附件：雌二醇檢測試劑注冊審查指導(dǎo)原則（2022年第35號(hào)）.doc

雌二醇檢測試劑注冊審查指導(dǎo)原則

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊申請人對雌二醇檢測試劑注冊申報(bào)資料的準(zhǔn)備及撰寫，同時(shí)也為技術(shù)審評部門審評注冊申報(bào)資料提供參考。

本指導(dǎo)原則是對雌二醇檢測試劑的一般要求，申請人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。

本指導(dǎo)原則是供注冊申請人和技術(shù)審評人員使用的指導(dǎo)文件，不涉及注冊審批等行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如有能夠滿足法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但應(yīng)提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時(shí)進(jìn)行調(diào)整。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于以化學(xué)發(fā)光免疫分析為原理用于體外定量測定血清/血漿樣本中的雌二醇含量的試劑盒。包括以微孔板、管、磁微粒、微珠和塑料珠等為載體的化學(xué)發(fā)光免疫分析測定試劑盒。

本指導(dǎo)原則不適用于：

1.用膠體金或其他方法標(biāo)記的定性或半定量測定雌二醇的試劑（如試紙條、生物芯片等）;

2.色譜法原理的雌二醇檢測試劑。

二、注冊審查要點(diǎn)

（一）監(jiān)管信息

1.產(chǎn)品名稱

產(chǎn)品名稱一般由三部分組成。第一部分：被測物名稱;第二部分：用途，如測定試劑盒;第三部分：方法或者原理，如化學(xué)發(fā)光免疫分析法等。

2.分類依據(jù)

根據(jù)《體外診斷試劑分類子目錄》，雌二醇檢測試劑管理類別為二類，分類編碼為6840。

3.注冊單元?jiǎng)澐?

雌二醇檢測試劑盒如包含不同的包裝規(guī)格，不同規(guī)格間僅試劑組分裝量或檢測數(shù)有差異，原則上劃分為同一注冊單元;如包含不同的包裝規(guī)格，不同規(guī)格間除試劑裝量或檢測數(shù)的差異外，適用于不同的儀器機(jī)型，原則上劃分為同一注冊單元。校準(zhǔn)品、質(zhì)控品可以與配合使用的雌二醇檢測試劑合并申請注冊，也可以單獨(dú)申請注冊。

4.產(chǎn)品列表

以表格形式列出擬申報(bào)產(chǎn)品的包裝規(guī)格、主要組成成分，以及每個(gè)包裝規(guī)格的標(biāo)識(shí)（如貨號(hào)、器械唯一標(biāo)識(shí)等）和描述說明。

5.關(guān)聯(lián)文件

6.申報(bào)前與監(jiān)管機(jī)構(gòu)的聯(lián)系情況和溝通記錄

6.1在產(chǎn)品申報(bào)前，如果申請人與監(jiān)管機(jī)構(gòu)針對申報(bào)產(chǎn)品以會(huì)議形式進(jìn)行了溝通，或者申報(bào)產(chǎn)品與既往注冊申報(bào)相關(guān)。應(yīng)當(dāng)提供下列內(nèi)容（如適用）：

6.1.1列出監(jiān)管機(jī)構(gòu)回復(fù)的申報(bào)前溝通。

6.1.2既往注冊申報(bào)產(chǎn)品的受理號(hào)。

6.1.3既往申報(bào)前溝通的相關(guān)資料，如既往申報(bào)會(huì)議前提交的信息、會(huì)議議程、演示幻燈片、最終的會(huì)議紀(jì)要、會(huì)議中待辦事項(xiàng)的回復(fù)，以及所有與申請相關(guān)的電子郵件。

6.1.4既往申報(bào)（如自行撤銷/不予注冊上市申請等）中監(jiān)管機(jī)構(gòu)已明確的相關(guān)問題。

6.1.5在申報(bào)前溝通中，申請人明確提出的問題，以及監(jiān)管機(jī)構(gòu)提供的建議。

6.1.6說明在本次申報(bào)中如何解決上述問題。

6.2如不適用，應(yīng)當(dāng)明確聲明申報(bào)產(chǎn)品沒有既往申報(bào)和/或申報(bào)前溝通。

7.符合性聲明

申請人應(yīng)當(dāng)聲明下列內(nèi)容：

7.1申報(bào)產(chǎn)品符合《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法》和相關(guān)法規(guī)的要求。

7.2申報(bào)產(chǎn)品符合《體外診斷試劑分類規(guī)則》、《體外診斷試劑分類子目錄》有關(guān)分類的要求。

7.3申報(bào)產(chǎn)品符合現(xiàn)行國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，并提供符合標(biāo)準(zhǔn)的清單。

7.4申報(bào)產(chǎn)品符合國家標(biāo)準(zhǔn)品的清單。

7.5保證所提交資料的真實(shí)性（境內(nèi)產(chǎn)品由申請人出具，進(jìn)口產(chǎn)品由申請人和代理人分別出具）。

（二）綜述資料

綜述資料主要包括概述、產(chǎn)品描述、預(yù)期用途、申報(bào)產(chǎn)品上市歷史以及其他需說明的內(nèi)容，應(yīng)符合《辦法》和《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》的相關(guān)要求。相關(guān)描述應(yīng)需要注意以下內(nèi)容：

1.產(chǎn)品描述

1.1描述產(chǎn)品所采用的技術(shù)原理，信號(hào)處理方法，數(shù)據(jù)獲取和解讀方式，分析前處理步驟，產(chǎn)品組成，外購原材料（如捕獲/標(biāo)記抗體、標(biāo)記物、固相載體等）生產(chǎn)商名稱及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，自制原材料的制備過程及質(zhì)量控制要求，主要生產(chǎn)工藝，檢驗(yàn)方法，質(zhì)控品的制備方法及賦值情況，如產(chǎn)品檢測需要進(jìn)行校準(zhǔn)，應(yīng)描述校準(zhǔn)品的制備方法及溯源情況。

