附件：乳房植入體產品注冊技術審查指導原則（食藥監(jiān)辦械函[2011]116號）.doc

乳房植入體產品注冊技術審查指導原則
（食藥監(jiān)辦械函[2011]116號）

一、前言

乳房植入體作為植入性整形醫(yī)療器械，其安全性和有效性直接影響著受術者的生活質量。本指導原則旨在為申請人/生產企業(yè)進行乳房植入體的注冊申報提供技術指導，同時也為食品藥品監(jiān)管部門對注冊申報資料的審評提供參考。

本指導原則系對乳房植入體的一般要求，申請人/生產企業(yè)應依據(jù)具體產品的特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化，并依據(jù)具體產品的特性確定其中的具體內容是否適用。

本指導原則是對申請人/生產企業(yè)和審查人員的指導性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，如果有能夠滿足相關法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關法規(guī)和標準的前提下使用本指導原則。

本指導原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標準體系以及當前認知水平下制定的，隨著法規(guī)和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發(fā)展，本指導原則相關內容也將進行適時的調整。

二、適用范圍

本指導原則適用于乳房植入體產品首次注冊和重新注冊時注冊申報資料的準備及產品技術審評的參考。

本指導原則所適用的乳房植入體是指在乳房再造、乳房修復和隆乳中所用到的乳房植入體（不包括不帶有硅橡膠殼體的充填材料），主要包括以下三種乳房植入體：

（一）生理鹽水填充乳房植入體：生理鹽水填充乳房植入體的外面是一層主要由聚硅氧烷（例如聚二甲基硅氧烷、聚二苯硅氧烷）制成的硅橡膠殼體，可以用無菌等滲生理鹽水填充到理想尺寸。某些用生理鹽水填充人工乳房有閉鎖的閥門。

（二）硅凝膠填充乳房植入體：硅凝膠填充乳房植入體的外面是一層主要由聚硅氧烷（例如聚二甲基硅氧烷、聚二苯硅氧烷）制成的硅橡膠殼體，里面填充一定量的硅凝膠。

（三）其他填充乳房植入體：這類乳房植入體都有一層硅橡膠殼體，但里面填充物不是生理鹽水或硅凝膠，而是其他物質。

三、注冊申報資料要求

（一）產品的技術資料（適用于首次注冊及變更重新注冊中的相關部分）

1. 基本信息的提供：

（1）乳房植入體的總體外型及尺寸描述及相應圖示：外殼表面、形狀、容積（或可調節(jié)）、單腔填充/雙腔填充、寬度、高度、凸度、殼體厚度（對于雙腔的分別標識內外腔）。按照下表格式分別列出所有規(guī)格，表中的容積、寬度、高度、凸度和殼體厚度范圍為常見的范圍，如果超出該范圍或有特殊的設計，需提交相關的風險/收益分析資料。

（2）乳房植入體每一組成部分的描述及相應圖示（例如殼體、凝膠、表面結構、閥門、聯(lián)接系統(tǒng)、填充管、注射件等）。

2. 各組成部分的材料

（1）應明確乳房植入體各組成部分的所有組成材料的基本信息，如：通用化學名稱、化學結構式/分子式、硫化前分子量、分子量分布（如適用）、硫化程度、商品名/材料代號（牌號）等。應提交硅橡膠、硅凝膠符合長期植入要求的支持性資料，填充的生理鹽水應符合中國藥典對注射用生理鹽水要求，對于其他植入人體的各種材料應提供可用于人體的支持性資料。

（2）應明確各種原料的來源、成分及質量標準。對所選用的每種、每批次進料原材料都應當能夠實施驗證，并提供每一種原料的驗證報告。若原材料外購，應具有固定的供貨渠道以保證產品質量，提供原料供貨方名錄、相關資質證書及購銷合同與發(fā)票。若硅橡膠、硅凝膠等材料為自行合成，應闡述材料生產過程中的質量控制標準并論證其可靠性，同時提交相關的驗證報告。

（3）明確原材料所采用的硫化形式（如雙組分加成硫化、熱硫化等）。對于采用雙組分加成硫化的硅橡膠乳房植入體產品，應提供原材料符合YY0484《外科植入物雙組分加成型硫化硅橡膠》的驗證資料。

3.生產工藝及質量控制標準

（1）應提供乳房植入體生產過程中使用到的除原材料以外的每一種化學物質（包括交聯(lián)劑、抗氧化劑、脫模劑、稀釋劑、色素等添加劑或填料）的通用化學名稱、材料商品名和材料安全數(shù)據(jù)（主要包括理化性能、生物相容性、人體接觸許可限量等），并明確在生產過程和/或最終產品中的具體作用。

（2）闡述乳房植入體成品的生產過程，包括生產工藝，對殘留單體或小分子殘留物的控制情況等。

（3） 提供乳房植入體生產過程中的質量控制標準并論證其可靠性，并提供相應的驗證報告。

（4） 描述滅菌工藝，提供乳房植入體對該滅菌工藝耐受性的支持性資料。

4.乳房植入體性能研究的技術資料

（1）滲出試驗：滲出試驗只針對硅凝膠填充乳房植入體或其他非生理鹽水填充物乳房植入體，是指硅凝膠的低分子量組分或其他低分子量物質從完整無損的殼體中擴散出來。除參照YY0647《無源外科植入物 乳房植入物的專用要求》在標準中制定該項目要求外，還應提供如下資料：對乳房植入體在模擬體內環(huán)境中進行滲出試驗（例如：先把乳房植入體放在富脂的培養(yǎng)基或者生理溶液中培養(yǎng)，在生理環(huán)境下進行試驗），并對滲出成分進行定性定量分析（包括硅元素，如果測試結果證實殼體或凝膠中還有較大量的其他元素，也應該進行這些元素的滲出試驗），并確定隨時間變化的擴散率。

