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一次性使用腦積水分流器注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則
（2016年第70號）

一、前言

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊申請人/生產(chǎn)企業(yè)對一次性使用腦積水分流器注冊申報資料的準(zhǔn)備及撰寫，同時也為技術(shù)審評部門審評注冊申報資料提供參考。

本指導(dǎo)原則是對一次性使用腦積水分流器注冊申報資料的一般要求，申請人/生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細(xì)化。

本指導(dǎo)原則是對申請人/生產(chǎn)企業(yè)和審查人員的指導(dǎo)性文件, 不涉及注冊審批等行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行, 如有能滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要應(yīng)提供詳細(xì)的研究資料和驗證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時進行調(diào)整。

二、適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于無源一次性使用腦積水分流器注冊、延續(xù)注冊和注冊變更。

一次性使用腦積水分流器是一種包含單向壓力激活裝置或流量控制裝置，或兩者組合的管路系統(tǒng)，預(yù)期通過外科手術(shù)植入腦積水患者體內(nèi)，旨在將腦脊液從中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）的液腔（腦室或含有腦脊液的其他部位）的液腔引向身體另一部分的內(nèi)部輸送部位，以降低顱內(nèi)或脊髓內(nèi)壓力，或減少腦脊液的量的醫(yī)療器械。目前該產(chǎn)品常見的腔室連接型式有：腦室-腹腔分流、腰-腹腔分流、腦室-心房分流、脊髓中央管-腹腔分流等。

本指導(dǎo)原則適用范圍不包括用于植入一次性使用腦積水分流器輔助器械，如穿刺針、導(dǎo)引器械等；以及與一次性使用腦積水分流器適配的體外調(diào)節(jié)器。

三、注冊申報資料要求

（一）產(chǎn)品注冊單元的劃分

按照一次性使用腦積水分流器產(chǎn)品的主要原材料、主要工作原理、主要部件生產(chǎn)工藝、腔室連接型式劃分為不同注冊單元。

（二）綜述資料

綜述資料應(yīng)詳細(xì)論述產(chǎn)品的設(shè)計開發(fā)、生產(chǎn)控制、貨架壽命，以及相關(guān)驗證內(nèi)容，所提交的資料應(yīng)完整、標(biāo)題明確、目錄清晰并具有系統(tǒng)性，至少應(yīng)包括以下內(nèi)容：

1.概述

應(yīng)概述一次性使用腦積水分流器境內(nèi)及原產(chǎn)國（適用于進口產(chǎn)品）的管理類別、分類編碼、名稱的確定依據(jù)等信息。

2.產(chǎn)品描述

應(yīng)包括產(chǎn)品的腔室連接型式、結(jié)構(gòu)組成、圖示（標(biāo)明各組成名稱）、工作原理、制造原材料（使用國際通用規(guī)范化學(xué)名稱）、產(chǎn)品及其關(guān)鍵組件的主要功能、交付狀態(tài)等內(nèi)容。產(chǎn)品如有區(qū)別于其他同類產(chǎn)品的特征也應(yīng)加以描述。

應(yīng)闡明產(chǎn)品的開啟壓力及其設(shè)定理由或依據(jù)，提供壓力-流量特性圖，包括體位、皮下壓力對裝置特性影響的數(shù)據(jù)或圖示。若產(chǎn)品整個系統(tǒng)（管路、儲液器和其他裝置）會引起壓力-流量特性產(chǎn)生較大變化，應(yīng)給出整個分流器及其組件的壓力-流量特性圖。產(chǎn)品若設(shè)計為可調(diào)壓產(chǎn)品，應(yīng)詳細(xì)闡述壓力/流量的分檔情況及產(chǎn)品植入后的體外調(diào)節(jié)方式，特別應(yīng)說明壓力/流量調(diào)節(jié)閥的檔位調(diào)節(jié)原理，提供調(diào)壓閥的剖面圖或工程圖，說明各組件的設(shè)計原理和功能。產(chǎn)品若帶有其他流量控制部件（如防虹吸裝置、流量控制裝置等），也應(yīng)提供其結(jié)構(gòu)組成、設(shè)計原理以及對產(chǎn)品整體系統(tǒng)的影響等資料。

3.規(guī)格型號

應(yīng)從結(jié)構(gòu)組成、原材料、功能、產(chǎn)品特征、性能指標(biāo)、包裝等方面詳細(xì)列表說明各型號規(guī)格間的區(qū)別。應(yīng)采用對比表及帶有說明性文字的圖片、圖表對各種規(guī)格型號的不同之處加以區(qū)別。

4.包裝說明

應(yīng)說明包裝的相關(guān)信息，至少包括初包裝材料、包裝方法、產(chǎn)品在包裝中的形態(tài)（如各組件及一起銷售的配件分別放置或包裝的情況）、初包裝與滅菌方法相適應(yīng)的特點等內(nèi)容。

5.預(yù)期用途和禁忌癥

預(yù)期用途的表述應(yīng)客觀、清晰，使用有明確定義或有行業(yè)內(nèi)公認(rèn)的術(shù)語或名詞。描述內(nèi)容應(yīng)包括產(chǎn)品適用的人體分流腔室、用于治療或緩解的病癥名稱、適用人群（如成人、兒童和新生兒）、產(chǎn)品為一次性使用、與預(yù)期組合使用的器械名稱和規(guī)格型號。