1.2描述產(chǎn)品主要研究結(jié)果的總結(jié)和評價(jià),包括分析性能評估、參考區(qū)間、穩(wěn)定性以及臨床評價(jià)等。

1.3描述不同包裝規(guī)格之間的差異。

1.4描述產(chǎn)品中使用的生物材料或衍生物（如適用），包括生物學(xué)來源（如人、動(dòng)物、病原體、重組或發(fā)酵產(chǎn)物）和組織來源（如血液）。人源性材料須對有關(guān)傳染?。℉IV、HBV、HCV等）病原體檢測予以說明;其他動(dòng)物源及微生物來源的材料，應(yīng)當(dāng)說明其在產(chǎn)品運(yùn)輸、使用過程中對使用者和環(huán)境是安全的，并提供相關(guān)的文件。

2.預(yù)期用途

2.1預(yù)期用途：應(yīng)明確產(chǎn)品用于檢測的目標(biāo)物和功能（如篩查、監(jiān)測、鑒別診斷或輔助診斷），并寫明適用儀器、使用方法（自動(dòng)/半自動(dòng)/手工）、檢測類型（定量）以及樣本類型（血清或血漿），樣本采集及保存裝置等。

2.2臨床適應(yīng)證：臨床適應(yīng)證（如用于卵巢疾病的輔助診斷）、易感人群、分析物的詳細(xì)介紹及與臨床適應(yīng)證的關(guān)系，相關(guān)的臨床或?qū)嶒?yàn)室診斷方法。

2.3適用人群：目標(biāo)患者/人群的信息，對于適用人群包含亞群、兒童或新生兒的情況，應(yīng)進(jìn)行明確。

2.4預(yù)期使用者：專業(yè)或非專業(yè)。

3.其他需要說明的情況

除申報(bào)產(chǎn)品外，檢測系統(tǒng)的其他組成部分，包括但不限于:樣本處理用試劑、適用儀器、質(zhì)控品、校準(zhǔn)品、獨(dú)立軟件等基本信息，及其在檢測中發(fā)揮的作用，必要時(shí)應(yīng)提交相應(yīng)的說明書。

對于已獲得批準(zhǔn)的檢測系統(tǒng)的其他組成部分，應(yīng)當(dāng)提供注冊證編號(hào)和國家藥監(jiān)局官方網(wǎng)站公布的注冊證信息。

（三）非臨床資料

1.產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理資料

產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理資料是對產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)管理過程及其評審的結(jié)果予以記錄所形成的資料。應(yīng)當(dāng)提供下列內(nèi)容，并說明對于每項(xiàng)已判定危害的下列各個(gè)過程的可追溯性。

1.1風(fēng)險(xiǎn)分析：包括體外診斷試劑預(yù)期用途和與安全性有關(guān)特征的識(shí)別、危害的識(shí)別、估計(jì)每個(gè)危害處境的風(fēng)險(xiǎn)。

1.2風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)：對于每個(gè)已識(shí)別的危害處境，評價(jià)和決定是否需要降低風(fēng)險(xiǎn)，若需要，描述如何進(jìn)行相應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)控制。

1.3風(fēng)險(xiǎn)控制：描述為降低風(fēng)險(xiǎn)所執(zhí)行風(fēng)險(xiǎn)控制的相關(guān)內(nèi)容。

1.4任何一個(gè)或多個(gè)剩余風(fēng)險(xiǎn)的可接受性評定。

1.5與產(chǎn)品受益相比，綜合評價(jià)產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)可接受。

2.體外診斷試劑安全和性能基本原則清單

說明產(chǎn)品符合《體外診斷試劑安全和性能基本原則清單》各項(xiàng)適用要求所采用的方法，以及證明其符合性的文件。對于其中不適用的各項(xiàng)要求，應(yīng)當(dāng)說明理由。

對于包含在產(chǎn)品注冊申報(bào)資料中的文件，應(yīng)當(dāng)說明其在申報(bào)資料中的具體位置;對于未包含在產(chǎn)品注冊申報(bào)資料中的文件，應(yīng)當(dāng)注明該證據(jù)文件名稱及其在質(zhì)量管理體系文件中的編號(hào)備查。

3.產(chǎn)品技術(shù)要求及檢驗(yàn)報(bào)告

3.1產(chǎn)品技術(shù)要求

申請人應(yīng)當(dāng)在原材料質(zhì)量和生產(chǎn)工藝穩(wěn)定的前提下，根據(jù)產(chǎn)品研制、前期臨床評價(jià)等結(jié)果，依據(jù)國家標(biāo)準(zhǔn)，行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)及有關(guān)文獻(xiàn)，按照《關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則的通告》的有關(guān)要求進(jìn)行產(chǎn)品技術(shù)要求編寫。產(chǎn)品技術(shù)要求的性能指標(biāo)應(yīng)不低于國家/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的要求。

產(chǎn)品各性能指標(biāo)建議不低于YY/T 1589 《雌二醇測定試劑盒（化學(xué)發(fā)光免疫分析法）》的要求。 如有修訂，以最新發(fā)布版本為準(zhǔn)。

3.2產(chǎn)品檢驗(yàn)報(bào)告

在保證產(chǎn)品原材料和生產(chǎn)工藝穩(wěn)定可靠的基礎(chǔ)上，采用在符合醫(yī)療器械質(zhì)量管理體系相關(guān)要求的條件下生產(chǎn)的產(chǎn)品進(jìn)行檢驗(yàn)。有適用的國家標(biāo)準(zhǔn)品的，應(yīng)當(dāng)使用國家標(biāo)準(zhǔn)品對產(chǎn)品進(jìn)行檢驗(yàn)?？商峤灰韵氯我恍问降臋z驗(yàn)報(bào)告：