（2）硫化程度：提供三個不同批次硅橡膠殼體（填充硅凝膠）的硫化程度，以考查不同批次的硫化程度的均勻一致性。測定硫化程度的方法有：測量低應變下的楊氏模量（與硫化程度成正比），或在良溶劑中測量聚合成分的平衡溶脹率，或測定總浸提物中未反應的硫化劑。

（3）浸提試驗：在37±2℃下對硅橡膠殼體進行一種極性溶劑（例如水浸提）和一種非極性溶劑（例如正己烷）的浸提試驗，對浸提物質進行定性和定量分析（可使用傅立葉紅外光譜、紫外分光光度儀等），殘留單體（環(huán)狀或線性低聚硅氧烷）分析等。

（4）揮發(fā)物：對硅橡膠殼體揮發(fā)物進行分析（建議使用頂空的氣相色譜儀或氣質聯(lián)用儀）。

（5）重金屬：明確制備硅橡膠所用的金屬催化劑的價態(tài)，并測定其殘留量。

（6）硅凝膠填充物：對硅凝膠的粘度和硫化程度進行測定（如果可能）；采用與硅橡膠殼體類似的方法對硅凝膠進行浸提試驗，對浸出物進行定量分析；對硅凝膠揮發(fā)物進行分析（建議使用頂空的氣相色譜儀或氣質聯(lián)用儀）；明確制備硅凝膠所用的金屬催化劑的價態(tài)，并測定其殘留量。

（7）其他填充物

① 若使用非硅凝膠或生理鹽水的填充物，應提供殼體性能和完整性的長期資料，以說明填充材料與殼體材料之間的相容性。

② 填充物為聚合物：應提供聚合物名稱、配方、純化方法、完整的物理和化學性能（包括結構分析、分子量、交聯(lián)度、黏度等）以及浸提試驗，對痕量金屬、重金屬和浸出物進行定量分析。

③ 填充物為非聚合物：應給出填充物名稱、成分、純化方法、完整的物理和化學特性。

④ 穩(wěn)定性試驗：盡管聚硅氧烷（如硅凝膠）被認為是高度穩(wěn)定的，但其他聚合物或非聚合物的穩(wěn)定性可能未知。因此含有其他聚合物或非聚合物的乳房植入體應提供實時穩(wěn)定性試驗資料。在試驗報告中應顯示時間或溫度對填充材料的物理性能和化學成分的影響，這些影響包括（不限于）殼體和凝膠的力學性能穩(wěn)定性、化學性能穩(wěn)定性（浸提試驗、紅外、凝膠的分子量分布等）。若不能提供充分的實時穩(wěn)定性試驗資料，且已完成了該醫(yī)療器械的加速穩(wěn)定性試驗，試驗結果可初步證明其穩(wěn)定性，則在該植入體首次注冊時可提供實時穩(wěn)定性試驗的方案和中期的驗證報告，以及加速穩(wěn)定性試驗的試驗方案和試驗報告，生產企業(yè)應承諾在醫(yī)療器械上市后繼續(xù)開展并完成實時穩(wěn)定性試驗，并在重新注冊時補充提交該試驗報告。

5.建議提供乳房植入體的毒代動力學資料（GB/T 16886.16-2004）

6.乳房植入體有效期驗證報告（包括產品性能穩(wěn)定性試驗和無菌持續(xù)狀態(tài)的保證期限）

（二）產品的風險管理資料（適用于首次注冊及變更重新注冊中的相關部分）

根據(jù)YY/T0316《醫(yī)療器械 風險管理對醫(yī)療器械的應用》，對乳房植入體產品的原材料、生產加工過程、產品包裝、滅菌、運輸、貯存、使用等產品壽命周期的各個環(huán)節(jié),從能量危害（若涉及）、生物學危害、環(huán)境危害、有關使用的危害、由功能失效、維護及老化引起的危害等方面，進行風險分析，詳述所采取的風險控制措施。

（三）產品的標準

1.主要相關國家標準及行業(yè)標準舉例（未標明年代號表示應參照最新標準）：

YY 0647《無源外科植入物 乳房植入物的專用要求》

YY 0334《硅橡膠外科植入物通用要求》

YY/T 0640《外科植入物通用要求》

GB/T 16886《醫(yī)療器械生物學評價》系列標準

GB/T 16175《醫(yī)用有機硅材料生物學評價試驗方法》

《中華人民共和國藥典》

2.產品相關信息

（1）乳房植入體的總體外型、尺寸描述及相應圖示：外殼表面、形狀、容積（或可調節(jié)）、單腔填充/雙腔填充、寬度、高度、凸度、殼體厚度。（對于雙腔的分別標識內外腔）。按照下表格式分別列出所有規(guī)格：

（2）乳房植入體每一組成部分的描述及相應圖示（例如殼體、凝膠、表面結構、閥門、聯(lián)接系統(tǒng)、填充管、注射件等）。

（3）明確乳房植入體各組成部分的所有組成材料的基本信息，如：通用化學名稱、化學結構式/分子式、硫化前分子量、分子量分布（如適用）、硫化程度、商品名/材料代號（牌號）等。明確原材料硅橡膠（硅凝膠）所采用的硫化形式（如雙組分加成硫化、熱硫化等）。

