究資料，提供質(zhì)控品賦值及其靶值范圍確定的研究資料。同時，應(yīng)對校準品、質(zhì)控品的準確度、均勻性進行評價。

8. 其它需注意問題

8.1 對于適用多個儀器的產(chǎn)品，應(yīng)提供如產(chǎn)品說明書【適用儀器】項中所列的所有適用儀器的性能評估資料。

8.2 如注冊申請包含不同的包裝規(guī)格，需對不同包裝規(guī)格進行分析或驗證。如不同的包裝規(guī)格產(chǎn)品間存在性能差異，需提交每個包裝規(guī)格產(chǎn)品項目評估的試驗資料及總結(jié)；如不同包裝規(guī)格之間不存在性能差異，需提交包裝規(guī)格之間不存在性能差異的詳細說明。

（五）參考區(qū)間確定資料

應(yīng)明確研究采用的樣本來源、詳細的試驗資料、統(tǒng)計方法等。樣本選擇應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的預期用途，考慮不同年齡、性別、地域等因素的影響，納入的樣本應(yīng)具有代表性。泌乳素在不同性別中濃度水平相差較大，建議參考區(qū)間按性別（男性、女性）進行分組。若引用專家共識、臨床指南等的參考區(qū)間，應(yīng)明確說明出處，并進行驗證。

（六）穩(wěn)定性研究資料

穩(wěn)定性研究資料主要涉及兩部分內(nèi)容，申報試劑的穩(wěn)定性和適用樣本的穩(wěn)定性研究。

試劑穩(wěn)定性研究主要包括實時穩(wěn)定性、開瓶穩(wěn)定性、運輸穩(wěn)定性等，申請人應(yīng)至少提供3個生產(chǎn)批次的實時穩(wěn)定性研究資料，并提供1個生產(chǎn)批次的開瓶穩(wěn)定性和運輸穩(wěn)定性研究資料。若產(chǎn)品為干粉狀態(tài)，應(yīng)提供復溶穩(wěn)定性的研究資料。穩(wěn)定性研究資料應(yīng)包括研究方法的確定依據(jù)、具體方法及過程、實驗數(shù)據(jù)和研究結(jié)論，研究應(yīng)涵蓋產(chǎn)品的主要性能指標。

企業(yè)根據(jù)申報產(chǎn)品的實際情況確定樣本的保存條件和時間，并提供相應(yīng)的研究資料。對于可進行冷凍保存的樣本還應(yīng)對凍融次數(shù)進行評價。

試劑穩(wěn)定性和樣本穩(wěn)定性的研究結(jié)果應(yīng)分別在說明書【儲存條件及有效期】和【樣本要求】兩項中進行詳細說明。

（七）生產(chǎn)及自檢記錄

提供連續(xù)三批產(chǎn)品生產(chǎn)及自檢記錄的復印件。

（八）臨床評價資料

此項目已經(jīng)列入《關(guān)于新修訂免于進行臨床試驗醫(yī)療器械目錄的通告》（國家藥品監(jiān)督管理局通告2018年第94號）中免于進行臨床試驗的體外診斷試劑目錄。根據(jù)體外診斷試劑臨床評價的相關(guān)要求，申請人可按照《免于進行臨床試驗的體外診斷試劑臨床評價資料基本要求（試行）》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第179號）要求進行臨床評價。如免臨床試驗的相關(guān)指導原則有更新，應(yīng)符合相應(yīng)的指導原則要求。

如果通過臨床試驗方式進行臨床評價時，臨床試驗的倫理、方案的制定以及報告的撰寫等臨床試驗資料均應(yīng)符合《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第16號）及相關(guān)法規(guī)的要求，同時研究資料的形式應(yīng)符合《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第44號）。

臨床研究資料有關(guān)的規(guī)定如有相應(yīng)的國家法規(guī)發(fā)布或更新，按其要求執(zhí)行。

（九）產(chǎn)品風險分析資料

申請人應(yīng)考慮產(chǎn)品壽命周期的各個環(huán)節(jié)，從預期用途、可能的使用錯誤、與安全性有關(guān)的特征、已知及可預見的危害等方面的判定以及對患者風險的估計進行風險分析，應(yīng)符合YY/T 0316—2016《醫(yī)療器械 風險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》的要求。