3.2.1申請人出具的自檢報(bào)告

3.2.2委托有資質(zhì)的醫(yī)療器械檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)出具的檢驗(yàn)報(bào)告。

4.分析性能研究

分析性能評估主要包括樣本穩(wěn)定性，適用的樣本類型，校準(zhǔn)品的量值溯源和質(zhì)控品的賦值，準(zhǔn)確度，精密度，空白限、檢出限及定量限，分析特異性，線性區(qū)間及測量區(qū)間，反應(yīng)體系等項(xiàng)目的研究資料，應(yīng)當(dāng)采用多批產(chǎn)品進(jìn)行性能評估。

如申報(bào)產(chǎn)品適用不同的機(jī)型，需要提交在不同機(jī)型上進(jìn)行評估的資料。如申報(bào)產(chǎn)品包含不同的包裝規(guī)格，需對各包裝規(guī)格間的差異進(jìn)行分析或驗(yàn)證。如不同規(guī)格間存在性能差異，需采用每個(gè)包裝規(guī)格產(chǎn)品進(jìn)行性能評估;如不同規(guī)格間不存在性能差異，需要詳細(xì)說明各規(guī)格間的差別及可能產(chǎn)生的影響。

申請人應(yīng)當(dāng)在原材料和生產(chǎn)工藝經(jīng)過選擇和確認(rèn)、質(zhì)量管理體系得到有效控制并且保證產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定的基礎(chǔ)上，進(jìn)行產(chǎn)品的分析性能評估。

下列各項(xiàng)資料內(nèi)容應(yīng)當(dāng)包括研究方案、報(bào)告和數(shù)據(jù)，提供證據(jù)的總結(jié)以及證據(jù)充分性的論證或者此項(xiàng)研究不適用的說明。

4.1樣本穩(wěn)定性

申請人應(yīng)充分考慮實(shí)際使用過程中樣本采集、處理、運(yùn)輸及保存等各個(gè)階段的條件，對不同類型樣本的穩(wěn)定性應(yīng)分別進(jìn)行評價(jià)并提交研究資料。內(nèi)容包括建議的保存條件、添加劑（如抗凝劑）和運(yùn)輸條件（如涉及）等。

4.2適用的樣本類型

如果申報(bào)試劑適用于多種樣本類型，應(yīng)采用合理方法評價(jià)每個(gè)樣本類型的適用性。對于可比樣本，可采用同源比對的方法進(jìn)行驗(yàn)證;對于不可比樣本，應(yīng)對每個(gè)樣本類型分別進(jìn)行性能評估。此處所述可比樣本，一般指：性能指標(biāo)相同、參考區(qū)間相同、預(yù)期人群一致、臨床意義相同。反之，則應(yīng)視為不可比樣本。

應(yīng)以列表形式說明各項(xiàng)分析性能評估中使用的樣本類型及其來源。

4.3校準(zhǔn)品的量值溯源和質(zhì)控品的賦值

申請人應(yīng)明確申報(bào)產(chǎn)品適用的校準(zhǔn)品和質(zhì)控品。如申報(bào)產(chǎn)品包括校準(zhǔn)品，應(yīng)當(dāng)提交溯源資料。如申報(bào)產(chǎn)品包括質(zhì)控品，應(yīng)當(dāng)提交在所有適用機(jī)型上進(jìn)行賦值和驗(yàn)證的資料。

4.4空白限、檢出限及定量限

4.4.1空白限、檢出限與定量限的建立

LoB一般由多個(gè)獨(dú)立的空白樣本（無分析物）的檢測結(jié)果，經(jīng)計(jì)算獲得;LoD一般由多個(gè)獨(dú)立的低濃度（含有分析物）樣本的檢測結(jié)果，結(jié)合LoB進(jìn)行計(jì)算獲得。申請人應(yīng)根據(jù)具體產(chǎn)品的原理、檢測結(jié)果差異和分布，選擇合適的模型和分析方法（非參數(shù)/參數(shù)數(shù)據(jù)）進(jìn)行計(jì)算。

定量限（LoQ）應(yīng)滿足預(yù)設(shè)準(zhǔn)確度指標(biāo)，即考慮偏倚和精密度的要求。偏倚可通過檢測具有可接受參考量值的樣本或回收試驗(yàn)進(jìn)行估計(jì)，所以需獲得已知濃度的低水平樣本。如涉及將樣本稀釋至低濃度水平，應(yīng)確保稀釋液不引起明顯的基質(zhì)效應(yīng)，且在低濃度區(qū)間呈線性。精密度的估計(jì)可根據(jù)檢測試劑及其應(yīng)用確定其影響條件，一般應(yīng)至少包括重復(fù)性和日間精密度。

在某些情況下，如無法在合適的低水平分析物濃度下確定偏倚，可采用其他合理的替代方法評估LoQ，例如研究試劑精密度達(dá)到固定要求時(shí)的最低分析物濃度。建議僅在無法確定偏倚時(shí)采用替代方法，并且應(yīng)設(shè)置較為嚴(yán)格的精密度要求。

LoB，LoD，LoQ的評估需選擇多個(gè)獨(dú)立的樣本（空白樣本、低濃度水平樣本、已知濃度的低水平樣本），在多天內(nèi)進(jìn)行研究。

4.4.2空白限、檢出限與定量限的驗(yàn)證

LoB，LoD，LoQ的驗(yàn)證，每個(gè)項(xiàng)目需選擇至少2個(gè)樣本（空白樣本、檢出限濃度樣本、定量限濃度樣本），在多天內(nèi)進(jìn)行試驗(yàn)。每個(gè)試劑批次至少需要獲得20個(gè)檢測結(jié)果，計(jì)算與4.4.1研究獲得的LoB，LoD，LoQ呈現(xiàn)一致性的檢測結(jié)果比例，如果比例符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求/預(yù)設(shè)的臨界值，則LoB，LoD，LoQ得到驗(yàn)證。