3.原材料要求

（1）應符合YY/T0640-2007《外科植入物通用要求》。

（2）用于制備產品的硅橡膠材料應符合YY 0334《硅橡膠外科植入物通用要求》的規(guī)定。

（3）采用雙組分加成硫化的硅橡膠，應符合YY0484《外科植入物雙組分加成型硫化硅橡膠》。

（4）如果采用生理鹽水為填充物，生理鹽水應符合中國藥典對注射用生理鹽水的要求。

（5）若采用其他材料為充填物，這些材料應盡量使用已經(jīng)在國內批準植入人體的材料，否則應提供充分的資料以支持其植入人體的安全性。

4.技術要求

（1）外觀及尺寸：容積、基底尺寸、凸度及允差。

（2）表面特性：對于為了形成特定質地而對表面進行了特殊加工或處理的乳房植入體，應給出表面形態(tài)描述的測試方法、定量數(shù)據(jù)和允差。

（3）力學性能

① 殼體：扯斷伸長率，拉伸永久形變，抗撕裂性能，連接、接縫或封口的強度，耐磨性能。

② 硅凝膠或其他凝膠類填充物：內聚力。

③ 植入體整體：抗沖擊性能，靜態(tài)破裂性能（應該確定出合理的靜態(tài)破裂壓力限值），疲勞性能。

④ 閥泄漏。

⑤ 注射部位泄漏。

⑥ 附件聯(lián)接強度。

（4）化學性能

如果植入體有兩種以上可分離的不同類型的材料，應分別對每種材料進行測定。

① 硅橡膠殼體：干燥失重、微量元素（鉛Pb、鎘Cd、砷As、鉻Cr、鐵Fe、鉑Pt、錫Sn、鋅Zn、銻Sb、鎳Ni、銅Cu）、溶出物要求[蒸發(fā)殘渣、酸堿度、過氧化物（適用于熱硫化硅橡膠）、還原物質易氧化物（適用于加成硫化硅橡膠）、紫外吸收、重金屬總量]、浸提物質和揮發(fā)物質（特別是低分子量物質）的定性定量分析。

② 硅凝膠填充物：詳細的化學表征（如紅外吸收光譜等）、微量元素（鉛Pb、鎘Cd、砷As、鉻Cr、鐵Fe、鉑Pt、錫Sn、鋅Zn、銻Sb、鎳Ni、銅Cu）、浸提物質和揮發(fā)物質（特別是低分子量物質）的定性定量分析。

③ 生理鹽水填充物：應符合中國藥典對注射用生理鹽水的要求。

④ 其他填充物：應建立詳細的化學表征；低分子量物質的定性定量分析；參照GB/T14233_1《醫(yī)用輸液、輸血、注射器具檢驗方法 第1部分：化學分析方法》或相應材料標準制定化學性能。

（5）滲出（擴散）試驗：對于非生理鹽水填充乳房植入體，應對填充物的滲出（擴散）進行評價。

（6）老化性能：一定溫度和時間老化后產品（包括殼體和填充物）的物理機械性能和化學性能。

（7）生物學評價：應按照GB/T 16886《醫(yī)療器械生物學評價》和YY 0647《無源外科植入物 乳房植入物的專用要求》進行生物學評價或試驗（如果植入體有兩種以上可分離的不同類型的材料，應分別對每種材料進行評價或試驗）。

（8）無菌。

（四）產品的注冊檢測

1.不同化學組成的硅橡膠/硅凝膠材料應分別進行檢測。若材料具有相同的化學結構式，但設計為不同的分子量或硫化程度（凝度），則檢測時應考慮不同的分子量或硫化程度對所檢測性能的影響，選擇最不易達到標準的樣品，若無法判斷達到標準的難易程度，則應對不同分子量或硫化程度材料分別進行檢測。

2.對于尺寸（如容積、寬度、高度、凸度、殼體厚度等）差異可能影響到的相關性能，應檢測最小尺寸、最大尺寸和中間常用尺寸的樣品。

3.不同表面結構/整體結構的產品，如毛面/光面、單腔/雙腔等，應分別檢測表面結構/整體結構的差異所影響到的相關性能。若表面結構/整體結構的差異過于微小不足以影響產品的性能，則選擇表面結構/整體結構最為復雜的樣品進行檢測。

（五）產品的臨床資料（適用于按照《醫(yī)療器械注冊管理辦法》規(guī)定需進行臨床試驗的情況）

對于按照《醫(yī)療器械注冊管理辦法》規(guī)定需要在國內進行臨床試驗的乳房植入體注冊項目，臨床試驗應符合國家食品藥品監(jiān)督管理局頒布的《醫(yī)療器械臨床試驗規(guī)定》及其他相關法律、法規(guī)的規(guī)定，并參考《無源植入性醫(yī)療器械產品注冊申報資料指導原則》及本指導原則制定臨床試驗方案并實施試驗。

1.臨床試驗方案

（1）預期用途

乳房植入體一般具有四種預期用途：隆乳、乳房再造、隆乳后植入體更換、再造后植入體更換。四種預期用途應分別采集臨床數(shù)據(jù)。

由于存在單個受試者由于兩種不同的原因接受兩種不同預期用途乳房植入體的情況，因此應對每個受試者和每個乳房植入體都應記錄并分析數(shù)據(jù)。

應在臨床試驗開始時按最初的預期用途對受試者和乳房植入體進行如下分類：

如果乳房再造的受試者做了健側的隆乳，則應將此受試者歸為乳房再造。而乳房植入體則應歸為一個隆乳，一個乳房再造。

如果隆乳后植入體更換的受試者做了健側的隆乳，則應將此受試者歸為隆乳后植入體更換受試者。而乳房植入體則應歸為一個隆乳后植入體更換，一個隆乳。

即使乳房植入體在臨床試驗過程中被取出和更換（即在最初植入后），也應將此受試者和乳房植入體歸入最初的適應癥（即隆乳、乳房再造、隆乳后植入體更換、再造后植入體更換）。