禁忌癥應(yīng)包括該器械不適用的疾病、情況及特定的人群，如新生兒、兒童、老年人、孕婦及哺乳期婦女、肝腎功能不全者等。

6.與參考產(chǎn)品的對比

應(yīng)綜述參考產(chǎn)品國內(nèi)外研究及臨床使用現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢。描述本次申報器械與國內(nèi)外參考產(chǎn)品的相似點和不同點，建議以列表方式表述，比較的項目應(yīng)包括產(chǎn)品名稱、腔室連接型式、結(jié)構(gòu)組成、工作原理（如適用，包括產(chǎn)品的可調(diào)壓原理、防虹吸原理、流量控制原理等）、預(yù)期用途、產(chǎn)品設(shè)計、原材料信息、生產(chǎn)工藝、滅菌方式、性能指標(biāo)、植入方式、有效期、已上市國家等。參考產(chǎn)品應(yīng)符合本指導(dǎo)原則的定義范疇，可包括本企業(yè)或其他企業(yè)已上市同類產(chǎn)品，建議采用目前應(yīng)用較為廣泛的產(chǎn)品。

7.配合使用附件的信息

該產(chǎn)品若預(yù)期與手術(shù)器械、體外調(diào)節(jié)工具等器械配合使用，且配合使用器械已獲得批準(zhǔn)，應(yīng)提交批準(zhǔn)文號和批準(zhǔn)文件復(fù)印件，并提供與這些器械的配合使用說明。

（三）研究資料

產(chǎn)品的研究資料應(yīng)當(dāng)從技術(shù)層面論述所申報產(chǎn)品的預(yù)期用途、設(shè)計、技術(shù)特征、產(chǎn)品性能指標(biāo)及制訂依據(jù)、生物安全性、產(chǎn)品滅菌驗證、產(chǎn)品包裝驗證、產(chǎn)品有效期驗證等，對產(chǎn)品所應(yīng)達到的安全性及有效性給予資料支持。該部分資料應(yīng)標(biāo)題明確，目錄清晰。至少應(yīng)包含如下內(nèi)容：

1.產(chǎn)品性能研究

應(yīng)提交產(chǎn)品性能的研究資料以及產(chǎn)品技術(shù)要求的研究和編制說明，主要包括產(chǎn)品技術(shù)要求內(nèi)容和說明書中所宣稱的物理性能、化學(xué)性能、生物性能以及與質(zhì)量控制相關(guān)的其他方面的指標(biāo)要求、采用標(biāo)準(zhǔn)及試驗方法的理論基礎(chǔ)或?qū)嵤┮罁?jù)。產(chǎn)品的性能要求及試驗方法可參考YY/T 0487《一次性使用無菌腦積水分流器及其組件》進行制定。若未采用YY/T 0487中給出的試驗方法，應(yīng)提供所使用的試驗方法的來源依據(jù)或方法學(xué)驗證資料。

產(chǎn)品若帶有涂層，闡明涂層物質(zhì)的基本信息，如化學(xué)組成、配方、涂層工藝及輔料、揮發(fā)物及遷移物等。明確涂層的添加目的和研發(fā)背景，包括涂層物質(zhì)的選用理由或依據(jù)，添加涂層的臨床意義等內(nèi)容。對涂層的預(yù)期使用性能、對產(chǎn)品的影響、臨床上可能帶來的風(fēng)險進行分析，并對上述問題進行研究并逐一驗證。

產(chǎn)品若含有藥物，應(yīng)明確藥物的名稱、劑量、劑型，提供藥物在生產(chǎn)國或我國的藥品注冊證書，闡明與藥物的說明書相比，藥物的臨床適用范圍、使用劑量、給藥途徑以及貯存條件是否發(fā)生改變，若發(fā)生改變，應(yīng)評價該給藥方式用于人體的安全性和有效性，尤其是對靶器官的影響。同時，還應(yīng)考慮藥物與高分子材料結(jié)合后是否對任何一方產(chǎn)生性質(zhì)改變或其他影響，應(yīng)有相應(yīng)的檢驗或論證資料。

對于采用新材料制造的產(chǎn)品以及具有其他特殊性能的產(chǎn)品，需根據(jù)產(chǎn)品特點制定相應(yīng)的性能指標(biāo)和試驗方法，應(yīng)提供性能要求的制定依據(jù)或理由、試驗方法的來源或方法學(xué)驗證資料。

產(chǎn)品技術(shù)要求編制說明還包括以下內(nèi)容：

植入人體的材料是否已在臨床上應(yīng)用過，其安全性、可靠性是否得到證明；

引用或參考的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)及資料；

產(chǎn)品概述及主要技術(shù)條款確定的依據(jù)；

其他需要說明的內(nèi)容。

2.生物相容性評價研究

一次性使用腦積水分流器應(yīng)根據(jù)與人體的接觸部位、接觸方式及接觸時間，依據(jù)GB/T 16886.1進行生物相容性評價。該產(chǎn)品接觸類型為與組織（分流入心血管系統(tǒng)則為組織和血液）持久接觸（>30天）的植入器械。若有其他接觸方式的產(chǎn)品，應(yīng)詳細(xì)描述產(chǎn)品所用的材料及與人體接觸的性質(zhì)。

研究資料還應(yīng)包括：生物相容性評價的依據(jù)和方法，實施或豁免生物學(xué)試驗的理由和論證，以及對現(xiàn)有數(shù)據(jù)或試驗結(jié)果的評價。

3.生物安全性研究

若產(chǎn)品帶有包含動物源性成分物質(zhì)的涂層或其他組成，應(yīng)按照《關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第43號）附件4第五條第（三）款規(guī)定提供相應(yīng)資料。產(chǎn)品若涉及其他生物安全性研究項目，應(yīng)在該項中補充具體內(nèi)容。

4.滅菌工藝研究

提交產(chǎn)品滅菌方法的選擇依據(jù)及驗證報告。器械的滅菌應(yīng)通過GB 18278、GB 18279或GB 18280確認(rèn)并進行常規(guī)控制，無菌保證水平應(yīng)保證（SAL）達到1×10-6。滅菌過程的選擇應(yīng)考慮以下因素：產(chǎn)品與滅菌過程間的適應(yīng)性；包裝材料與滅菌過程的適應(yīng)性。若滅菌使用的方法易出現(xiàn)殘留，應(yīng)明確殘留物的名稱、限量及其確定依據(jù)、采取的處理措施及相應(yīng)的殘留量檢測報告。