（十）產(chǎn)品技術(shù)要求

申請人應(yīng)當在原材料質(zhì)量和生產(chǎn)工藝穩(wěn)定的前提下，根據(jù)注冊申請人產(chǎn)品研制、前期臨床評價等結(jié)果，依據(jù)國家標準、行業(yè)標準及有關(guān)文獻，按照《關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第9號）的有關(guān)要求進行產(chǎn)品技術(shù)要求編寫。產(chǎn)品技術(shù)要求的性能指標應(yīng)不低于國家/行業(yè)標準的要求。

下面就產(chǎn)品技術(shù)要求中涉及的產(chǎn)品適用的相關(guān)標準和主要性能指標等相關(guān)內(nèi)容作簡要敘述。以下標準如有修訂，以最新發(fā)布版本為準。

1. 產(chǎn)品適用的相關(guān)標準：

2. 主要性能指標

2.1 外觀

制造商應(yīng)根據(jù)自己產(chǎn)品的包裝特點規(guī)定適當?shù)耐庥^要求。一般應(yīng)有試劑盒各組分組成、性狀；內(nèi)外包裝、標簽清晰等的要求。

2.2 空白限

應(yīng)不高于20.0μIU/mL。

2.3 線性

在制造商給定的線性區(qū)間內(nèi)，相關(guān)系數(shù)（r）應(yīng)不低于0.9900。

注：劑量-反應(yīng)曲線范圍的下限不高于40μIU/mL，上限不低于3000μIU/mL。

2.4 準確度

準確度應(yīng)符合如下要求之一：

2.4.1試劑盒內(nèi)校準品與相應(yīng)濃度的泌乳素國家（或國際）標準品同時進行分析測定，用雙對數(shù)或其他適當?shù)臄?shù)學模型擬合，要求兩條劑量-反應(yīng)曲線不顯著偏離平行（t檢驗）；以泌乳素國家（或國際）標準曲線為對照，試劑盒內(nèi)校準品的實測值與標示值的效價比應(yīng)在0.900～1.100之間。

2.4.2在試劑盒規(guī)定的劑量-反應(yīng)曲線范圍內(nèi)檢測泌乳素國家（或國際）標準品，其測量結(jié)果的相對偏差應(yīng)在±10.0%范圍內(nèi)。

2.4.3將已知濃度的泌乳素加入到正常血清中，其回收率應(yīng)在85%～115%范圍內(nèi)。

2.5 精密度

2.5.1批內(nèi)精密度

在試劑盒的劑量-反應(yīng)曲線范圍內(nèi)，設(shè)置2～3個不同濃度的質(zhì)控品，手工操作試劑盒測定結(jié)果的變異系數(shù)（CV）應(yīng)不高于10.0%，全自動操作試劑盒測定結(jié)果的變異系數(shù)（CV）應(yīng)不高于8.0%。

2.5.2批間精密度

在3個不同批次產(chǎn)品之間，在試劑盒的劑量-反應(yīng)曲線范圍內(nèi)，設(shè)置2～3個不同濃度的質(zhì)控品，測定結(jié)果的變異系數(shù)（CV）應(yīng)不高于15.0%。

2.6 特異性

測定濃度為200ng/mL的人生長激素（GH）樣本，其測定結(jié)果應(yīng)不高于20.0μIU/mL。

2.7 穩(wěn)定性

2.7.1 效期末穩(wěn)定性

試劑盒在規(guī)定條件下保存至有效期末，檢驗結(jié)果應(yīng)符合2.1、2.2、2.3、2.4、2.5.1的規(guī)定。

2.7.2 熱穩(wěn)定性

試劑盒在37℃條件下放置一定時間，檢驗結(jié)果應(yīng)符合2.1、2.2、2.3、2.4、2.5.1的規(guī)定。

2.7.3 凍干試劑復溶后穩(wěn)定性

試劑盒中凍干組分按照規(guī)定的條件復溶后，在廠家規(guī)定的條件下放置一定時間，檢驗結(jié)果應(yīng)符合2.1、2.2、2.3、2.4、2.5.1的規(guī)定。

注1：一般地，效期為1年時選擇不超過1個月的產(chǎn)品，效期為半年時選擇不超過半個月的產(chǎn)品，以此類推。但如果超過規(guī)定時間，產(chǎn)品符合要求時也可以接受。