（2）臨床試驗持續(xù)時間

臨床試驗的持續(xù)時間將依賴于乳房植入體的設計以及所有可得到的安全和有效性數(shù)據(jù)，包括但不限于臨床試驗數(shù)據(jù)。

乳房植入體產品的臨床試驗隨訪時間一般應在5年以上。其中已有同類產品在境內上市的硅凝膠或生理鹽水充填乳房植入體產品，申請人/生產企業(yè)在注冊申報時應至少提交1年以上的臨床試驗資料，以支持其首次注冊批準。并且申請人/生產企業(yè)可在申報過程中更新所提交的產品臨床隨訪數(shù)據(jù)資料，同時繼續(xù)按照臨床試驗方案完成臨床試驗，在產品重新注冊時提交臨床試驗資料。對于其他充填物或特殊設計的乳房植入體產品，則需根據(jù)風險評估確定上市前臨床試驗的時間。

（3）評價的時間點

定期對并發(fā)癥進行評價，隨訪時間為6-10周、1年及每年隨訪。應進行每年的評價以減少在隨訪過程中丟失的受試者數(shù)。

對于磁共振篩查無癥狀的破裂、結締組織疾病評價和受試者報告的結果評價（PRO），應進行兩年一次的隨訪評價。

對于做過乳房植入體摘除并換用受試的乳房植入體，或摘除后不更換的受試者，應按照臨床方案的規(guī)定繼續(xù)采集這些受試者的安全性數(shù)據(jù)。

（4）對照組

① 如果采用隨機平行對照，則對照組應選擇已獲準在境內上市的類似的乳房植入體。試驗組和對照組應采用統(tǒng)一的入選標準和排除標準，應按統(tǒng)一的方案進行試驗。試驗組和對照組的臨床觀察及隨訪時間應相同。

②如果不采用隨機平行對照，則應提供不采用隨機平行對照的原因，此時應采用單組目標值法進行統(tǒng)計，即以大量文獻報道的公認的安全性和有效性數(shù)據(jù)作為對照組。

（5）樣本量的估計

申請人/生產企業(yè)應該使受試者數(shù)足夠滿足統(tǒng)計學要求，以支持試驗組在臨床主要評價指標上與合適對照組（包括大量文獻報道的公認的安全性和有效性數(shù)據(jù)）的對比結果（等效、非劣效或優(yōu)效）具有統(tǒng)計學意義。樣本量的計算可以基于試驗組與對照組的具有臨床意義的顯著性差異來確定，也可基于達到目標值的精度來確定，同時應考慮整個隨訪時間的失訪率。

申請人/生產企業(yè)應提供樣本量足以評價乳房植入體安全性和有效性的統(tǒng)計論證，包括以下內容：

·臨床效果的界值（即要評價的反應變量的臨床顯著性差異）；

·α和β值（如適用）；

·對率進行估計的所需精度（如：定義為可信區(qū)間的一半）；

·反應變量的預期方差（如果已知）；

·所用到的假設或統(tǒng)計公式，列出所用的參考文獻；

·失訪率的合理估計；

·所有用到的計算過程或統(tǒng)計軟件（應采用公認的統(tǒng)計軟件如：SAS、SPSS、SYSTAT）。

對于采用目標值法進行設計的用于隆乳預期用途的非隨機臨床試驗，鑒于乳房植入體臨床主要評價指標為破裂率和包膜攣縮率（Baker分級Ⅲ、Ⅳ級），而隆乳手術植入5年的平均破裂率為2%，其95%單側可信區(qū)間界限值（目標值）為10%，植入5年的平均包膜攣縮率（Baker分級Ⅲ、Ⅳ級）為14%（鑒于15年和5年的包膜攣縮率相近，借鑒15年包膜攣縮率數(shù)據(jù)），其95%單側可信區(qū)間界限值（目標值）為24%，因此臨床試驗需要的最低樣本量應為188名受試者。該樣本量是最終完成5年隨訪的受試者例數(shù)。假設從術后1年到術后5年之間的失訪率是20%，則申請人/生產企業(yè)應保證在術后1年的隨訪受試者數(shù)至少為235名。鑒于從術后1年到術后5年之間保持隨訪率高于80%非常困難，因此申請人/生產企業(yè)在首次注冊申報時提交的臨床試驗資料中，術后1年隨訪的樣本量應不低于235名隨訪的受試者。為保證該隨訪數(shù)據(jù)的獲得，建議在受試者入組時適當增加初始樣本量。上述樣本量是基于隆乳手術的文獻數(shù)據(jù)計算得出，故入選的預期用途應僅限于隆乳，且所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計得出的臨床結論也僅支持隆乳預期用途。

對于采用隨機平行對照設計的臨床試驗，四種預期用途（隆乳、乳房再造、隆乳后植入體更換、再造后植入體更換）可合并進行統(tǒng)計，統(tǒng)計的結果可支持四種預期用途。

為了對乳房植入體的安全性和有效性評價提供有意義的數(shù)據(jù)，無論是采用隨機平行對照設計還是單組目標值法設計，均應保證每個時間點的受試者人群相對于初始受試人群的隨訪率不低于80%。

（6）人口統(tǒng)計學和基線特征

臨床方案中應規(guī)定收集以下關于人口統(tǒng)計學和基線特征的信息。

① 受試者人口統(tǒng)計學（以受試者為基礎）：受試者年齡、身高、體重、月經(jīng)情況；

② 受試者基線特征（以受試者為基礎）：預期用途（即隆乳、乳房再造、隆乳后植入體更換、再造后植入體更換）；

③ 植入體基線特征（以植入體為基礎）：植入體的物理性能（表面張力、斷裂伸長率、拉伸強度、拉伸永久形變、抗撕裂性能、連接、接縫或封口的強度、靜態(tài)抗破裂強度、抗沖擊強度）、植入體的化學性能（材料的耐老化性能）、植入體的生物性能（細胞毒性、致敏、急性全身毒性、溶血、遺傳毒性、植入后反應、生殖毒性、免疫毒性、致癌、慢性毒性）、植入體表面類型（如光面、普通毛面、開孔毛面、植絨毛面）、植入體形狀（如圓型或解剖型）、植入體結構（如單腔、雙腔）、植入體尺寸、閥的類型（如適用）；

