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牙科樹脂類充填材料產(chǎn)品注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則
（2014年第6號(hào)）

一、前言

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)生產(chǎn)企業(yè)研究開發(fā)牙科樹脂類充填材料和撰寫該類產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)資料，以及規(guī)范該類產(chǎn)品的技術(shù)審評(píng)要求。

本指導(dǎo)原則是對(duì)牙科樹脂類充填材料的一般要求，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充分說明和細(xì)化。生產(chǎn)企業(yè)還應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用，若不適用，需詳細(xì)闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)。

本指導(dǎo)原則是對(duì)生產(chǎn)企業(yè)和審查人員的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊(cè)審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如果有能滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時(shí)的調(diào)整。

二、適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于充填和修復(fù)牙體各種缺損的牙科樹脂類充填材料。

（一）牙科樹脂類充填材料可分為以下幾型：

Ⅰ型：生產(chǎn)廠家聲稱適合用于涉及到牙合面修復(fù)的樹脂類充填材料。

Ⅱ型：除Ⅰ型外的其他樹脂類充填材料。

（二）牙科樹脂類充填材料可分為以下幾類：

Ⅰ類：通過調(diào)和引發(fā)劑和催化劑，使其固化的材料（化學(xué)固化材料）。

Ⅱ類：通過外部能源如光和加熱，使其固化的材料（外部能量激活材料）。

Ⅱ類牙科樹脂類充填材料又可分為以下兩組：

1 組：需要在口腔內(nèi)完成外部能量激活的材料。

2組：需要在口腔外完成外部能量激活的材料，固化完成后再粘固到待修復(fù)部位。

Ⅲ類：通過外部能源可使其固化，同時(shí)又具有化學(xué)固化機(jī)制的材料（雙重固化材料）。

本指導(dǎo)原則不適用于粘固、涂層、固定、墊底或臨時(shí)修復(fù)等用途的牙科樹脂材料產(chǎn)品，如牙科樹脂粘接劑、牙科水門汀、表面封閉劑及上光劑、樹脂型托槽粘接劑及處理劑、臨時(shí)冠橋樹脂、流動(dòng)樹脂、窩溝封閉劑等。

三、注冊(cè)申報(bào)資料要求

（一）產(chǎn)品的技術(shù)報(bào)告

技術(shù)報(bào)告應(yīng)包括以下內(nèi)容：

1. 產(chǎn)品描述

包括：

（1）產(chǎn)品的性能結(jié)構(gòu)組成、規(guī)格型號(hào)、成分組成、所屬類別、色度范圍、有效期、儲(chǔ)存方式，是否屬于本指導(dǎo)原則適用的范圍等。

（2）工作原理（即產(chǎn)品如何實(shí)現(xiàn)其預(yù)期用途的原理）及產(chǎn)品設(shè)計(jì)等。

（3）產(chǎn)品的性能描述。

（4）產(chǎn)品臨床應(yīng)用的適應(yīng)證。

（5）推薦的臨床操作方法以及建議使用的粘接系統(tǒng)。

2. 材料

列出產(chǎn)品所有成分的化學(xué)名稱及其含量，包括所含的填料、有機(jī)樹脂、偶聯(lián)劑、引發(fā)劑/催化劑、促進(jìn)劑、著色劑、添加劑等。應(yīng)注明各成分的化學(xué)文摘登記號(hào)（CAS號(hào)），著色劑注明化學(xué)文摘登記號(hào)或顏色索引號(hào)，并描述產(chǎn)品的加工過程。