注2：熱穩(wěn)定性不能用于推導產(chǎn)品有效期，除非是采用基于大量的穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)建立的推導公式。

注3：根據(jù)產(chǎn)品特性可選擇以上方法中2.7.1或2.7.2之一進行驗證，但所選用方法應(yīng)能驗證產(chǎn)品的穩(wěn)定性，以保證在效期內(nèi)產(chǎn)品性能符合標準要求。

注4：若試劑盒內(nèi)含凍干校準品等組分，且聲明復溶后放置一定時間后穩(wěn)定，需進行2.7.3的驗證。

3. 試驗方法

3.1 外觀

采用目測法，在自然光線明亮處目視，應(yīng)符合2.1的規(guī)定。

3.2 空白限

用零濃度校準品或樣本稀釋液作為樣本進行檢測，重復測定20次，計算信號值的平均值（M）和標準差（SD），根據(jù)零濃度校準品和相鄰校準品之間的濃度-信號值結(jié)果進行兩點回歸擬合得出一次方程，將（M+2SD）的信號值帶入上述方程中，求出對應(yīng)的濃度值，即為空白限，其結(jié)果應(yīng)符合2.2的規(guī)定。

3.3 線性

將接近線性區(qū)間上限的高值樣本按一定比例稀釋為至少5個濃度，其中稀釋的最低濃度樣本須接近線性區(qū)間的下限。對每一濃度的樣本至少重復測定2次，計算其平均值，將測定濃度的平均值與理論濃度或稀釋比例用最小二乘法進行直線擬合，并計算線性相關(guān)系數(shù)r，結(jié)果應(yīng)符合2.3的規(guī)定。

3.4 準確度

準確度可選擇如下試驗方法之一：

3.4.1用試劑盒緩沖體系將泌乳素國家（或國際）標準品配制成與試劑盒內(nèi)校準品相應(yīng)的（一般應(yīng)不少于5個）濃度點，每點平行測定不少于2次，用雙對數(shù)或其他適當?shù)臄?shù)學模型擬合，計算兩條劑量-反應(yīng)曲線的斜率，要求兩條劑量-反應(yīng)曲線不顯著偏離平行（t檢驗）；以泌乳素國家（或國際）標準曲線為對照，計算試劑盒內(nèi)校準品的實測值與標示值的效價比，應(yīng)符合2.4.1的規(guī)定。

3.4.2將泌乳素國家（或國際）標準品配制成一定濃度的準確度樣品進行檢測，重復3次，根據(jù)式（1）計算相對偏差，應(yīng)符合2.4.2的規(guī)定。

Bi = （Xi -T）/T×100%………………（1）

式中：Bi—相對偏差；
Xi—樣本的實測濃度；
T—樣本的靶值。

3.4.3將已知濃度的泌乳素（A）加入到正常人血清樣本（B）中，所加入泌乳素與正常人血清之間的體積比例為1:9，根據(jù)式（2）計算結(jié)果，應(yīng)符合2.4.3的規(guī)定。

式中：R —回收率；
V —樣品A的體積；
V0 —樣品B的體積；
C —樣品B加入樣品A后的檢測濃度；
C0 —樣品B的檢測濃度；
Cs —樣品A的濃度。

3.5 精密度

3.5.1批內(nèi)精密度

用同一批號試劑盒，對不同濃度的質(zhì)控品分別重復測定10次，計算測定結(jié)果的平均值（X）和標準差（S），根據(jù)式（3）得出變異系數(shù)（CV），結(jié)果應(yīng)符合2.5.1的規(guī)定。

式中：
CV—變異系數(shù)；
S—10次測定結(jié)果的標準差；
X—10次測量結(jié)果的平均值。

3.5.2批間精密度

用3個不同批號試劑盒，對不同濃度的質(zhì)控品分別重復測定10次，計算測定結(jié)果的平均值（X）和標準差（S），根據(jù)式（4）得出變異系數(shù)（CV），結(jié)果應(yīng)符合2.5.2的規(guī)定。

式中：
CV—變異系數(shù)；
S—30次測定結(jié)果的標準差；
X—30次測量結(jié)果的平均值。

3.6 特異性

用試劑盒緩沖體系，將特異性樣本配制成規(guī)定的濃度，平行測定2次，其測定結(jié)果應(yīng)符合2.6的規(guī)定。

3.7 穩(wěn)定性

試劑盒按照2.7規(guī)定的條件保存后，按照3.1、3.2、3.3、3.4、3.5.1的方法進行檢測，結(jié)果應(yīng)符合2.7的規(guī)定。