5.產(chǎn)品有效期和包裝研究

產(chǎn)品貨架有效期是指產(chǎn)品在一定的溫度、濕度、光線等條件的影響下保持其物理、化學(xué)、生物學(xué)和微生物學(xué)性質(zhì)的期限。有效期的研究應(yīng)貫穿于產(chǎn)品研究與開發(fā)的全過程，在產(chǎn)品上市后還應(yīng)繼續(xù)進行有效期的研究。

貨架有效期包括產(chǎn)品有效期和包裝有效期。產(chǎn)品有效期驗證可采用加速老化或?qū)崟r老化的研究，實時老化的研究是唯一能夠反映產(chǎn)品在規(guī)定儲存條件下實際穩(wěn)定性要求的方法。對于包裝的有效期驗證，建議提交在選擇恰當(dāng)?shù)牟牧虾桶b形式，并檢測合格后的最終成品包裝的初始完整性和維持完整性的檢測結(jié)果。

在進行加速老化試驗研究時應(yīng)注意：產(chǎn)品選擇的環(huán)境條件的老化機制應(yīng)與宣稱的貯存、運輸環(huán)境條件下產(chǎn)品老化的機制相匹配，不應(yīng)相背離。加速老化研究試驗的具體要求可參考YY/T 0681.1。

產(chǎn)品包裝驗證可依據(jù)有關(guān)國內(nèi)、國際標(biāo)準(zhǔn)進行（如GB/T19633、ISO11607、ASTM D-4169等），提交產(chǎn)品的包裝驗證報告。包裝材料的選擇應(yīng)至少考慮以下因素：包裝材料的物理化學(xué)性能；包裝材料的毒理學(xué)特性；包裝材料與產(chǎn)品的適應(yīng)性；包裝材料與成型和密封過程的適應(yīng)性；包裝材料與滅菌過程的適應(yīng)性；包裝材料所能提供的物理、化學(xué)和微生物屏障保護；包裝材料與使用者使用時的要求（如無菌開啟）的適應(yīng)性；包裝材料與標(biāo)簽系統(tǒng)的適應(yīng)性；包裝材料與貯存運輸過程的適合性。其包裝驗證的資料內(nèi)容應(yīng)與包裝說明中給出的信息相符。

6.臨床前動物實驗

對需要進行臨床前動物實驗的產(chǎn)品，應(yīng)選取適宜的動物種類，并盡可能根據(jù)產(chǎn)品的實際臨床使用情況進行原位植入實驗。至少應(yīng)考慮：

所選實驗動物的種類、數(shù)量、年齡及其選取理由；

實驗過程中選用的儀器、設(shè)備、試劑、制備品等；

對照產(chǎn)品及對照組類型的選取理由（如有）；

實驗方法及步驟，包含產(chǎn)品的具體使用方法；

觀察指標(biāo)及時間；

結(jié)果判定標(biāo)準(zhǔn)及實驗結(jié)論。

對于申請人自行制定的實驗方法，應(yīng)給出實驗方法的來源依據(jù)或方法學(xué)的實驗資料。

7.原材料控制資料

應(yīng)逐一列明產(chǎn)品生產(chǎn)過程中由起始物質(zhì)至終產(chǎn)品過程中所需全部材料的化學(xué)名稱、商品名/材料代號、CAS號、化學(xué)結(jié)構(gòu)式/分子式、分子量及分子量分布、使用量、供應(yīng)商名稱、符合的標(biāo)準(zhǔn)等基本信息，建議以列表的形式提供。

說明原材料的選擇理由，原材料應(yīng)具有穩(wěn)定的供貨渠道以保證產(chǎn)品質(zhì)量，需提供原材料生產(chǎn)廠家的資質(zhì)證明及外購協(xié)議。應(yīng)明確所用原材料的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)，提交原材料符合相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)的全性能驗證報告。國內(nèi)常用的原材料標(biāo)準(zhǔn)包括YY 0334《硅橡膠外科植入物通用要求》、GB 15593《輸血（液）器具用軟聚氯乙烯塑料》、GB 4234《外科植入物用不銹鋼》、YY/T 0242《醫(yī)用輸液、輸血、注射器具用聚丙烯專用料》、YY/T 0114《醫(yī)用輸液、輸血、注射器具用聚乙烯專用料》等。對于首次應(yīng)用于該產(chǎn)品的新材料，應(yīng)提供該材料適合用于人體預(yù)期使用部位、預(yù)期使用方式的相關(guān)研究資料。對于自行研制生產(chǎn)的原材料粒料，應(yīng)提供詳細(xì)的配方及研制報告。

對于調(diào)節(jié)閥所采用的關(guān)鍵原材料（如換擋撥片、彈簧）應(yīng)進行耐疲勞試驗，試驗次數(shù)應(yīng)不小于100萬次。試驗方法應(yīng)模擬臨床實際使用情況。

（四）生產(chǎn)制造信息

應(yīng)詳細(xì)描述該產(chǎn)品的設(shè)計過程及生產(chǎn)工藝過程，建議采用流程圖的形式表述。對于壓差閥組件，應(yīng)從臨床應(yīng)用角度說明對該組件的精度要求，詳細(xì)闡述產(chǎn)品生產(chǎn)工藝過程及其確定依據(jù)、質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)及控制措施，標(biāo)明特殊工藝過程及關(guān)鍵工藝過程的質(zhì)量控制參數(shù)及其對產(chǎn)品物理、化學(xué)、機械、生物性能的影響。提交產(chǎn)品工藝穩(wěn)定性的驗證報告。對生產(chǎn)加工過程中所使用的添加劑（輔劑、助劑、粘合劑等）的使用劑量、遷移物的控制措施和標(biāo)準(zhǔn)，提供驗證性資料。對含有涂層、藥物浸漬的產(chǎn)品，應(yīng)詳細(xì)說明涂層和藥物的制備、涂層或浸漬工藝和原理。