4.5線性區(qū)間及測量區(qū)間

線性區(qū)間的研究，需采用高值和零濃度/低值樣本配制一系列不同濃度的樣本。當(dāng)建立試劑的線性區(qū)間時(shí)，需配制較預(yù)期線性區(qū)間寬的9個(gè)左右不同濃度的樣本（不包括零濃度樣本），每個(gè)樣本進(jìn)行多次重復(fù)檢測，根據(jù)可接受線性偏差和各濃度的重復(fù)性，確定檢測次數(shù)。采用重復(fù)檢測均值和預(yù)期值進(jìn)行直線回歸分析，建議采用加權(quán)最小二乘回歸等分析方法，提供散點(diǎn)圖、線性回歸方程、線性相關(guān)系數(shù)（r）及線性偏差，判斷結(jié)果是否滿足可接受標(biāo)準(zhǔn)。

驗(yàn)證試劑的線性區(qū)間時(shí)，可將接近線性區(qū)間上限的高值樣本按一定比例稀釋至少為5個(gè)濃度，其中稀釋的最低濃度樣本須接近線性區(qū)間的下限。對每一濃度的樣本至少重復(fù)測定2次，計(jì)算其平均值，以稀釋濃度為自變量，以檢測結(jié)果均值為因變量求出線性回歸方程。計(jì)算線性回歸的相關(guān)系數(shù)（r）應(yīng)不低于0.990。并用上述方法中稀釋濃度代入線性回歸方程，計(jì)算測試均值與相應(yīng)估計(jì)值的相對偏差或絕對偏差。

超出線性區(qū)間的樣本如需稀釋后測定，應(yīng)進(jìn)行相關(guān)研究，明確稀釋液類型及最大可稀釋倍數(shù)，研究過程應(yīng)注意基質(zhì)效應(yīng)影響，必要時(shí)提供基質(zhì)效應(yīng)研究資料。

測量區(qū)間，也稱分析測量區(qū)間，在該區(qū)間內(nèi)，臨床樣本在未經(jīng)稀釋、濃縮，或未采用非常規(guī)測量程序所需的其他前處理情況下，檢測結(jié)果的線性偏差、不精密度和偏倚均在可接受范圍內(nèi)。測量區(qū)間下限為定量限，線性區(qū)間包含測量區(qū)間

4.6準(zhǔn)確度

準(zhǔn)確度由系統(tǒng)測量誤差決定，通常用偏倚表示。根據(jù)檢測試劑的實(shí)際情況，參考物質(zhì)、比較測量程序等的可獲得性，申請人可選擇下述方法進(jìn)行準(zhǔn)確度評價(jià)。應(yīng)提供準(zhǔn)確度評價(jià)用物質(zhì)或比較測量程序的基本信息和選擇依據(jù)。

4.6.1使用參考物質(zhì)的準(zhǔn)確度評價(jià)

參考物質(zhì)的值可作為參考量值，評估試劑檢測結(jié)果的偏倚。推薦的參考物質(zhì)包括：具有互換性的有證參考物質(zhì)/公認(rèn)的參考品、標(biāo)準(zhǔn)品，參考測量程序賦值的臨床樣本。不可采用產(chǎn)品校準(zhǔn)品、申報(bào)試劑檢測系統(tǒng)定值的質(zhì)控品進(jìn)行準(zhǔn)確度評價(jià)。

建議采用2～3個(gè)水平的參考物質(zhì)，代表臨床決定相關(guān)的高、低濃度水平，進(jìn)行多次重復(fù)檢測，采用檢測結(jié)果平均值與參考量值計(jì)算偏倚。如參考物質(zhì)只有1個(gè)水平，且無合理稀釋方法，亦可在說明原因的基礎(chǔ)上，僅采用1個(gè)水平的參考物質(zhì)進(jìn)行準(zhǔn)確度評價(jià)。

4.6.2方法學(xué)比對

采用申報(bào)試劑與合理的比較測量程序同時(shí)檢測臨床樣本，通過兩者的比對研究和偏倚估計(jì)，進(jìn)行申報(bào)試劑的準(zhǔn)確度評價(jià)。采用參考方法（首選）或國內(nèi)/國際普遍認(rèn)為質(zhì)量較好的已上市同類試劑作為比對方法，比對方法比申報(bào)試劑具有更低不確定度，臨床樣本的濃度水平應(yīng)覆蓋申報(bào)試劑的測量區(qū)間，應(yīng)在多天進(jìn)行檢測。在性能建立時(shí)，建議對每個(gè)樣本重復(fù)檢測，以平均值或中位數(shù)進(jìn)行回歸分析，并評價(jià)醫(yī)學(xué)決定水平或參考區(qū)間上、下限濃度的偏倚。

4.6.3回收試驗(yàn)

將標(biāo)準(zhǔn)溶液/標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)或分析物純品加入臨床樣本中，配制成回收樣品，進(jìn)行檢測。標(biāo)準(zhǔn)溶液/標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的體積與臨床樣本的體積比應(yīng)不會(huì)產(chǎn)生基質(zhì)的變化，一般加入體積不超過總體積的10%。

檢測至少3個(gè)水平的回收樣品，代表試劑測量區(qū)間內(nèi)的高、中、低濃度，其中應(yīng)包括醫(yī)學(xué)決定水平或參考區(qū)間上、下限附近的濃度。每個(gè)濃度應(yīng)進(jìn)行多次重復(fù)檢測，采用檢測結(jié)果平均值計(jì)算回收率。

4.7精密度

精密度包括重復(fù)性、中間精密度和再現(xiàn)性。影響精密度的條件包括：操作者、測量儀器、測量程序、試劑批次、校準(zhǔn)（校準(zhǔn)品批次，校準(zhǔn)周期）、運(yùn)行、時(shí)間、地點(diǎn)、環(huán)境條件（實(shí)驗(yàn)室溫度、濕度、空氣質(zhì)量、管理等）等。