4. 校準品和質(zhì)控品（如適用）

4.1 如產(chǎn)品中包含校準品和質(zhì)控品，應(yīng)至少評估外觀、裝量（凍干型試劑可不做）、準確性、均勻性、穩(wěn)定性等項目。凍干型校準品和質(zhì)控品還應(yīng)檢測復溶穩(wěn)定性。

（十一）產(chǎn)品注冊檢驗報告

根據(jù)《體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準證明文件格式》的要求，應(yīng)提供具有相應(yīng)醫(yī)療器械檢驗資質(zhì)和承檢范圍的醫(yī)療器械檢驗機構(gòu)出具的產(chǎn)品注冊檢驗報告和產(chǎn)品技術(shù)要求預評價意見。如有相應(yīng)的國家法規(guī)發(fā)布或更新，按其要求執(zhí)行。

（十二）產(chǎn)品說明書

產(chǎn)品說明書承載了產(chǎn)品預期用途、試驗方法、檢測結(jié)果解釋以及注意事項等重要信息，是指導實驗室工作人員正確操作、臨床醫(yī)生針對檢驗結(jié)果給出合理醫(yī)學解釋的重要依據(jù)。因此，產(chǎn)品說明書是體外診斷試劑注冊申報最重要的文件之一。

產(chǎn)品說明書格式應(yīng)符合《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）和《體外診斷試劑說明書編寫指導原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第17號）的要求。產(chǎn)品說明書的所有內(nèi)容均應(yīng)與申請人提交的注冊申報資料中的相關(guān)研究結(jié)果保持一致，如某些內(nèi)容引用自參考文獻，則應(yīng)以規(guī)范格式對此內(nèi)容進行標注，并單獨列明參考文獻的相關(guān)信息。

以下內(nèi)容僅對泌乳素檢測試劑說明書的重點內(nèi)容進行詳細說明，說明書其他內(nèi)容應(yīng)根據(jù)《體外診斷試劑說明書編寫指導原則》要求進行編寫。

產(chǎn)品說明書內(nèi)容原則上應(yīng)全部用中文進行表述，如含有國際通用或行業(yè)內(nèi)普遍認可的英文縮寫，可用括號在中文后標明，對于確實無適當中文表述的詞語，可使用相應(yīng)英文或其縮寫。

1.【產(chǎn)品名稱】

產(chǎn)品名稱由三部分組成：被測物名稱、用途、方法或原理。例如：泌乳素測定試劑（盒）（化學發(fā)光法）。

產(chǎn)品的名稱中均不應(yīng)當出現(xiàn)樣本類型、定性/定量等內(nèi)容。

2.【包裝規(guī)格】

應(yīng)注明可測試的樣本數(shù)或裝量，如××測試/盒、××人份/盒、××mL，除國際通用計量單位外，其余內(nèi)容均應(yīng)采用中文進行表述。如不同包裝規(guī)格對應(yīng)不同的機型，應(yīng)分別明確適用機型。

3.【預期用途】

第一段詳細說明試劑盒用于體外定量檢測人血清/血漿樣本中泌乳素的含量。適用的樣本類型應(yīng)結(jié)合實際的臨床研究情況進行確認。若樣本來源于特殊受試人群，如孕婦、新生兒等，應(yīng)當予以注明。上述內(nèi)容均應(yīng)有相應(yīng)的分析性能評估資料和臨床評價資料支持。

第二段說明與預期用途相關(guān)的臨床適應(yīng)癥及背景情況，說明相關(guān)的臨床或?qū)嶒炇以\斷方法等。

4.【檢驗原理】

詳細說明檢驗原理、方法，必要時可采用圖示方法描述。

5.【主要組成成分】

5.1 對于產(chǎn)品中包含的試劑組分：

5.1.1 說明名稱、數(shù)量及在反應(yīng)體系中的比例或濃度，如果對于正確的操作很重要，應(yīng)提供其生物學來源、活性及其他特性。

5.1.2 對于多組分試劑盒，明確說明不同批號試劑盒中各組分是否可以互換。

5.1.3 如盒中包含耗材，應(yīng)列明耗材名稱、數(shù)量等信息。如塑料滴管、封板膜、自封袋等。對于產(chǎn)品中不包含，但對該試驗必需的試劑組分，說明書中應(yīng)列出此類試劑的名稱、純度，提供稀釋或混合方法及其他相關(guān)信息。