若申報產(chǎn)品有多個研制、生產(chǎn)場地，應(yīng)概述每個研制、生產(chǎn)場地的概況。

（五）臨床評價資料

臨床評價資料應(yīng)按照《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號）要求提交，并可參考《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第14號）選擇適合的評價方法。若產(chǎn)品需要進行臨床試驗，應(yīng)按照《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第25號）提交臨床試驗方案、臨床試驗報告、分中心小結(jié)、統(tǒng)計分析總報告及倫理委員會批件。臨床試驗的設(shè)計應(yīng)緊密圍繞產(chǎn)品的適用范圍進行，從預(yù)期臨床效果、應(yīng)用病種、適用人群等方面充分驗證產(chǎn)品的安全性及有效性。對于腔室連接型式不同的分流器，應(yīng)分別進行臨床試驗。

1.試驗的基本設(shè)計

建議選擇前瞻性、雙中心或多中心、隨機、對照研究設(shè)計。應(yīng)選用已上市的同類產(chǎn)品作為對照產(chǎn)品進行對比，對照產(chǎn)品建議考慮目前主流的、有效的產(chǎn)品。比較類型可采用等效性、非劣效性或優(yōu)效性檢驗。對照產(chǎn)品應(yīng)在材料化學(xué)組成、產(chǎn)品結(jié)構(gòu)、產(chǎn)品工作原理、適用范圍等方面與擬申報產(chǎn)品相同或近似，試驗組與對照組應(yīng)采用統(tǒng)一的入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)和隨訪時間。進行多中心研究時，各個中心應(yīng)采用同一試驗方案，完成試驗后，將各中心試驗數(shù)據(jù)整合后進行統(tǒng)計分析，提交統(tǒng)計分析總報告，并最終根據(jù)統(tǒng)計分析總報告出具臨床試驗總報告，總報告中應(yīng)有臨床試驗的最終結(jié)論。根據(jù)要求，各中心根據(jù)本中心臨床試驗情況出具分中心小結(jié)。

2.病例選擇

入選病例：建議優(yōu)先選擇病情較穩(wěn)定、病種較單一、首次進行分流器植入手術(shù)、預(yù)期生存期大于1年的腦積水患者。

3.人口統(tǒng)計學(xué)和基線特征

應(yīng)收集但不限于以下人口統(tǒng)計學(xué)和基線特征信息，包括：

受試者人口統(tǒng)計學(xué)：受試者年齡、性別、體重、身高情況等。

受試者基線特征：腦積水病因、病情嚴(yán)重程度、臨床分類、既往病史、術(shù)前用藥情況、腦脊液檢測指標(biāo)等。

4.臨床評價指標(biāo)

（1）有效性評價項目

①主要評價指標(biāo)：

適用于腦室-腹腔分流和腦室-心房分流的一次性使用腦積水分流器主要評價指標(biāo)：

術(shù)后30天內(nèi)顱內(nèi)壓或椎管內(nèi)壓力的達標(biāo)率，同一試驗應(yīng)判定方法統(tǒng)一。達標(biāo)是指患者術(shù)后實測的顱內(nèi)壓或椎管內(nèi)壓力水平不超過預(yù)設(shè)值的正負(fù)5mmH2O，試驗組或?qū)φ战M的達標(biāo)率等于對應(yīng)分組中達標(biāo)患者所占的比例。

首次植入分流器后1年時分流器存留率（即植入后未經(jīng)過任何修正手術(shù)或移除受試品的情況的比例）。對于1年存留率，試驗組與對照組間應(yīng)進行組間比較，同時要求試驗組1年的存留率應(yīng)不小于90%。

適用于腰-腹腔分流的一次性使用腦積水分流器主要評價指標(biāo)：

術(shù)后30天內(nèi)顱內(nèi)壓或椎管內(nèi)壓力的達標(biāo)率，同一試驗應(yīng)判定方法統(tǒng)一。達標(biāo)是指患者術(shù)后實測的顱內(nèi)壓或椎管內(nèi)壓力水平不超過預(yù)設(shè)值的正負(fù)5mmH2O，試驗組或?qū)φ战M的達標(biāo)率等于對應(yīng)分組中達標(biāo)患者所占的比例。

首次植入分流器后1年時分流器存留率（即植入后未經(jīng)過任何修正手術(shù)或移除受試品的情況的比例）, 對于1年存留率，試驗組與對照組間應(yīng)進行組間比較，同時要求試驗組1年的存留率應(yīng)不小于90%。

適用于脊髓中央管-腹腔分流的一次性使用腦積水分流器主要評價指標(biāo)：

術(shù)后30天內(nèi)經(jīng)CT檢查脊髓空洞縮小患者所占比例。

首次植入分流器后1年時分流器存留率（即植入后未經(jīng)過任何修正手術(shù)或移除受試品的情況的比例）, 對于1年存留率，試驗組與對照組間應(yīng)進行組間比較，同時要求試驗組1年的存留率應(yīng)不小于90%。

②次要評價指標(biāo)：

受試者癥狀、體征的改善。

影像學(xué)指標(biāo)。其中適用于腦室-腹腔分流和腦室-心房分流的一次性使用腦積水分流器應(yīng)提供頭部影像學(xué)指標(biāo)；適用于腰-腹腔的一次性使用腦積水分流器治療脊髓空洞受試者時需評價其脊髓影響指標(biāo)。