3. 產(chǎn)品性能

根據(jù)產(chǎn)品的性能特點(diǎn)，建議描述產(chǎn)品適用的指標(biāo)：

·工作時(shí)間（秒）——對(duì)于化學(xué)固化或雙重固化材料
　　·固化時(shí)間（分鐘）——對(duì)于化學(xué)固化或雙重固化材料
　　·對(duì)環(huán)境光線的敏感性——對(duì)于光固化材料
　　·固化條件：如光固化材料，應(yīng)明確固化光照強(qiáng)度（mW/cm²）、波長(zhǎng)（nm）及時(shí)間;如加熱固化材料，應(yīng)明確加熱固化的方式、溫度及時(shí)間
　　·固化深度（mm）——對(duì)于外部能量激活材料
　　·固化放熱
　　·抗壓強(qiáng)度（MPa）
　　·撓曲強(qiáng)度（MPa）
　　·拉伸強(qiáng)度
　　·熱脹系數(shù)
　　·彈性模量
　　·表面硬度（KHN）
　　·表面粗糙度
　　·耐磨耗性能
　　·聚合收縮特性
　　·色調(diào)、色穩(wěn)定性
　　·X射線阻射性（mm/Al）
　　·吸水值（μg/mm³）
　　·溶解值（μg/mm³）
　　·殘余單體的溶出量
　　·重金屬含量
　　·物質(zhì)釋放（μg/mm³）：如含有可釋放的物質(zhì)（如氟離子），建議做出由典型性樣品在37℃的蒸餾水中最初7天以上每天所釋放出離子的蓄積濃度對(duì)應(yīng)時(shí)間變化的曲線或根據(jù)YY 0623《牙科材料可溶出氟》的測(cè)定方法
　　·填料性能：明確填料顆粒的化學(xué)名稱、粒徑范圍、純度、添加量、粒徑及粒徑分布、顆粒表面處理方法等。使用納米級(jí)顆粒的產(chǎn)品，應(yīng)明確比表面積等納米顆粒的表征參數(shù)，并提交與納米顆粒安全性相關(guān)的技術(shù)評(píng)價(jià)資料。
　　·生物學(xué)性能
　　·其他

如有不適用的項(xiàng)目，請(qǐng)予以說明。

（二）產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告

產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告應(yīng)包括以下內(nèi)容：

1. 風(fēng)險(xiǎn)分析方法的描述

在產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告中應(yīng)描述所采用的評(píng)估產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)的分析方法，若選用某一替代法來解決本指導(dǎo)原則中指出的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)提供足夠詳細(xì)的資料來支持采用這種解決風(fēng)險(xiǎn)的替代方法。

2. 風(fēng)險(xiǎn)分析報(bào)告

應(yīng)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析，指出擬申報(bào)產(chǎn)品的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)以及風(fēng)險(xiǎn)分析結(jié)果，并給出降低風(fēng)險(xiǎn)的建議措施及產(chǎn)生的效果與評(píng)估。

（三）產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)

1.注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的特性，確定產(chǎn)品安全有效、質(zhì)量可控的技術(shù)要求。制定注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)的技術(shù)指標(biāo)應(yīng)不低于相關(guān)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)或國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)的適用條款。若對(duì)公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)中的試驗(yàn)方法有所修改，應(yīng)說明修改的內(nèi)容及原因，并提交驗(yàn)證資料。對(duì)于相關(guān)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)或國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)中不適用的推薦要求條款，建議在注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)編制說明中根據(jù)產(chǎn)品特性說明不適用的原因。

2.產(chǎn)品應(yīng)按照GB/T 16886和YY/T 0268、YY/T 0127系列標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行生物學(xué)評(píng)價(jià)。除常規(guī)的生物學(xué)相容性評(píng)價(jià)項(xiàng)目外，牙科樹脂類充填材料屬于近髓接觸材料，還建議進(jìn)行牙髓牙本質(zhì)應(yīng)用試驗(yàn)。

3.注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)編制說明應(yīng)符合《醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)管理辦法》（試行）的要求。

4.標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)明確產(chǎn)品使用的材料；申報(bào)的產(chǎn)品型號(hào)劃分，應(yīng)盡量采用國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的表示方法，應(yīng)能涵蓋產(chǎn)品所有的組件、材料。

（四）產(chǎn)品的檢測(cè)

檢測(cè)報(bào)告應(yīng)由國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理部門認(rèn)可的檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)出具，產(chǎn)品在檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)承檢范圍內(nèi)。若申報(bào)的產(chǎn)品包括多個(gè)型號(hào)，應(yīng)當(dāng)按材料及組件分類分別選取典型性型號(hào)進(jìn)行檢測(cè)，選取檢測(cè)的典型性型號(hào)應(yīng)當(dāng)能代表本注冊(cè)單元內(nèi)其他產(chǎn)品的安全性和有效性。符合豁免生物相容性檢測(cè)的，應(yīng)提交符合相關(guān)規(guī)定的說明和申請(qǐng)。

（五）產(chǎn)品的臨床資料

按《醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法》的規(guī)定提供臨床資料。

1.臨床試驗(yàn)基本要求

（1）受試對(duì)象

①受試者納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)

應(yīng)在臨床研究方案中規(guī)定完善合理的受試者納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)；對(duì)不符合納入標(biāo)準(zhǔn)及符合排除標(biāo)準(zhǔn)的入選者應(yīng)予剔除。

②受試者情況描述

應(yīng)根據(jù)下列內(nèi)容對(duì)受試者進(jìn)行描述：預(yù)期用途、試驗(yàn)組人數(shù)、性別及年齡分布、預(yù)修復(fù)的部位、病損類型及程度、受試者口腔狀況、使用輔助材料情況等。