④ 手術基線特征：切口位置（如乳暈切口、乳房下皺襞切口和腋窩切口）、切開大小、植入體植入位置（胸大肌下，乳腺下，或經(jīng)皮膚擴張后的皮下）、乳房再造的時機（即刻植入或延遲植入）、術中灌洗袋及灌洗液的使用和類型（如適用）。

（7）主要評價指標

對于乳房植入體來說，破裂和包膜攣縮（Baker分級Ⅲ、Ⅳ級）為臨床主要評價指標。

（8）安全性評價指標—并發(fā)癥

下面描述的信息對于確定乳房植入體的安全性很重要。無論并發(fā)癥是否與乳房植入體管這些有關，都應收集：

·所有并發(fā)癥的發(fā)生率、發(fā)生時間和判定，如破裂、包膜攣縮（包括Baker分級）、感染、鈣化、錯位、擠出、皮膚侵蝕、壞死、淋巴結病、傷口愈合遲緩、乳房/胸/腋的團塊形成、血腫、血清腫、疼痛、皺紋、不對稱、瘢痕形成、乳房植入體可摸到/可見、醫(yī)源性損傷等；

·乳頭或乳房感覺改變的發(fā)生率、發(fā)生時間和嚴重程度；

·對哺乳的干擾和/或哺乳困難的發(fā)生率、發(fā)生時間和嚴重性，以及嘗試哺乳不成功的頻率；

·懷孕困難的發(fā)生率、發(fā)生時間和性質；

·受試者死亡的發(fā)生率、發(fā)生時間和原因（死亡原因須從尸檢中獲得）；

·植入后新診斷的乳腺癌的發(fā)生率、發(fā)生時間和類型，包括所有由于乳房植入導致的乳房成像困難/干擾；

·新結締組織病（CTD）的診斷、體征和癥狀的發(fā)生率、發(fā)生時間和程度。

（9）安全性評價指標—破裂

乳房植入體破裂是填充硅凝膠的乳房植入體的主要安全因素。當填充硅凝膠的乳房植入體破裂時，受試者和醫(yī)生通常都不知情。破裂可能是囊內的（這時凝膠仍然保持在植入體周圍的瘢痕組織囊內），可能是囊外的（這時凝膠擴散出瘢痕組織囊，但仍位于乳房組織內），也可能涉及凝膠的游走（這時凝膠擴散到乳房之外）。

建議在臨床方案中采用磁共振成像（MRI）作為目前探測填充硅凝膠的乳房植入體安靜破裂的首選方法。事實上，探查填充硅凝膠乳房植入體破裂的物理檢查法的靈敏度只有30%，相比之下MRI的靈敏度為89%。要使用專用的乳房線圈來進行乳房的MRI，磁體需1.5特斯拉，并且最好能在有進行這類檢查經(jīng)驗和閱片經(jīng)驗的醫(yī)院進行乳房MRI。臨床方案中應規(guī)定MRI片子由進行該檢查的醫(yī)院的放射醫(yī)生和一名在乳房植入體MRI方面很有經(jīng)驗的放射醫(yī)生（即合格的MRI評價員）共同閱片。規(guī)定向放射醫(yī)生隱瞞臨床試驗人員對是否破裂的判斷（如適用），每個放射醫(yī)生都應對每份MRI檢查進行獨立的評價，并按照確定的、疑似的/不確定的，或無/完好來給破裂的存在與否定級。

臨床方案應規(guī)定對于取出的乳房植入體，應在取出時做出最終的破裂判定。如果經(jīng)MRI報告為確定或不確定破裂的乳房植入體未進行取出，那么破裂的判定應基于合格MRI評價員或當?shù)胤派溽t(yī)生最壞的閱片結果。

規(guī)定所有受試者應在第1、第3、第5年時接受MRI評價，確保充分觀察患者以確認無癥狀破裂是否與已批準上市的硅凝膠填充乳房植入體的標簽中所列的推薦方法和發(fā)生頻度一致。此外，這可讓企業(yè)確定每個組的破裂率，在患者記錄中標記。

如果由于申請注冊乳房植入體的力學或化學性質使得破裂無法通過MRI來觀察，建議采用一種靈敏度和特異性與MRI可比的替代有效方法。

為了對破裂進行評價，臨床方案中應規(guī)定收集如下數(shù)據(jù)：

·用影像診斷或其他具有相當?shù)撵`敏度和特異性的手段對受試人群進行前瞻性、連續(xù)的篩查，以獲得在臨床試驗整個過程中的破裂發(fā)生率（某些臨床試驗數(shù)據(jù)可能是上市前的，某些可能是批準后的）。

·所觀察到的囊內凝膠、囊外凝膠和凝膠游走的發(fā)生頻度，以及所有有癥狀或無癥狀破裂乳房植入體的受試者的凝膠游走去向。

·所有有癥狀或無癥狀破裂乳房植入體的受試者的局部和全身健康狀況的詳細描述，包括這些健康狀況的嚴重程度和這些受試者的臨床過程。全身健康狀況可包含結締組織病（CTD）的篩查。

此外，應規(guī)定收集如下破裂事件中每個的發(fā)生率、患病率和Kaplan-Meier率：

·確定或不確定破裂的MRI診斷，不管是否通過摘除加以確認。如果在合格的MRI評價員與當?shù)胤派溽t(yī)生的MRI閱片之間有不一致，那么應按照最壞的閱片結果計入無癥狀破裂發(fā)生率。