術(shù)后抗生素使用劑量及時間。

產(chǎn)品操作順應(yīng)性。

壓力設(shè)定的讀數(shù)是否準(zhǔn)確清晰。

閥門結(jié)構(gòu)及引流方向判定是否清晰。

體外閥門調(diào)節(jié)的可靠性和便利性。

安全性評價指標(biāo)。

（2）并發(fā)癥

無論受試者是否完成1年的植入觀察時間，或并發(fā)癥是否與器械直接相關(guān)，都應(yīng)收集以下數(shù)據(jù)：

所有并發(fā)癥的發(fā)生率、發(fā)生部位、發(fā)生時間及判定其與產(chǎn)品的關(guān)系，如：分流器阻塞、感染（包括顱內(nèi)、體腔、臟器和心血管系統(tǒng)等，其中用于腦室-心房分流的一次性使用腦積水分流器還應(yīng)特別觀察是否發(fā)生細(xì)菌性心內(nèi)膜炎、血液感染）、出血、縫隙樣腦室綜合征、導(dǎo)水管閉塞、顱內(nèi)積氣、癲癇、組織損傷以及其他可能出現(xiàn)的并發(fā)癥。

所記錄的并發(fā)癥應(yīng)記錄其診斷的方法和依據(jù)，建議采用臨床標(biāo)準(zhǔn)診斷方法，詳細(xì)描述并發(fā)癥的嚴(yán)重程度和發(fā)生頻率。

（3）臨床及生理、生化指標(biāo)

應(yīng)記錄受試者術(shù)后一周之內(nèi)的臨床及生理、生化指標(biāo)包括：生命體征、血生化、血常規(guī)、感染指標(biāo)（如c反應(yīng)蛋白、CRT、降鈣素原、白介素6）等。適用于腦室-心房分流的一次性使用腦積水分流器還應(yīng)補充心肺功能指標(biāo)；適用于脊髓中央管-腹腔和腰-腹腔的一次性使用腦積水分流器還應(yīng)觀察感覺運動功能、大小便功能指標(biāo)。

（4）其他不良反應(yīng)

應(yīng)記錄受試者術(shù)后的其他不良反應(yīng)，需注明發(fā)生的時間、嚴(yán)重程度、發(fā)生頻率和處理措施。

（5）MRI環(huán)境下的安全性

若受試者術(shù)后需進行MRI檢查，應(yīng)記錄產(chǎn)品在MRI環(huán)境下的使用安全性的評價內(nèi)容。

5.評價時間點

需定期對并發(fā)癥進行評價，應(yīng)提交不少于1年的隨訪記錄。評價時間點為術(shù)后一周內(nèi)、1個月、3個月、6個月及12個月。

對于術(shù)后1年內(nèi)進行了修正手術(shù)（如更換受試品或受試品組件）的受試者，或移除分流器后不能再次植入的受試者，應(yīng)按臨床方案的規(guī)定繼續(xù)采集這些受試者的安全性指標(biāo)數(shù)據(jù)直至試驗結(jié)束。

6.樣本量的計算

在臨床試驗中納入的樣本量應(yīng)滿足統(tǒng)計學(xué)要求，在主要評價指標(biāo)上，使試驗產(chǎn)品與相應(yīng)對照產(chǎn)品的對比結(jié)果具有統(tǒng)計學(xué)意義。樣本量應(yīng)基于對主要評價指標(biāo)預(yù)期療效的假設(shè)、以及所設(shè)定的評價標(biāo)準(zhǔn)（非劣效界值、目標(biāo)值）來計算，并應(yīng)結(jié)合實際情況考慮可能的脫落率。應(yīng)提供樣本量計算中所選用的參數(shù)和過程的依據(jù)，至少包括：

主要評價指標(biāo)的效應(yīng)大??；

臨床上認(rèn)可的非劣效界值或等效性界值（如適用）；

主要評價指標(biāo)的總體變異；

顯著性水平α和把握度（Power）；

采用的假設(shè)和樣本量計算公式；

脫落率（失訪率）；

樣本量計算參數(shù)的參考文獻。

對腔室連接型式不同的分流器，應(yīng)分別進行獨立的臨床試驗。以適用于腦室-腹腔分流和腦室-心房分流的一次性使用腦積水分流器為例，在驗證該類產(chǎn)品時，因為有兩個主要指標(biāo)：30天顱內(nèi)壓達標(biāo)率和1年時的產(chǎn)品存留率，且對1年存留率有兩個對應(yīng)的假設(shè)，那么在樣本量設(shè)計時須考慮：

（1）驗證試驗組30天顱內(nèi)壓達標(biāo)率非劣效于對照組：假設(shè)某對照產(chǎn)品30天顱內(nèi)壓達標(biāo)率為95%，假設(shè)試驗產(chǎn)品與對照產(chǎn)品性能相當(dāng)，非劣效界值設(shè)為8%，在雙側(cè)顯著性水平0.05（雙側(cè)），把握度80%時，按統(tǒng)計學(xué)原則計算的樣本量為117例每組。

（2）驗證試驗組1年的存留率非劣效于對照組：假設(shè)某對照產(chǎn)品1年存留率為95%，假設(shè)試驗產(chǎn)品與對照產(chǎn)品性能相當(dāng)，非劣效界值設(shè)為8%，在雙側(cè)顯著性水平0.05（雙側(cè)），把握度80%時，計算得到每組的樣本量為117例。

（3）驗證試驗組1年的存留率達到目標(biāo)值要求：假設(shè)試驗產(chǎn)品1年隨訪時存留率為97.5%，臨床上所要求達到的存留率最低為90%（即目標(biāo)值為90%），在雙側(cè)顯著性水平0.05（雙側(cè)），把握度80%時，計算得到至少需入選試驗組93例。