應(yīng)根據(jù)各測量條件對檢測結(jié)果影響程度的分析，設(shè)計(jì)合理的精密度試驗(yàn)方案進(jìn)行評價(jià)，包括重復(fù)性、實(shí)驗(yàn)室內(nèi)精密度、實(shí)驗(yàn)室間精密度、日內(nèi)/日間、設(shè)備內(nèi)和批內(nèi)/批間精密度。

精密度研究用樣本一般為臨床實(shí)際檢測樣本或其混合物，必要時(shí)可進(jìn)行稀釋、添加或采用基質(zhì)合理的質(zhì)控品。樣本濃度一般包括測量區(qū)間高、中、低在內(nèi)的3～5個(gè)水平，應(yīng)有醫(yī)學(xué)決定水平或參考區(qū)間上、下限濃度附近的樣本。

4.8分析特異性

分析特異性受干擾和交叉反應(yīng)的影響。申請人應(yīng)分析待測樣本中及試劑使用過程中潛在的干擾物質(zhì)和交叉反應(yīng)，并對干擾和交叉的程度進(jìn)行量化。

4.8.1交叉反應(yīng)

交叉反應(yīng)研究需對可能的交叉反應(yīng)物質(zhì)進(jìn)行檢測，對檢測結(jié)果設(shè)定合理的接受范圍，如果超出接受范圍，可認(rèn)為該物質(zhì)產(chǎn)生交叉反應(yīng)，應(yīng)評估該物質(zhì)濃度與交叉程度之間的關(guān)系。如檢測結(jié)果在接受范圍內(nèi)，可認(rèn)為該濃度的物質(zhì)不產(chǎn)生交叉反應(yīng)，應(yīng)明確不產(chǎn)生交叉反應(yīng)的物質(zhì)濃度上限。

建議選擇高濃度的交叉反應(yīng)物質(zhì)進(jìn)行驗(yàn)證，應(yīng)提供用于交叉反應(yīng)驗(yàn)證物質(zhì)的來源、制備、濃度等基本信息。

交叉反應(yīng)應(yīng)至少對雌酮、雌三醇、睪酮和孕酮等物質(zhì)進(jìn)行驗(yàn)證。如無法獲得單純高濃度的樣本，可采用純品物質(zhì)添加到樣本中的方式進(jìn)行驗(yàn)證，并將研究結(jié)果在說明書中進(jìn)行說明。

4.8.2干擾物質(zhì)

常見的內(nèi)源性干擾物質(zhì)包括血紅蛋白、脂類、膽紅素等;常見的外源性干擾物質(zhì)包括樣本添加劑（抗凝劑或防腐劑）、常用藥物及其代謝物、患者群體使用的藥物及其代謝物、膳食物質(zhì)、樣本收集或處理過程中接觸到的物質(zhì)，樣本污染物;亦應(yīng)考慮文獻(xiàn)中已報(bào)道的對類似試劑或測量程序存在干擾的物質(zhì)。企業(yè)應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)選擇潛在的干擾物質(zhì)進(jìn)行驗(yàn)證。

藥物干擾的研究應(yīng)至少驗(yàn)證藥物氟維司瓊（Fulvestrant）和米非司酮（Mifepristone），申請人可根據(jù)實(shí)際情況對其他藥物進(jìn)行驗(yàn)證。研究結(jié)果應(yīng)在說明書中進(jìn)行說明。

干擾物濃度的分布應(yīng)覆蓋人體生理及病理狀態(tài)下可能出現(xiàn)的物質(zhì)濃度。如無法獲得含有高濃度干擾物質(zhì)的樣本，可采用純品物質(zhì)分別添加到健康人樣本、參考區(qū)間附近樣本、中濃度值樣本中的方式進(jìn)行驗(yàn)證。方法為對模擬添加干擾物的樣本分別進(jìn)行驗(yàn)證，說明樣本的制備方法及干擾試驗(yàn)的評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，確定可接受的干擾物質(zhì)極限濃度，被測物濃度至少應(yīng)包括其參考值的濃度，結(jié)果應(yīng)量化表示，禁用輕度、嚴(yán)重等的模糊表述。應(yīng)明確不產(chǎn)生干擾的物質(zhì)濃度上限。

4.9反應(yīng)體系

反應(yīng)體系研究資料包括樣本的制備方式（采集和處理）、樣本要求、樣本用量、試劑用量、反應(yīng)條件、校準(zhǔn)方法（如有）、質(zhì)控方法、結(jié)果判讀方式等。

該產(chǎn)品注冊申報(bào)時(shí)無需提交，由申請人保存，技術(shù)審評需要時(shí)提交。

4.10評價(jià)預(yù)期使用者的行為、能力和局限性等因素對產(chǎn)品檢測結(jié)果的影響，并提交研究資料。

5.穩(wěn)定性研究

一般應(yīng)包含研究方案、報(bào)告和數(shù)據(jù)。

5.1實(shí)時(shí)穩(wěn)定性（貨架有效期）

提交至少三批申報(bào)產(chǎn)品在實(shí)際儲(chǔ)存條件下保存至成品有效期后的實(shí)時(shí)穩(wěn)定性研究資料。明確儲(chǔ)存的環(huán)境條件（如溫度、濕度和光照）及有效期。

5.2使用穩(wěn)定性

提交申報(bào)產(chǎn)品實(shí)際使用期間穩(wěn)定性的研究資料，應(yīng)包括所有組成成分的開封穩(wěn)定性。適用時(shí)提交復(fù)溶穩(wěn)定性、機(jī)載穩(wěn)定性及凍融次數(shù)研究資料等。如涉及校準(zhǔn)品，還應(yīng)提交校準(zhǔn)頻率或校準(zhǔn)穩(wěn)定性研究資料。明確產(chǎn)品使用的溫度、濕度條件等。