·摘除時記錄的破裂，不管MRI作何診斷。

·基于前三項來源的破裂數(shù)據(jù)的總破裂發(fā)生率。

對每件疑似破裂或確定為破裂的乳房植入體，應規(guī)定收集與破裂有關的所有診斷操作的日期和結果的總結。收集這些診斷操作的實際報告（如MRI報告，乳腺影像報告），并收集有更換或無更換的乳房植入體的手術取出報告，以及每件疑似或確定為破裂的乳房植入體的最終狀態(tài)。

對于填充其他非生理鹽水物質的乳房植入體，也應規(guī)定按照上述步驟收集相關信息。

（10）安全性評價指標—結締組織病（CTD）

臨床方案中應規(guī)定在術前的時間點以及在術后第1、第3、第5年的時間點對所有受試者進行CTD評價。如果表明有CTD，應由風濕病醫(yī)生或別的合適的專家對受試者進行隨訪評價，收集血清學信息（如抗核抗體（ANA）、類風濕因子（RF）、紅細胞沉降率（ESR）、免疫球蛋白濃度、C反應蛋白（CRP）、抗心磷脂抗體（IgG和IgM）、單克隆蛋白的評價、補體濃度）。

由于當患者出現(xiàn)與基線時不同的體征和癥狀時，應考慮讓受試者接受相關專家的診斷和治療，因此臨床方案中應規(guī)定需要轉診的標準（比如響應的出現(xiàn)的數(shù)量和類型），并記錄根據(jù)該標準接受專家治療的受試者比例。

臨床方案中還應規(guī)定如下內容：

① CTD診斷

CTD診斷包括：

·風濕病 – 如類風濕性關節(jié)炎、全身性紅斑狼瘡、盤狀狼瘡、硬皮病、血管炎、多發(fā)性肌炎和皮膚肌炎。

·風濕性綜合征 – 如雷諾（氏）現(xiàn)象、斯耶格倫（氏）綜合征、一型全身性硬皮病、硬斑病、腕管綜合征、類多發(fā)性硬化癥、類多發(fā)性骨髓瘤綜合征、慢性疲勞綜合征和纖維肌痛。

應收集每個組每個受試者的如下信息：

·每個CTD診斷單獨的以及具有一個或更多CTD診斷的Kaplan-Meier分析（如1減去無全身性紅斑狼瘡的時間生存率）。

·對每個CTD診斷以及對具有一個或更多CTD診斷，在每個時間點上單獨統(tǒng)計的累計CTD發(fā)生率。應給出所用的分子和分母，并描述這些數(shù)值是如何獲得的。分母應為該時間點的受試者數(shù)。

② CTD體征/癥狀分類

體征/癥狀分類是指解剖或身體功能區(qū)域（如皮膚、肌肉、關節(jié)、消化道、呼吸系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、全身）。例如：

·皮膚包括脫發(fā)、面部皮疹、瘙癢和瘀斑；

·肌肉包括肌痛、肌無力和CRP升高；

·關節(jié)包括關節(jié)痛、關節(jié)炎和晨僵；

·神經(jīng)系統(tǒng)包括認知機能障礙、記憶問題、周圍神經(jīng)病和類似多發(fā)性硬化的癥狀；

·全身包括疲勞、全身痛、發(fā)熱和抑郁。

應收集每個組每個受試者的如下數(shù)據(jù)：

·每個癥狀類別的Kaplan-Meier分析。

·描述無一種或多種陽性癥狀的受試者的Kaplan-Meier分析。

·每個時間點上至少一個CTD體征/癥狀類別的累計發(fā)生率。應給出所用的分子和分母，并描述這些數(shù)值是如何獲得的。分母應為該時間點的受試者數(shù)。

③單個的CTD體征和癥狀

單個CTD體征和癥狀的例子包括脫發(fā)、面部皮疹、光過敏、干眼、口干燥、關節(jié)痛、肌痛、神經(jīng)痛、吞咽困難、超過30分鐘的晨僵、眼睛發(fā)炎/視網(wǎng)膜炎視神經(jīng)炎、肌無力、超過六星期的關節(jié)腫脹、胸膜炎、呼吸困難、皮疹、淋巴結病、認知機能障礙、疲勞、感覺異常、頭暈、異常挫傷或出血、紫癜、不明原因的發(fā)熱、蕁麻疹、毛細管擴張和瘀點。

應收集每個組每個受試者的如下數(shù)據(jù)：

·每個時間點每單個CTD體征和癥狀的累計發(fā)生率。應給出所用的分子和分母，并描述這些數(shù)值是如何獲得的。分母應為該時間點的受試者數(shù)。

·乳房植入體破裂的情況、報告的并發(fā)癥以及報告在乳房植入體植入前無CTD體征和癥狀的受試者的滿意度。

·報告的新CTD體征和癥狀類型和發(fā)生率與發(fā)表文獻或其他可比來源（如其他類型乳房植入體的受試者的數(shù)據(jù)、尋求其他類型整形手術的受試者數(shù)據(jù)）信息的比較。

（11）再手術、附加手術操作

① 再手術的主要原因

再手術定義為在一個給定時間點上對受試者進行的單次手術，不管涉及一個還是兩個植入體。如果受試者在更晚的時間點做了另一個手術，那么應計為不同的再手術。醫(yī)生可以報告單次再手術的一個或多個原因。