待驗證的分流器必須同時滿足上述三項要求，因此試驗樣本量要覆蓋（1）—（3）中的最低例數(shù)要求，同時若考慮10%的脫落率，將試驗規(guī)模設(shè)定在每組130例患者。其中對可調(diào)壓產(chǎn)品，臨床試驗應(yīng)覆蓋調(diào)壓范圍兩端的極限數(shù)值，每一端極限數(shù)值應(yīng)納入不少于10例。

7. 臨床試驗統(tǒng)計處理方法

（1）數(shù)據(jù)分析

數(shù)據(jù)分析時應(yīng)考慮數(shù)據(jù)的完整性，所有簽署知情同意并使用了受試產(chǎn)品的受試者必須納入最終的統(tǒng)計分析。數(shù)據(jù)的剔除或偏離方案數(shù)據(jù)的處理必須有科學(xué)依據(jù)和詳細(xì)說明。

臨床試驗的數(shù)據(jù)分析應(yīng)基于不同的分析集，通常包括全分析集（Full Analysis Set，F(xiàn)AS）、符合方案集（Per Protocol Set，PPS）和安全集（Safety Set，SS），研究方案中應(yīng)明確各分析集的定義。全分析集中脫落病例，其主要研究終點的缺失值的填補方法應(yīng)在方案中予以說明，并進行靈敏度分析，以評價缺失數(shù)據(jù)對研究結(jié)果穩(wěn)定性的影響，如末次數(shù)據(jù)結(jié)轉(zhuǎn)法（Last Observation Carried Forward, LOCF）、最差值法（Worst Scenario Analyses）等。

主要評價指標(biāo)的分析應(yīng)同時在全分析集和符合方案集上進行；對于基線組間均衡性比較和次要評價指標(biāo)應(yīng)在全分析集上進行；安全性指標(biāo)的分析應(yīng)基于安全集。

臨床試驗數(shù)據(jù)的分析應(yīng)采用國內(nèi)外公認(rèn)的經(jīng)典統(tǒng)計方法。臨床試驗方案應(yīng)該明確檢驗假設(shè)、統(tǒng)計檢驗的類型、判定療效有臨床意義的界值（如非劣效界值）等，界值的確定應(yīng)有依據(jù)。

對于主要評價指標(biāo)，統(tǒng)計結(jié)果需采用點估計及相應(yīng)的95%可信區(qū)間進行評價，不能僅將p值作為對主要評價指標(biāo)進行評價的依據(jù)。

試驗組與對照組基線變量間應(yīng)該是均衡可比的，如果基線變量存在組間差異，應(yīng)該分析基線不均衡可能對結(jié)果造成的影響；分析時還必須考慮中心效應(yīng)，以及可能存在的中心和治療組別間的交互效應(yīng)對結(jié)果造成的影響。

（2）臨床試驗實施與管理

①不良事件的監(jiān)測及應(yīng)當(dāng)采取的措施

臨床試驗實施過程中出現(xiàn)的任何不良事件應(yīng)如實記錄并判斷與試驗器械的關(guān)系，分析原因。對于嚴(yán)重不良事件應(yīng)按照法規(guī)要求及時上報；同時臨床試驗人員應(yīng)當(dāng)及時做出臨床判斷，采取措施，保護受試者利益；必要時中止臨床試驗。

無論是預(yù)期還是非預(yù)期不良事件，都應(yīng)如實記錄和報告。不良事件應(yīng)作為結(jié)果變量參加臨床試驗的統(tǒng)計分析。

②為了保證受試者的安全性和數(shù)據(jù)的完整性，建議采用基于互聯(lián)網(wǎng)/電話/傳真等的中央隨機系統(tǒng)分配隨機號，所有隨機號不得二次使用。該措施主要為了將所有入組受試者的基本信息記錄在中央計算機系統(tǒng)內(nèi)，以備今后對其進行跟蹤、核查。

8.臨床試驗報告

臨床試驗報告應(yīng)能夠體現(xiàn)臨床試驗是嚴(yán)格按照臨床方案進行的。臨床試驗總報告應(yīng)將各中心的原始數(shù)據(jù)進行匯總后進行統(tǒng)計分析，報告中應(yīng)有統(tǒng)計分析的結(jié)果，并最終出具臨床結(jié)論。

（1）臨床試驗概況（各中心受試者入選、脫落及治療情況等）

（2）受試者基線特征

（3）有效性分析

（4）伴隨治療

（5）安全性評價

應(yīng)提交每種并發(fā)癥在每個時間點的累計發(fā)生率，包括進行修正術(shù)和移除手術(shù)的數(shù)據(jù)。在同一受試者相同的并發(fā)癥報告超過一次，且從第一次報告該并發(fā)癥至隨訪結(jié)束時間內(nèi)未能解決該癥狀，則計為1例次并發(fā)癥；若一個受試者出現(xiàn)一個并發(fā)癥，解決后在后續(xù)的另一時間點再次發(fā)生，應(yīng)計為2例次并發(fā)癥。

若同一受試者出現(xiàn)兩種及以上的并發(fā)癥，應(yīng)將每種并發(fā)癥分別計為1例次并發(fā)癥。

（6）不良事件分析

臨床試驗報告中應(yīng)對所有試驗中出現(xiàn)的不良事件進行匯總，詳細(xì)說明不良事件發(fā)生的時間、發(fā)生原因、與器械相關(guān)性、嚴(yán)重程度、處理措施及轉(zhuǎn)歸等。

（六）產(chǎn)品風(fēng)險分析資料

按照YY 0316《醫(yī)療器械 風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》標(biāo)準(zhǔn)的要求，對產(chǎn)品生命周期全過程實施風(fēng)險管理。申請人在產(chǎn)品準(zhǔn)備注冊上市前，應(yīng)對風(fēng)險管理過程進行評審。評審應(yīng)至少確保：產(chǎn)品的風(fēng)險已被全面地分析；風(fēng)險管理計劃已被適當(dāng)?shù)貙嵤?；綜合剩余風(fēng)險是可接受的；已有適當(dāng)方法獲得相關(guān)生產(chǎn)和生產(chǎn)后信息。評審結(jié)果應(yīng)形成風(fēng)險管理報告。風(fēng)險管理資料應(yīng)至少包括以下信息：