5.3運(yùn)輸穩(wěn)定性

提交申報(bào)產(chǎn)品可在特定或者預(yù)期的條件下運(yùn)輸?shù)难芯抠Y料，應(yīng)說明產(chǎn)品正確運(yùn)輸?shù)沫h(huán)境條件（如溫度、濕度、光照和機(jī)械保護(hù)等）。同時(shí)說明產(chǎn)品的包裝方式以及暴露的最差運(yùn)輸條件。

6.參考區(qū)間研究

應(yīng)詳細(xì)說明參考區(qū)間的確定方法或依據(jù)。參考樣本應(yīng)明確納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，樣本選擇應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的預(yù)期用途，考慮不同年齡、性別、地域等因素的影響，納入的樣本應(yīng)具有代表性。雌二醇在不同性別（男、女），女性不同生理周期（非孕期女性卵泡期、排卵期、黃體期、絕經(jīng)期）濃度水平相差較大，申請人可根據(jù)實(shí)際情況進(jìn)行分組研究，例數(shù)應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求，女性樣本入組時(shí)生理周期的確定依據(jù)應(yīng)科學(xué)合理。

7.其他資料

7.1主要原材料研究資料

產(chǎn)品注冊申報(bào)時(shí)無需提交;由申請人保存，技術(shù)審評需要時(shí)應(yīng)提交。主要原材料的研究資料包括主要原材料的來源、選擇、制備方法的研究資料，質(zhì)量分析證書，主要原材料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定和檢驗(yàn)資料。如適用，提交企業(yè)參考品的研究資料，包括來源、組成、陰陽性和/或量值確認(rèn)等。

7.2生產(chǎn)工藝研究資料

產(chǎn)品注冊申報(bào)時(shí)無需提交;由申請人保存，技術(shù)審評需要時(shí)應(yīng)提交。生產(chǎn)工藝的研究資料包括工作液的配制、分裝和凍干,固相載體的包被，結(jié)合物的制備，顯色/發(fā)光等結(jié)果放大系統(tǒng)的確定等。

7.3三批產(chǎn)品的生產(chǎn)及自檢記錄。

7.4證明產(chǎn)品安全性、有效性的其他非臨床研究資料（如有）。

（四）臨床評價(jià)資料

申請人應(yīng)將產(chǎn)品預(yù)期用途與《免于臨床試驗(yàn)體外診斷試劑目錄》進(jìn)行對比，并根據(jù)實(shí)際情況開展臨床試驗(yàn)或臨床評價(jià)。臨床試驗(yàn)的開展、方案的制定以及報(bào)告的撰寫等均應(yīng)符合相關(guān)法規(guī)及《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》的規(guī)定。臨床評價(jià)資料包括與“目錄”對應(yīng)項(xiàng)目的對比資料、臨床評價(jià)報(bào)告等，應(yīng)符合《免于臨床試驗(yàn)的體外診斷試劑臨床評價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》的規(guī)定。

臨床研究資料有關(guān)的規(guī)定如有相應(yīng)的國家法規(guī)發(fā)布或更新，按其要求執(zhí)行。

（五）產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽樣稿

產(chǎn)品說明書是體外診斷試劑注冊申報(bào)最重要的文件之一。產(chǎn)品說明書的編寫應(yīng)符合《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》和《體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則》的要求。境外試劑的中文說明書除格式要求外，其內(nèi)容應(yīng)盡量保持與原文說明書的一致性，翻譯力求準(zhǔn)確且符合中文表達(dá)習(xí)慣。產(chǎn)品說明書的所有內(nèi)容均應(yīng)與申請人提交的注冊申報(bào)資料中的相關(guān)研究結(jié)果保持一致，如某些內(nèi)容引用自參考文獻(xiàn)，則應(yīng)以規(guī)范格式對此內(nèi)容進(jìn)行標(biāo)注，并單獨(dú)列明文獻(xiàn)的相關(guān)信息。

標(biāo)簽樣稿內(nèi)容應(yīng)當(dāng)符合《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》和相關(guān)法規(guī)、規(guī)章、規(guī)范性文件、強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)的要求。

以下內(nèi)容僅對雌二醇檢測試劑說明書的重點(diǎn)內(nèi)容進(jìn)行詳細(xì)說明，說明書其他內(nèi)容應(yīng)根據(jù)《體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則》要求進(jìn)行編寫。

產(chǎn)品說明書內(nèi)容原則上應(yīng)全部用中文進(jìn)行表述，如含有國際通用或行業(yè)內(nèi)普遍認(rèn)可的英文縮寫，可用括號(hào)在中文后標(biāo)明，對于確實(shí)無適當(dāng)中文表述的詞語，可使用相應(yīng)英文或其縮寫。

1.【產(chǎn)品名稱】

產(chǎn)品名稱由三部分組成：被測物名稱、用途、方法或原理。例如：雌二醇測定試劑盒（化學(xué)發(fā)光免疫分析法）。

注：產(chǎn)品名稱中不體現(xiàn)定性/定量、樣本類型等內(nèi)容。

2.【包裝規(guī)格】

應(yīng)注明可測試的樣本數(shù)或裝量，如××測試/盒、××人份/盒、××mL，除國際通用計(jì)量單位外，其余內(nèi)容均應(yīng)采用中文進(jìn)行表述。如不同包裝規(guī)格對應(yīng)不同的機(jī)型，應(yīng)分別明確適用機(jī)型。

3.【預(yù)期用途】

第一段詳細(xì)說明試劑盒用于體外定量測定人血清/血漿樣本中雌二醇的含量。適用的樣本類型應(yīng)結(jié)合實(shí)際的臨床研究情況進(jìn)行確認(rèn)。若樣本來源于特殊受試人群，如孕婦等，應(yīng)當(dāng)予以注明。上述內(nèi)容均應(yīng)有相應(yīng)的分析性能評估資料和臨床評價(jià)資料支持。