5.2 對于校準品和質(zhì)控品：

5.2.1 說明主要組成成分及其生物學來源。

5.2.2 注明校準品的定值及其溯源性。溯源性應(yīng)寫明溯源的最高級別，包括標準物質(zhì)或參考物的發(fā)布單位及編號。

5.2.3 注明質(zhì)控品的靶值范圍。如靶值范圍為批特異，可注明批特異，并在適當?shù)奈恢脴嗣?，如附單獨的靶值單?/p>

6.【儲存條件及有效期】

6.1 對試劑盒的效期穩(wěn)定性、開瓶穩(wěn)定性等信息做詳細介紹，包括環(huán)境溫濕度、避光條件等。如注冊單元含校準品或質(zhì)控品且其形態(tài)為干粉（包含試劑為凍干粉狀態(tài)），則應(yīng)對復溶后的儲存條件、穩(wěn)定性做詳細介紹。

6.2 保存溫度不應(yīng)有模糊表述，如“常溫”“室溫”，應(yīng)直接以℃為單位。

6.3 如試劑盒各組分的穩(wěn)定性不一致，則應(yīng)對各組分的儲存條件和有效期分別進行描述。

6.4 對于可以冷凍的試劑應(yīng)注明凍融次數(shù)限制。

6.5 生產(chǎn)日期、使用期限或失效日期（詳見標簽）。

7.【適用儀器】

注明所適用的儀器類型，應(yīng)細化到具體廠家、型號。如需要可提供與儀器有關(guān)的信息以便指導用戶操作。如適用儀器為酶標儀則需給出對酶標儀配置的要求，如適用儀器為非通用的儀器則需寫明其具體型號，避免“系列”。

8.【樣本要求】

應(yīng)至少在以下幾方面進行說明：

8.1 適用的樣本類型。

8.2 在樣本收集過程中的特別注意事項。采集時間點是否受臨床癥狀、用藥情況等因素的影響，盡量減少由于樣本采集或處理不當對實驗造成的影響。

8.3 為保證樣本各組分穩(wěn)定所必需的抗凝劑或保護劑等。

8.4 已知的干擾物。

8.5 能夠保證樣本穩(wěn)定的儲存、處理和運輸方法。冷藏/冷凍樣本檢測前是否需恢復至室溫，凍融次數(shù)的要求。

9.【檢驗方法】

為保證試驗的正確進行，詳細說明試驗操作的各個步驟：

9.1 試劑配制：各試劑組分的稀釋、混合及其他必要的程序。

9.2 必須滿足的試驗條件：如pH值、溫度、每一步試驗所需的時間、波長、試劑用量、樣本用量、測定方法、最終反應(yīng)產(chǎn)物的穩(wěn)定性等。試驗過程中必須注意的事項。

9.3 校準程序：校準品的準備和使用，校準曲線的繪制方法，推薦的校準周期，以及何種情況須重新校準。

9.4 質(zhì)量控制程序：質(zhì)控品的使用、質(zhì)量控制方法、注意事項、對質(zhì)控結(jié)果的必要解釋以及推薦的質(zhì)控周期等。

9.5 試驗結(jié)果的計算或讀取，包括對每個系數(shù)及對每個計算步驟的解釋。如果可能，應(yīng)舉例說明。

10.【參考區(qū)間】

分別說明常用樣本類型的參考區(qū)間，并簡要說明參考區(qū)間的確定方法。建議注明以下字樣“由于地理、人種、性別等差異，建議各實驗室建立自己的參考區(qū)間”。

11.【檢驗結(jié)果的解釋】

應(yīng)根據(jù)其臨床意義對可能出現(xiàn)的結(jié)果進行合理的解釋。說明在何種情況下應(yīng)對樣本進行重復測試，以及在重復測試時需要采取的樣本處理方式。