1.可能影響產(chǎn)品安全性的特征問題清單

應(yīng)參考YY 0316附錄C的要求判定醫(yī)療器械與安全性有關(guān)特征的問題，但識別風(fēng)險的來源并不局限于此。應(yīng)對該類產(chǎn)品進行充分的風(fēng)險識別，風(fēng)險識別的信息來源需要具體列出，可包括但不局限于以下途徑：類似產(chǎn)品的投訴/抱怨數(shù)據(jù)、醫(yī)學(xué)文獻、實驗室檢測、產(chǎn)品標(biāo)簽標(biāo)識、專家觀點等。對于風(fēng)險識別信息的來源企業(yè)應(yīng)具體說明，并提交有關(guān)支持文件或文獻。

2.產(chǎn)品有關(guān)危害的清單

應(yīng)詳細(xì)列出與產(chǎn)品有關(guān)的已知和可預(yù)見危害的清單，以及對每個危害如何造成損害的分析（包括可預(yù)見的事件序列、危害處境和可能發(fā)生的損害）。

應(yīng)指出擬申報產(chǎn)品所特有的任何額外風(fēng)險，說明風(fēng)險分析的方法。已識別的風(fēng)險應(yīng)至少包括但不局限于以下方面：

（1）材料的生物學(xué)和化學(xué)危害：

材料的化學(xué)結(jié)構(gòu)及來源；

材料的生物相容性。

（2）生產(chǎn)加工過程可能產(chǎn)生的危害：

污染；

添加劑、助劑、輔劑的殘留；

工藝用水；

生產(chǎn)環(huán)境潔凈度；

細(xì)菌內(nèi)毒素。

（3）產(chǎn)品使用風(fēng)險因素：

阻塞；

引流量過度或引流不足；

折斷、斷開或移位；

功能失效。

（4）滅菌過程可能產(chǎn)生的危害：

滅菌方式對產(chǎn)品不適宜；

滅菌不完全。

（5）不正確使用產(chǎn)生的危害：

植入產(chǎn)品時未按照說明書中操作方法操作；

忽視說明書中禁忌癥、警示信息內(nèi)容；

患者使用或維護時錯誤操作。

（6）產(chǎn)品包裝可能產(chǎn)生的危害

包裝破損；

標(biāo)識不清；

與貯存和運輸過程不適宜；

應(yīng)對所識別的風(fēng)險提出具體的降低風(fēng)險的措施。降低所申報產(chǎn)品的風(fēng)險應(yīng)依據(jù)YY0316要求依次從設(shè)計、保護、說明書進行考慮；

應(yīng)在產(chǎn)品生命全周期中對風(fēng)險進行管理控制，以使剩余風(fēng)險在可接受范圍內(nèi)。可通過產(chǎn)品設(shè)計控制、產(chǎn)品原材料選擇、產(chǎn)品技術(shù)性能指標(biāo)的制定、臨床試驗、正確的標(biāo)簽標(biāo)識、滅菌等多項措施以降低風(fēng)險至可接受水平，但不局限于以上所述。

（七）產(chǎn)品技術(shù)要求

產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)符合總局發(fā)布的《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》中的相關(guān)要求。產(chǎn)品的性能指標(biāo)應(yīng)不低于相關(guān)的強制性國家標(biāo)準(zhǔn)和行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，產(chǎn)品技術(shù)要求中的試驗方法應(yīng)有制定依據(jù)或為已經(jīng)過驗證的方法。應(yīng)根據(jù)所申報產(chǎn)品特點制定產(chǎn)品技術(shù)要求，對宣稱的所有技術(shù)參數(shù)和功能，在產(chǎn)品技術(shù)要求中予以規(guī)定。

產(chǎn)品技術(shù)要求中應(yīng)標(biāo)明產(chǎn)品的規(guī)格型號并說明規(guī)格型號劃分的依據(jù)，不使用“主要”、“等”之類模糊詞語。產(chǎn)品的性能指標(biāo)及試驗方法，可參考引用YY/T 0487《一次性使用無菌腦積水分流器及組件》作為性能指標(biāo)和試驗方法的選擇依據(jù)，性能指標(biāo)一般應(yīng)至少包括以下內(nèi)容：

物理性能：外觀、尺寸、不透射線、抗泄漏性、分流器在體內(nèi)識別、壓力-流量特性、抗過壓性能、動態(tài)斷裂強度、破壞壓力、回流性能、長期穩(wěn)定性、調(diào)節(jié)閥的調(diào)壓穩(wěn)定性等。若產(chǎn)品帶有可穿刺的儲液囊，還應(yīng)包括穿刺限位、穿刺泄漏等內(nèi)容。

化學(xué)性能：干燥失重、微量元素、蒸發(fā)殘渣、酸堿度、過氧化物、還原物質(zhì)、紫外吸收、重金屬、環(huán)氧乙烷殘留量等。

生物性能：產(chǎn)品應(yīng)無菌無熱原，細(xì)菌內(nèi)毒素應(yīng)小于2.15EU/件。

產(chǎn)品若帶有涂層，應(yīng)明確涂層的相關(guān)性能指標(biāo)要求，包括涂層的化學(xué)成分、比例、定性、定量、使用性能、脫落率和其他安全性指標(biāo)。產(chǎn)品若含有藥物，還應(yīng)包括藥物的通用名稱、性狀、含量、釋放曲線及其他安全性指標(biāo)。