第二段說明與預(yù)期用途相關(guān)的臨床適應(yīng)癥及背景情況，說明相關(guān)的臨床或?qū)嶒?yàn)室診斷方法等。

4.【檢驗(yàn)原理】

詳細(xì)說明檢驗(yàn)原理、方法，必要時(shí)可采用圖示方法描述。

5.【主要組成成分】

5.1對于產(chǎn)品中包含的試劑組分：

5.1.1說明名稱、數(shù)量及在反應(yīng)體系中的比例或濃度，如果對于正確的操作很重要，應(yīng)提供其生物學(xué)來源、活性及其他特性。

5.1.2對于多組分試劑盒，明確說明不同批號(hào)試劑盒中各組分是否可以互換。

5.1.3如盒中包含耗材，應(yīng)列明耗材名稱、數(shù)量等信息。如塑料滴管、封板膜、自封袋等。對于產(chǎn)品中不包含，但對該試驗(yàn)必需的試劑組分，說明書中應(yīng)列出此類試劑的名稱、純度，提供稀釋或混合方法及其他相關(guān)信息。

5.2對于校準(zhǔn)品和質(zhì)控品：

5.2.1說明主要組成成分及其生物學(xué)來源。

5.2.2注明校準(zhǔn)品的定值及其溯源性。溯源性應(yīng)寫明溯源的最高級別，應(yīng)包括標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)或參考方法的發(fā)布單位及編號(hào)或制造商選定測量程序名稱。

5.2.3注明質(zhì)控品的靶值范圍。如靶值范圍為批特異，可注明批特異，并在適當(dāng)?shù)奈恢脴?biāo)明，如附單獨(dú)的靶值單。

6.【儲(chǔ)存條件及有效期】

6.1對試劑盒的效期穩(wěn)定性、開瓶穩(wěn)定性等信息做詳細(xì)介紹，包括環(huán)境溫濕度、避光條件等。如注冊單元含校準(zhǔn)品或質(zhì)控品且其形態(tài)為干粉（包含試劑為凍干粉狀態(tài)），則應(yīng)對復(fù)溶后的儲(chǔ)存條件、穩(wěn)定性做詳細(xì)介紹。

6.2保存溫度不應(yīng)有模糊表述，如“常溫”、“室溫”，應(yīng)直接以℃為單位。

6.3如試劑盒各組分的穩(wěn)定性不一致，則應(yīng)對各組分的儲(chǔ)存條件和有效期分別進(jìn)行描述。

6.4對于可以冷凍的試劑應(yīng)注明凍融次數(shù)限制。

6.5生產(chǎn)日期、使用期限或失效日期（詳見標(biāo)簽）。

7.【適用儀器】

注明所適用的儀器類型，應(yīng)細(xì)化到具體廠家、型號(hào)。如需要可提供與儀器有關(guān)的信息以便指導(dǎo)用戶操作。如適用儀器為非通用的儀器則需寫明其具體型號(hào)，避免“系列”。

8.【樣本要求】

應(yīng)至少在以下幾方面進(jìn)行說明：

8.1適用的樣本類型。

8.2在樣本收集過程中的特別注意事項(xiàng)。采集時(shí)間點(diǎn)是否受臨床癥狀、用藥情況等因素的影響，盡量減少由于樣本采集或處理不當(dāng)對試驗(yàn)造成的影響。

8.3為保證樣本各組分穩(wěn)定所必需的抗凝劑或保護(hù)劑等。

8.4已知的干擾物。

8.5能夠保證樣本穩(wěn)定的儲(chǔ)存、處理和運(yùn)輸方法。冷藏/冷凍樣本檢測前是否需恢復(fù)至室溫，凍融次數(shù)的要求。

9.【檢驗(yàn)方法】

為保證試驗(yàn)的正確進(jìn)行，詳細(xì)說明試驗(yàn)操作的各個(gè)步驟：

9.1試劑配制：各試劑組分的稀釋、混合及其他必要的程序。

9.2必須滿足的試驗(yàn)條件：如pH值、溫度、每一步試驗(yàn)所需的時(shí)間、波長、試劑用量、樣本用量、測定方法、最終反應(yīng)產(chǎn)物的穩(wěn)定性等。試驗(yàn)過程中必須注意的事項(xiàng)。

9.3校準(zhǔn)程序：校準(zhǔn)品的準(zhǔn)備和使用，校準(zhǔn)曲線的繪制方法，推薦的校準(zhǔn)周期，以及何種情況須重新校準(zhǔn)。

9.4質(zhì)量控制程序：質(zhì)控品的使用、質(zhì)量控制方法、注意事項(xiàng)、對質(zhì)控結(jié)果的必要解釋以及推薦的質(zhì)控周期等。

9.5試驗(yàn)結(jié)果的計(jì)算或讀取，包括對每個(gè)系數(shù)及對每個(gè)計(jì)算步驟的解釋。如果可能，應(yīng)舉例說明。

10.【參考區(qū)間】

分別說明常用樣本類型的參考區(qū)間，并簡要說明參考區(qū)間的確定方法。應(yīng)包含參考區(qū)間確定的基本信息，包括：樣本量、參考人群特征（如性別、年齡、種族等）、表觀健康人群的入選和排除標(biāo)準(zhǔn)和參考區(qū)間確定采用的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法。建議注明以下字樣“由于地理、人種、性別等差異，建議各實(shí)驗(yàn)室建立自己的參考區(qū)間”。

11.【檢驗(yàn)結(jié)果的解釋】

對可能出現(xiàn)的結(jié)果進(jìn)行合理的解釋。

11.1分析異常值出現(xiàn)的可能因素，明確說明何種情況下需要進(jìn)行確認(rèn)試驗(yàn)，詳述在確認(rèn)試驗(yàn)時(shí)對待測樣本可能采取的優(yōu)化條件等。