（2）臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型和比較類型

應(yīng)明確臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型和比較類型。若屬于非劣效性檢驗(yàn)、等效性檢驗(yàn)或優(yōu)效性檢驗(yàn)的比較類型，應(yīng)事先規(guī)定具有臨床意義的界值。常規(guī)牙科樹脂類充填材料的臨床試驗(yàn)可考慮采用單組目標(biāo)值法。

（3）臨床試驗(yàn)樣本含量

常規(guī)牙科樹脂類充填材料的臨床試驗(yàn)樣本含量建議參照《聚合物基牙體修復(fù)材料臨床試驗(yàn)指南》。

以下3類新型牙科樹脂類充填材料，建議進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照的臨床研究，根據(jù)產(chǎn)品的性能特點(diǎn)，結(jié)合確定樣本含量的統(tǒng)計(jì)學(xué)原則確定臨床研究的樣本量：

①適應(yīng)證和目前已上市的同類牙科樹脂類充填材料不同，如產(chǎn)品的臨床適應(yīng)證與再礦化、齲齒預(yù)防或其他治療作用有關(guān)；

②材料體系的設(shè)計(jì)與已上市的牙科樹脂類充填材料不同，如新型聚合物系統(tǒng)；

③臨床操作使用了與已上市牙科樹脂類充填材料不同的新技術(shù)或新方法，如采用了新型固化機(jī)制或充填技術(shù)。

（4）觀測(cè)指標(biāo)

①應(yīng)明確主要療效指標(biāo)與次要療效指標(biāo)；

②應(yīng)明確主要安全性指標(biāo)與次要安全性指標(biāo)。

2.臨床觀察

（1）修復(fù)前評(píng)估

臨床方案中修復(fù)前評(píng)估應(yīng)包含：受試者的全身狀況，可能影響試驗(yàn)結(jié)果的任何疾病情況及受試者口腔狀況，預(yù)修復(fù)的部位，病損類型及程度等。

（2）臨床操作步驟

應(yīng)詳細(xì)記錄臨床的操作步驟，如是否去除牙面軟垢、牙石、腐質(zhì)或原充填體等，是否進(jìn)行局部麻醉，窩洞部位、深度及類型，窩洞預(yù)備情況，是否進(jìn)行窩洞清理及該處理所用的材料，洞底是否近髓或露髓，是否進(jìn)行蓋髓或墊底及該處理所用材料，樹脂充填方法，配套使用的粘接劑系統(tǒng)，樹脂固化條件，充填體修整和拋光系統(tǒng)等。

（3）修復(fù)后評(píng)估

依據(jù)表1 牙科樹脂類充填材料臨床評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)中有關(guān)的項(xiàng)目對(duì)充填體進(jìn)行即刻評(píng)價(jià)，并記錄評(píng)價(jià)的結(jié)果。應(yīng)對(duì)評(píng)估人員進(jìn)行結(jié)果判定的一致性檢驗(yàn)。

（4）臨床觀察時(shí)間

臨床試驗(yàn)觀察時(shí)間點(diǎn)為1周、12個(gè)月。

對(duì)于3類新型牙科樹脂類充填材料，臨床試驗(yàn)觀察時(shí)間點(diǎn)建議根據(jù)產(chǎn)品宣稱的性能和用途等，延長(zhǎng)觀察時(shí)間點(diǎn)，以達(dá)到其宣稱臨床效果所需的評(píng)價(jià)終點(diǎn)。

3.評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

依據(jù)表1 牙科樹脂類充填材料臨床評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)充填體進(jìn)行評(píng)價(jià)，至少應(yīng)評(píng)價(jià)如下幾個(gè)方面：充填體的外形、充填體折裂、邊緣適合性、鄰面接觸、顏色匹配、表面粗糙度、表面著色、邊緣變色、繼發(fā)齲、牙髓狀態(tài)等，即刻評(píng)價(jià)的指標(biāo)均為A的受試者方可進(jìn)入后期評(píng)價(jià)程序。對(duì)于3類新型牙科樹脂類充填材料，還應(yīng)根據(jù)其宣稱的適應(yīng)證和性能等，增加相應(yīng)的評(píng)價(jià)項(xiàng)目。

記錄各組患者的就診次數(shù)和操作時(shí)間并進(jìn)行比較；記錄在臨床研究期間任何可能影響研究結(jié)果的藥物治療及服用/使用劑量，如抗生素、鎮(zhèn)痛劑、漱口水等的用藥情況均需記錄。

（1）有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)及可接受標(biāo)準(zhǔn)

①1周：依據(jù)表1 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，所有評(píng)價(jià)指標(biāo)均為A或B，視為臨床可接受。