臨床報告中應規(guī)定如果單次再手術報告的原因超過一個，建議考慮如下情況以確定主要原因：

·破裂/縮??；

·感染；

·包膜攣縮；

·壞死/擠出；

·血腫/血清腫；

·傷口愈合遲緩；

·乳房疼痛；

·植入體錯位；

·皺紋；

·可觸摸到/可見；

·不對稱；

·下垂；

·形成瘢痕；

·乳頭并發(fā)癥；

·乳房植入體損傷/醫(yī)源性；

·乳腺癌團塊；

·活檢；

·受試者請求改變樣式/尺寸。

應規(guī)定記錄每個時間點每組的再手術的累積主要原因。分母應是從初次植入到該時間點的再手術總數(shù)。由于記錄的是主要原因，因此分子之和應等于分母。

② 附加外科操作的類型

在一次再手術中可進行多個外科操作。附加外科操作類型的例子有：囊切開術、囊切除術、更換乳房植入體的摘除、不做更換的乳房植入體摘除、鹽水容積調節(jié)、乳房植入體的再定位、膿腫/血腫/血清腫的排出、植入乳房同側腋區(qū)或手臂團塊/淋巴結的切除、以及活檢/囊腫的摘除。

應規(guī)定記錄每個時間點每組的附加外科操作的累積類型。分母應是從初次植入到該時間點的附加外科操作總數(shù)。如果一個再手術報告的操作類型超過一種，應報告所有執(zhí)行的操作。

（12）安全性評價指標——乳房影像數(shù)據(jù)

臨床方案中應規(guī)定對于在研究中接受乳房影像篩查的受試者，收集乳房影像疑似腫瘤的單獨分析：

·不管活檢結果如何

·惡性腫瘤活檢陽性

·惡性腫瘤活檢陰性

每種事件的分析應包含：

·每組在每個時間點的各個受試者和各種乳房植入體的非累計性時點患病率。應給出所用的分子和分母，并描述這些數(shù)值是如何獲得的。分母應為該時間點的受試者數(shù)或乳房植入體數(shù)。

·每組在每個時間點的各個受試者和各種乳房植入體的累計發(fā)生率。應給出所用的分子和分母，并描述這些數(shù)值是如何獲得的。分母應為該時間點的受試者數(shù)或乳房植入體數(shù)。

·該數(shù)據(jù)與文獻中報道的年齡匹配組的數(shù)據(jù)之比較。

（13）有效性評價指標

①受試者報告的結果（PRO）

臨床方案中應規(guī)定收集PRO評價的結果，以評價該乳房植入體的良好效果。這些評價包括，但不限于：

·自尊心的評價（如羅森伯格自尊量表或田納西州自我觀念量表）；

·身體形象的評價（如身體自尊量表）；

·一般健康狀況的評價（如SF-36量表，醫(yī)學結果研究（MOS）20項健康調查表）。

應在術前的時間點以及在術后第1、第3、第5年的時間點對所有受試者進行PRO評價。對乳房再造受試者，應描述植入手術的時間（延遲植入或即刻植入）。

②滿意度

臨床方案中應規(guī)定收集受試者滿意度的數(shù)據(jù)。受試者報告的滿意度度量應包括以下幾方面的滿意度：

·術前預期；

·初次手術操作；

·輔助手術和醫(yī)學操作；

·并發(fā)癥；

·乳房植入體的摘除，不管該植入體是否被替換；

·是否達到了乳房植入體預期的效果；

·受試者是否需要重新手術。

·對于植入手術后反映不滿意的受試者，應規(guī)定記錄如下信息：

·不滿意的詳細原因；

·并發(fā)癥的存在與否、嚴重程度、狀態(tài)（即解決或未解決），以及解決的辦法；

·CTD診斷、體征和癥狀的報告。

③解剖效果

臨床方案中應規(guī)定收集隆乳和隆乳后植入體更換組的乳房植入體解剖效果數(shù)據(jù)，可通過比較前后乳罩和罩杯大小、胸圍、對稱性或其他標準化測量的配對分析來完成。例如，收集每個受試者的如下信息：

·基線處、臨床試驗結束時乳罩杯大小的頻度分布，以及與基線相比發(fā)生的變化；

·基線處、臨床試驗結束時的平均胸圍（±標準偏差），以及與基線相比發(fā)生的變化。

2.臨床試驗報告

（1）應嚴格按照臨床試驗方案進行臨床試驗，并在臨床試驗報告中提供安全性和有效性數(shù)據(jù)。注意可能其中有個別內容（如無癥狀破裂的信息）不適用于填充生理鹽水的乳房植入體。

（2）失訪分析

臨床試驗報告應明確所有病例是否全部完成隨訪，完成的隨訪病例是否均納入統(tǒng)計。失訪病例應明確失訪原因。

較高的失訪率會影響臨床試驗的說服力，因此應提供一項具有完整數(shù)據(jù)受試者與無完整數(shù)據(jù)受試者的基線特征的對比，以查明是否存在非應答性偏差。應在臨床試驗結束時聯(lián)絡在隨訪中丟失的受試者，以確定這些受試者的結果是否與那些配合隨訪的受試者一致。

（3）安全性分析

①并發(fā)癥累計發(fā)生率

應提供每種并發(fā)癥在每個時間點的累計發(fā)生率，應對每組的逐個受試者和逐個乳房植入體進行統(tǒng)計。數(shù)據(jù)集應包括有或無更換的再次手術和摘除。

應給出所用的分子和分母，并描述這些數(shù)值是如何獲得的。分母應為該時間點的受試者數(shù)或乳房植入體數(shù)。

如果在同一受試者或乳房中相同的并發(fā)癥報告了超過一次，而且如果該并發(fā)癥在整個隨訪期間未解決，那么其應在分子中計為一次。如果一個受試者或乳房出現(xiàn)了一個并發(fā)癥，并解決，然后又在后續(xù)的一個時間點在同一受試者或乳房中再次發(fā)生，那么其應在分子中計為兩次。

如果在同一受試者或乳房累計起來有超過一個不同的或新的并發(fā)癥，那么每次都應在分子中計入，并在總體（整體）數(shù)據(jù)陳述的報告中，在每個受試者和每個乳房植入體的分母中計為一次。