12.【檢驗方法的局限性】

說明該檢驗方法的局限性，如試劑盒的檢測結(jié)果僅供臨床參考，不能單獨作為確診或排除病例的依據(jù)，為達到診斷目的，此檢測結(jié)果要與臨床檢查、病史和其他的檢查結(jié)果結(jié)合使用。

13.【產(chǎn)品性能指標】

說明該產(chǎn)品的主要性能指標。泌乳素的主要性能指標包括空白限、線性、準確度、精密度等。

14.【注意事項】

注明必要的注意事項，如本品僅用于體外診斷等。

如該產(chǎn)品含有人源或動物源性物質(zhì)，應(yīng)給出具有潛在感染性的警告。如：試劑盒內(nèi)的質(zhì)控品、校準品或其他人源組分，雖已經(jīng)通過了HBs-Ag、HIV1/2-Ab、HCV-Ab等項目的檢測，但截至目前，沒有任何一項檢測可以確保絕對安全，故仍應(yīng)將這些組分作為潛在傳染源對待。廢棄物的處理方式。對所有樣本和反應(yīng)廢棄物都應(yīng)視為傳染源進行處理。

說明檢測過程中應(yīng)嚴格按照說明書提供的操作步驟及相關(guān)實驗室規(guī)范要求進行操作，否則可能對結(jié)果造成的影響。

15.【標識的解釋】

如有圖形或符號，請解釋其代表的意義。可參考相關(guān)標準YY/T 0466.1—2016《醫(yī)療器械 用于醫(yī)療器械標簽、標記和提供信息的符號 第1部分：通用要求》。

16.【參考文獻】

注明引用參考文獻，其書寫應(yīng)清楚、易查詢且格式規(guī)范統(tǒng)一，符合相關(guān)標準要求。

17.【基本信息】

17.1 境內(nèi)體外診斷試劑：

注冊人與生產(chǎn)企業(yè)為同一企業(yè)的，按以下格式標注基本信息：注冊人/生產(chǎn)企業(yè)名稱，住所，聯(lián)系方式，售后服務(wù)單位名稱，聯(lián)系方式，生產(chǎn)地址，生產(chǎn)許可證編號或者生產(chǎn)備案憑證編號。

委托生產(chǎn)的按照以下格式標注基本信息：注冊人名稱，住所，聯(lián)系方式，售后服務(wù)單位名稱，聯(lián)系方式，受托企業(yè)的名稱，住所，生產(chǎn)地址，生產(chǎn)許可證編號或者生產(chǎn)備案憑證編號。

17.2 進口體外診斷試劑：

按照以下格式標注基本信息：注冊人/生產(chǎn)企業(yè)名稱，住所，生產(chǎn)地址，聯(lián)系方式，售后服務(wù)單位名稱，聯(lián)系方式，代理人的名稱，住所，聯(lián)系方式。

18.【醫(yī)療器械注冊證編號/產(chǎn)品技術(shù)要求編號】

應(yīng)當寫明醫(yī)療器械注冊證編號/產(chǎn)品技術(shù)要求編號。

19.【說明書核準日期及修改日期】

應(yīng)注明該產(chǎn)品說明書的核準日期。如曾進行過說明書的變更申請，還應(yīng)該同時注明說明書的修改日期。

三、審查關(guān)注點

技術(shù)要求中性能指標的設(shè)定及檢驗方法是否符合相關(guān)行業(yè)標準的要求，技術(shù)要求的格式是否符合《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第9號）的相關(guān)規(guī)定。

產(chǎn)品說明書的編寫內(nèi)容及格式是否符合《體外診斷試劑說明書編寫指導原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第17號）的要求，相關(guān)內(nèi)容是否符合《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）中對說明書的要求。

分析性能評估指標及結(jié)果是否滿足產(chǎn)品技術(shù)要求的規(guī)定，是否滿足本規(guī)范中各指標驗證的要求。

參考區(qū)間或陽性判斷值確定使用的方法是否合理，數(shù)據(jù)統(tǒng)計是否符合統(tǒng)計學的相關(guān)要求，結(jié)論是否和說明書聲稱一致。

穩(wěn)定性研究方法是否合理，穩(wěn)定性結(jié)論是否和說明書聲稱一致。

產(chǎn)品風險分析資料的撰寫是否符合YY/T 0316—2016《醫(yī)療器械 風險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》的要求。

四、編寫單位

江蘇省食品藥品監(jiān)督管理局認證審評中心