對于采用新材料制造的產(chǎn)品以及具有其他特殊性能的產(chǎn)品，應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點制定相應(yīng)的物理、化學(xué)、生物性能要求，設(shè)計驗證該項特殊性能的試驗方法，指標(biāo)的制定依據(jù)、試驗方法的來源及方法學(xué)驗證資料應(yīng)在產(chǎn)品性能研究資料中闡明。

應(yīng)注意：在說明書中所宣稱的可客觀判定產(chǎn)品功能性、安全性及與質(zhì)量控制相關(guān)的指標(biāo)，應(yīng)在產(chǎn)品技術(shù)要求中列出對應(yīng)的性能要求項目和試驗方法。

（八）產(chǎn)品注冊檢驗報告

注冊檢驗資料應(yīng)包括注冊檢驗報告及預(yù)評價意見。注冊檢驗報告應(yīng)由具有醫(yī)療器械檢驗資質(zhì)的檢驗機構(gòu)出具，產(chǎn)品在檢驗機構(gòu)承檢范圍內(nèi)。

所檢測型號產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)是本注冊單元內(nèi)能夠代表申報的其他型號產(chǎn)品安全性和有效性的典型產(chǎn)品。應(yīng)選擇結(jié)構(gòu)組成最復(fù)雜、所使用的原材料最全面、功能最完全的產(chǎn)品作為典型樣品。若型號間的差異可能導(dǎo)致對產(chǎn)品性能和技術(shù)特征的影響，應(yīng)分別選作典型樣品。

（九）產(chǎn)品說明書和最小銷售單元的標(biāo)簽樣稿

產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽應(yīng)符合《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）的要求及YY/T 0487《一次性使用無菌腦積水分流器及其組件》中的相關(guān)要求。所提交的文本和標(biāo)簽樣圖應(yīng)內(nèi)容清晰、完整。說明書中所描述的臨床適用范圍、禁忌癥、注意事項應(yīng)與產(chǎn)品的臨床資料保持一致。產(chǎn)品的描述、滅菌方式、貨架有效期應(yīng)與綜述資料和研究資料中所描述及驗證的內(nèi)容一致。此外，還應(yīng)特別注意以下內(nèi)容：

應(yīng)列明所有相關(guān)的禁忌癥，可能包括絕對禁忌癥和相對禁忌癥。

所有相關(guān)的警示信息，至少包括：

適宜的植入部位及放置位置/角度，閥門應(yīng)放置于易于感知的部位；

已知的潛在并發(fā)癥列表；

與環(huán)境的兼容性（如暴露于磁場、微波、高電壓等環(huán)境的影響）；

與患者攜帶的其他器械的兼容性（如攜帶起搏器的患者，產(chǎn)品是否與起搏器有相互影響）；

頻繁的抽吸操作可能導(dǎo)致過度引流；

患者體位的變化可能導(dǎo)致的影響；

儲液囊的穿刺次數(shù)限定及所使用穿刺針的規(guī)格；

當(dāng)產(chǎn)品組成或組分為已知或疑似致敏原時，應(yīng)警告過敏者；

所有列入警示信息內(nèi)容，須得到相應(yīng)研究資料支持。

操作信息，至少包括：

產(chǎn)品及患者的術(shù)前準(zhǔn)備，包括產(chǎn)品植入前的性能測試和植入前調(diào)壓操作內(nèi)容；

植入說明，包括手術(shù)方法和與產(chǎn)品特點相關(guān)的操作內(nèi)容；

植入后的調(diào)壓操作及調(diào)壓讀數(shù)方法；

通過X光檢查植入后產(chǎn)品情況的方法；

故障處理及措施。

（十）注冊證有效期內(nèi)產(chǎn)品分析報告（適用于延續(xù)注冊）

產(chǎn)品分析報告應(yīng)能夠體現(xiàn)產(chǎn)品在上市期間的市場情況和臨床使用情況，應(yīng)提供以下信息：

所建立的不良事件監(jiān)測機制及產(chǎn)品隨訪機制；

產(chǎn)品臨床應(yīng)用情況，用戶投訴情況及采取的措施；

醫(yī)療器械不良事件匯總分析評價報告，包括產(chǎn)品上市后發(fā)生的可疑不良事件列表、說明每一種情況下采取的處理和解決方案，并對上述不良事件進行分析評價，闡明不良事件發(fā)生的原因及其對產(chǎn)品安全性、有效性的影響；

在所有國家和地區(qū)的產(chǎn)品市場銷售情況說明，如銷售量，銷售單位等。產(chǎn)品型號間差別較大時，應(yīng)分別提交；

產(chǎn)品監(jiān)督抽查情況（如有）；

若產(chǎn)品上市后發(fā)生了召回，應(yīng)當(dāng)說明召回的原因、過程和處理結(jié)果；

原醫(yī)療器械注冊證中載明要求繼續(xù)完成工作的，應(yīng)提供相關(guān)總結(jié)報告，并附相應(yīng)資料；

建議提供上市以來各型號產(chǎn)品的臨床回顧分析資料，尤其是隨訪時間超過1年的臨床使用數(shù)據(jù)。

四、名詞解釋

一次性使用腦積水分流器是一種包含單向壓力激活裝置或流量控制裝置，或兩者組合的管路系統(tǒng)，預(yù)期通過外科手術(shù)植入腦積水患者體內(nèi)，旨在將腦脊液從中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS，腦室或含有腦脊液的其他部位）的液腔引向身體另一部分的內(nèi)部輸送部位，以降低顱內(nèi)或脊髓內(nèi)壓力，或減少腦脊液的量的醫(yī)療器械。

五、參考文獻

1.《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》（中華人民共和國國務(wù)院令第650號）

2.《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號）

3. 《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局第25號）

4.《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）

5.《關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第43號）

6.Standard Practice for Evaluating and Specifying Implantable Shunt Assemblies for Neurosurgical Application1；F674-94（Reapproved 2000）；ASTM.

六、起草單位

國家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心。