②12個(gè)月：依據(jù)表1 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，所有充填體固位和折裂評(píng)價(jià)為A；充填體邊緣折裂、充填體的外形和邊緣適合性評(píng)價(jià)指標(biāo)為C的充填體不超過5%，視為臨床可接受。

（2）安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)

安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)包括：副反應(yīng)、不良事件及并發(fā)癥、牙科檢查、生命體征等。應(yīng)對(duì)每例副反應(yīng)、不良事件及并發(fā)癥進(jìn)行描述、制表并提供詳細(xì)完備的事件分析報(bào)告，還應(yīng)提供失訪受試者的數(shù)目、原因及失訪時(shí)間。

表1 牙科樹脂類充填材料臨床評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

4.臨床試驗(yàn)報(bào)告

（1）概述

臨床試驗(yàn)報(bào)告內(nèi)容包括：受試者資料、試驗(yàn)方法、評(píng)價(jià)方法、評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)、試驗(yàn)結(jié)果、試驗(yàn)結(jié)論、副反應(yīng)、不良事件、并發(fā)癥及其處理、試驗(yàn)效果分析、適用范圍、禁忌證和注意事項(xiàng)、存在問題及改進(jìn)意見等。

（2）數(shù)據(jù)集

應(yīng)對(duì)所有受試者報(bào)告表中的數(shù)據(jù)進(jìn)行制表，包括未完成調(diào)查受試者資料的副本；應(yīng)明確給出各種數(shù)據(jù)集的定義。

（3）計(jì)算方法與軟件

應(yīng)根據(jù)試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型、比較類型、資料性質(zhì)和統(tǒng)計(jì)分析目的，合理選擇統(tǒng)計(jì)分析方法，對(duì)所用的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，必須引用參考目錄或列出公式，并對(duì)任何變更進(jìn)行解釋。應(yīng)明確交代采用何種統(tǒng)計(jì)分析軟件對(duì)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

（4）結(jié)果報(bào)告

統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果的報(bào)告，應(yīng)呈現(xiàn)檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量的值和具體的P值，給出總體參數(shù)的置信區(qū)間；應(yīng)結(jié)合統(tǒng)計(jì)學(xué)和專業(yè)知識(shí)，給出明確的統(tǒng)計(jì)和專業(yè)結(jié)論。

（六）產(chǎn)品說明書、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識(shí)

按照《醫(yī)療器械說明書、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識(shí)管理規(guī)定》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局令第10號(hào)）要求提供產(chǎn)品說明書。

說明書中產(chǎn)品通用名稱、英文名稱、商品名稱應(yīng)和申報(bào)名稱、標(biāo)準(zhǔn)名稱相符合。原則上說明書中介紹的產(chǎn)品應(yīng)和申報(bào)產(chǎn)品（包括規(guī)格型號(hào)）、標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定產(chǎn)品具有唯一的對(duì)應(yīng)性，避免使用涵蓋未申報(bào)產(chǎn)品或規(guī)格型號(hào)的所謂大產(chǎn)品說明書備案，只有當(dāng)說明書中所介紹的產(chǎn)品和申報(bào)產(chǎn)品一起配合使用，有利于最終用戶正確使用申報(bào)產(chǎn)品時(shí)才可以使用大產(chǎn)品說明書備案。但應(yīng)在說明書中出現(xiàn)未注冊(cè)產(chǎn)品或規(guī)格型號(hào)的地方標(biāo)注其是“非本次注冊(cè)產(chǎn)品”。

說明書應(yīng)列明產(chǎn)品的組成成分，提示對(duì)其組分過敏的患者注意。不應(yīng)宣稱沒有依據(jù)和夸大了的產(chǎn)品性能指標(biāo)，應(yīng)實(shí)事求是地介紹產(chǎn)品的特點(diǎn)。凡宣稱產(chǎn)品性能和特點(diǎn)的，應(yīng)有產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)或提交的注冊(cè)技術(shù)資料依據(jù)。不使用“系列”、“等”、“無毒”、“對(duì)人體無害”等含混和絕對(duì)性用詞。明確產(chǎn)品禁忌癥、使用注意事項(xiàng)和其他應(yīng)該說明的問題。

四、參考文獻(xiàn)

1.Guidance for Industry and FDA Staff Dental Composite Resin Devices – Premarket Notification [510（k）] Submissions

2.ISO 4049-2009 Dentistry – Polymer-based restorative materials

3.ISO 11405-2003 Dental materials – Testing of adhesion to tooth structure

4.Acceptance Program Guidelines. Resin based composites for posterior restorations

5.復(fù)合樹脂粘結(jié)修復(fù)操作規(guī)范及評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)（建議稿）