11.2超出線性范圍的樣本怎樣報(bào)告結(jié)果，如要得到準(zhǔn)確的結(jié)果需怎樣處理，如需稀釋，應(yīng)注明稀釋劑、稀釋方法、最佳或最大稀釋比例等。

11.3由于方法學(xué)或抗體特異性等原因，使用不同生產(chǎn)商的試劑對同一份樣本進(jìn)行檢測可能會(huì)得到不同的檢測結(jié)果，因而在監(jiān)測過程中，用不同試劑檢測所得結(jié)果不應(yīng)直接相互比較，以免造成錯(cuò)誤的醫(yī)學(xué)解釋。

12.【檢驗(yàn)方法的局限性】

說明該檢驗(yàn)方法的局限性，如試劑盒的檢測結(jié)果僅供臨床參考，不能單獨(dú)作為確診或排除病例的依據(jù)，為達(dá)到診斷目的，此檢測結(jié)果要與臨床檢查、病史和其他的檢查結(jié)果結(jié)合使用。

13.【產(chǎn)品性能指標(biāo)】

說明該產(chǎn)品的主要性能指標(biāo)。如檢出限、線性、準(zhǔn)確度、精密度等。

14.【注意事項(xiàng)】

應(yīng)至少包括以下內(nèi)容：

14.1有關(guān)人源、動(dòng)物源組分的警告，如：試劑盒內(nèi)質(zhì)控品、校準(zhǔn)品或其他可能含有人源物質(zhì)的組分，雖已經(jīng)通過了HBsAg、HIV1/2-Ab、HCV-Ab等項(xiàng)目的檢測，但截至目前，沒有任何一項(xiàng)檢測可以確保絕對安全，故仍應(yīng)將這些組分作為潛在傳染源對待。

14.2建議實(shí)驗(yàn)室的環(huán)境要求，如溫度、濕度、電磁環(huán)境等。

14.3對所有樣本和反應(yīng)廢棄物都視為傳染源進(jìn)行處理。

14.4有關(guān)試驗(yàn)操作、樣本保存及處理等其他注意事項(xiàng)。

14.5本產(chǎn)品僅用于體外診斷。

14.6其他有關(guān)雌二醇檢測的注意事項(xiàng)。

15.【標(biāo)識(shí)的解釋】

如有圖形或符號(hào)，請解釋其代表的意義。可參考相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)YY/T 0466.1-2016《醫(yī)療器械 用于醫(yī)療器械標(biāo)簽、標(biāo)記和提供信息的符號(hào) 第1部分：通用要求》。

16.【參考文獻(xiàn)】

注明引用參考文獻(xiàn)，其書寫應(yīng)清楚、易查詢且格式規(guī)范統(tǒng)一，符合相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)要求。

17.【基本信息】

17.1境內(nèi)體外診斷試劑：

注冊人與生產(chǎn)企業(yè)為同一企業(yè)的，按以下格式標(biāo)注基本信息：注冊人/生產(chǎn)企業(yè)名稱，住所，聯(lián)系方式，售后服務(wù)單位名稱，聯(lián)系方式，生產(chǎn)地址，生產(chǎn)許可證編號(hào)或者生產(chǎn)備案憑證編號(hào)。

委托生產(chǎn)的按照以下格式標(biāo)注基本信息：注冊人名稱，住所，聯(lián)系方式，售后服務(wù)單位名稱，聯(lián)系方式，受托企業(yè)的名稱，住所，生產(chǎn)地址，生產(chǎn)許可證編號(hào)或者生產(chǎn)備案憑證編號(hào)。

17.2進(jìn)口體外診斷試劑：

按照以下格式標(biāo)注基本信息：注冊人/生產(chǎn)企業(yè)名稱，住所，生產(chǎn)地址，聯(lián)系方式，售后服務(wù)單位名稱，聯(lián)系方式，代理人的名稱，住所，聯(lián)系方式。

18.【醫(yī)療器械注冊證編號(hào)/產(chǎn)品技術(shù)要求編號(hào)】

應(yīng)當(dāng)寫明醫(yī)療器械注冊證編號(hào)/產(chǎn)品技術(shù)要求編號(hào)。

19.【說明書核準(zhǔn)日期及修改日期】

應(yīng)注明該產(chǎn)品說明書的核準(zhǔn)日期。如曾進(jìn)行過說明書的變更申請，還應(yīng)該同時(shí)注明說明書的修改日期。

（六）質(zhì)量管理體系文件

主要包括綜述、生產(chǎn)制造信息、質(zhì)量管理體系程序、管理職責(zé)程序、資源管理程序、產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)程序、質(zhì)量管理體系的測量、分析和改進(jìn)程序、其他質(zhì)量體系程序信息以及質(zhì)量管理體系核查文件等。

三、參考文獻(xiàn)

[1]體外診斷試劑注冊與備案管理辦法[Z].

[2]體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則[Z].

[3]免于臨床試驗(yàn)的體外診斷試劑臨床評價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則[Z].

[4]體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則[Z].

[5]關(guān)于公布體外診斷試劑注冊申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告[Z].

[6] YY/T 1589，雌二醇測定試劑盒（化學(xué)發(fā)光免疫分析法）[S].

[7]YY/T 0316，醫(yī)療器械 風(fēng)險(xiǎn)管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用[S].

[8] 周雪妍，陳仁國，魏群利，等. 液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜法檢測人血清雌酮、雌二醇[J]. 臨床檢驗(yàn)雜志，2015（5）:328-332.

[9] 王月影，崔麗娟，邱輝.血清雌二醇光激化學(xué)發(fā)光分析檢測體系的建立和性能評價(jià)[J]. 哈爾濱醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2010，44（4） :394-395.