每個包膜攣縮級別都應考慮為一種新的或不同的并發(fā)癥，植入后新診斷的乳腺癌也應算作一種新的并發(fā)癥。

對于申報注冊的乳房植入體，其在臨床試驗中植入1年的破裂率應不大于2%，植入3年的破裂率應不大于6%，植入5年的破裂率應不大于10%。

②并發(fā)癥的Kaplan-Meier分析

應對每種并發(fā)癥提供各組按逐個受試者和逐個乳房植入體的方式所進行的Kaplan-Meier分析（即1減去無并發(fā)癥的時間生存率），不管這些并發(fā)癥是否與該乳房植入體有關。Kaplan-Meier分析應包括有植入體更換或無植入體更換的再手術和摘除。對于包膜攣縮，企業(yè)應對包膜攣縮Ⅱ級、Ⅲ級和Ⅳ級分別進行分析，同時對包膜攣縮Ⅲ級和Ⅳ級進行合并分析。

（4）有效性分析

應提供每個有效PRO度量平均值（±標準偏差）的變化（從術前到每次就診）。對每個組都應逐個受試者地報告這些結果。分母應為每個就診間隔內評價的受試者數(shù)。應把得到的結果與的公開的正常PRO數(shù)據(jù)進行比較。

（5）不良事件分析

臨床試驗報告應報告所有不良事件發(fā)生的時間、發(fā)生的原因、結果及與試驗器械的關系。對于所采取的措施應予以明確。

（六）產品質量跟蹤報告（適用于重新注冊）

1.應參考《無源植入性醫(yī)療器械產品注冊申報資料指導原則》中產品質量跟蹤報告的相關內容提交相關資料。

2.應盡可能提供上市以來銷售的所有產品的臨床隨訪資料，隨訪內容參見填寫《醫(yī)療器械臨床安全監(jiān)測隨訪記錄單》（見附錄）。

（七）產品說明書、標簽和包裝標識

1.說明書、標簽和包裝標識應符合國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《醫(yī)療器械說明書、標簽和包裝標識管理規(guī)定》要求，還應符合YY/T 0640《無源外科植入物通用要求》和YY0647《無源外科植入物 乳房植入物的專用要求》中的相關要求。

2.對于提供給醫(yī)生的說明書還應包括以下內容：

（1）任何相關的禁忌癥（包括由于影響乳房植入體完整性或性能而禁忌的外科操作）。

（2）任何有關的警告，包括但不限于：

·警告不得行植入體包膜切開術，因為存在導致乳房植入體破裂的潛在風險；

·警告不得向填充物加入除了所推薦物質外的其他物質，因為這些物質會使外殼分層和/或加速其分層；

·警告乳房植入體若過度膨脹或過度填充所造成的后果，即使是暫時性的，也要做出描述。

（3）任何有關的預防措施。

（4）潛在并發(fā)癥的列表。

（5）術前患者操作（如預防性抗生素）、手術室操作（如手中應準備什么器材），以及問題處理程序。

（6）植入說明，包括手術方法和與乳房植入體有關的特定信息（依賴于乳房植入體的類型）。

（7）術中測試程序，以確保乳房植入體的完整性和正確放置（如有必要）。

（8）術后患者護理的說明，包括如何監(jiān)測乳房植入體的完整性和位置。

（9）基于破裂模式/原因的研究，關于如何降低與外科操作有關的失敗的說明。

3. 對于向患者出具的說明書，還應包括以下內容：

（1）潛在的并發(fā)癥，包括可能的解決方法。

（2）術后治療說明（例如，手術后的預期、術后應向醫(yī)生立即報告的癥狀、恢復期的時間長度、體力限制、如何監(jiān)測其乳房）。

（3）決定是否要接受乳房植入體植入時考慮的各種因素（例如，可能不是一輩子都用的乳房植入體，或不是一次性手術，植入后乳房的許多改變都不可逆，乳房植入體可能會影響哺乳功能，常規(guī)的乳房影像篩查可能會更困難，可能會有健康保險覆蓋范圍的問題）。

（4）其他要考慮的因素（如：選擇醫(yī)生、乳房植入體尺寸和形狀、表面紋理、可觸摸性、乳房植入體的位置、切口部位，告知患者乳房植入體若過度膨脹或過度填充所造成的后果，即使是暫時性的，也要做出描述）。

四、名詞解釋

1.隆乳：是指通過手術置入乳房植入體以增加乳房體積的一種手術方法。

2.乳房再造：是指通過手術置入乳房植入體而代替因癌癥、創(chuàng)傷或嚴重乳房異常等原因被切除的乳房組織。

五、參考文獻

1.FDA, Guidance for Industry and FDA Staff Saline, Silicone Gel, and Alternative Breast Implants,2006.11

2.《關于硅橡膠充填式人工乳房產品注冊有關問題的通知》（國食藥監(jiān)械[2007]203號）

3.YY0647-2008/ISO14607：2007《無源外科植入物 乳房植入物的專用要求》

4.Handel etc.，silicone gel implants in breast augmentation and reconstruction，Annals of plastic surgery, volume 59 ,November 2007, p584

5.“Guideline for using breast magnetic resonance imaging to evaluate implant integrity”, Annals of plastic surgery, volume 62 , April 2009, p355

附錄：

醫(yī)療器械臨床使用安全監(jiān)測隨訪記錄單

患者信息：

就醫(yī)信息：

隨訪信息：

注：該表格為推薦格式，生產者可根據(jù)產品的實際情況修改表格的部分內容，但帶有*的填寫項目為必填內容。該記錄單應由組織隨訪的生產企業(yè)/代理人進行簽章。該表格內容中的個人信息除用于存檔和上報主管部門外不得用于其他用途。