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透明質(zhì)酸鈉類面部注射填充材料臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則
（2019年第13號）

隨著科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，透明質(zhì)酸鈉類面部注射填充材料產(chǎn)品日益增多。為了進(jìn)一步規(guī)范該類產(chǎn)品上市前的臨床試驗(yàn)，并指導(dǎo)該類產(chǎn)品注冊申請人在申請產(chǎn)品注冊時臨床試驗(yàn)資料的準(zhǔn)備，特制訂本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則雖然為該類產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)及注冊申請人在申請產(chǎn)品注冊時臨床試驗(yàn)資料的準(zhǔn)備提供了初步指導(dǎo)和建議，但是不會限制醫(yī)療器械相關(guān)管理部門對該類產(chǎn)品的技術(shù)審評、行政審批以及注冊申請人對該類產(chǎn)品臨床試驗(yàn)資料的準(zhǔn)備工作。

本指導(dǎo)原則系對透明質(zhì)酸鈉類面部注射填充材料臨床試驗(yàn)的一般要求，注冊申請人應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對臨床試驗(yàn)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化，并依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用。

本指導(dǎo)原則是對注冊申請人和審查人員的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的。隨著透明質(zhì)酸鈉類面部注射填充材料相關(guān)技術(shù)的進(jìn)步、臨床醫(yī)學(xué)相關(guān)診療技術(shù)的發(fā)展、法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷更新，本指導(dǎo)原則還會不斷地進(jìn)行完善和修訂。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于以透明質(zhì)酸鈉為主要原材料（通常需要進(jìn)行化學(xué)交聯(lián)）制成的，最終可被人體完全吸收的面部注射填充材料。其他成分或具有特殊設(shè)計(jì)（如添加不可降解成分等）的面部注射填充材料需參考本指導(dǎo)原則適用的部分，并結(jié)合產(chǎn)品自身特點(diǎn)另行設(shè)計(jì)其臨床試驗(yàn)。

在本指導(dǎo)原則中，醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)是以糾正鼻唇溝皺紋為預(yù)期用途的產(chǎn)品作為范例進(jìn)行的。對于擬用于其他預(yù)期用途的產(chǎn)品，臨床試驗(yàn)需單獨(dú)設(shè)計(jì)，適用的部分需遵循本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則適用于為產(chǎn)品申報(bào)注冊而按照相關(guān)法規(guī)要求開展的完整的上市前臨床試驗(yàn)。若申請人以境外臨床試驗(yàn)資料申報(bào)注冊，則需按照《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求提交注冊資料，例如考慮受試人群與境內(nèi)人群的人種差異對產(chǎn)品臨床使用安全有效性的影響等，并且相關(guān)境外臨床試驗(yàn)原則上不應(yīng)低于本指導(dǎo)原則的要求。

二、臨床試驗(yàn)

（一）概述

本部分內(nèi)容僅提到了臨床試驗(yàn)中需要注意的幾個方面，而非提供一個完整臨床試驗(yàn)方案或報(bào)告的模板。在境內(nèi)進(jìn)行的臨床試驗(yàn)需按照《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》的要求,在具有資質(zhì)的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)內(nèi)開展，在申報(bào)注冊時按照相關(guān)法規(guī)提交臨床試驗(yàn)方案、臨床試驗(yàn)報(bào)告等資料。

（二）臨床試驗(yàn)總體設(shè)計(jì)

以申請首次注冊上市為目的的該類產(chǎn)品臨床試驗(yàn)需是前瞻性、隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)。需采用已上市同類產(chǎn)品作為對照醫(yī)療器械，優(yōu)先選擇與試驗(yàn)醫(yī)療器械成分、性能相似的對照醫(yī)療器械。根據(jù)設(shè)計(jì)預(yù)期的臨床意義及試驗(yàn)醫(yī)療器械的性能選擇合適的試驗(yàn)類型（優(yōu)效/等效/非劣效）。

需考慮采用適當(dāng)?shù)膶φ辗绞揭员ＷC試驗(yàn)組和對照組基線的一致性，如受試者隨機(jī)分組對照等。

需盡可能地采用盲法以避免主觀影響因素，如對受試者設(shè)盲及對第三方評價者設(shè)盲。如果可行，建議還應(yīng)對注射操作者設(shè)盲。

（三）產(chǎn)品適用范圍

本部分僅對于預(yù)期用途為糾正鼻唇溝皺紋的產(chǎn)品進(jìn)行討論。在產(chǎn)品的適用范圍中還需明確具體的注射層次（如：真皮組織淺層、真皮組織中層至深層、真皮組織深層至皮下淺層等）。

（四）臨床評價標(biāo)準(zhǔn)

1.主要有效性評價指標(biāo)

建議將所宣稱的效果持續(xù)時間點(diǎn)上的對皺紋糾正的有效率設(shè)為主要有效性評價指標(biāo)，若采用其他指標(biāo)作為主要有效性評價指標(biāo)需提供充分依據(jù)。上述“有效率”一般定義為由獨(dú)立于注射操作者的專業(yè)人員評價的，皺紋嚴(yán)重程度的5分制分級（如WSRS）較術(shù)前至少減輕一個等級的受試者例數(shù)百分比。對于同一受試者的雙側(cè)數(shù)據(jù)，需明確取舍規(guī)則。表1提供了一個評價鼻唇溝皺紋嚴(yán)重程度的量表示例。采用其他評價皺紋嚴(yán)重程度參考量表的應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證并建議向臨床機(jī)構(gòu)提供各分級相對應(yīng)的皺紋圖片以方便進(jìn)行參考判斷分級。試驗(yàn)方案中需明確采集數(shù)據(jù)的方法（如現(xiàn)場評判還是根據(jù)照片評判），需采取措施盡量減小其他因素（如環(huán)境光線、觀察或拍照角度等）對評判結(jié)果造成的影響。

2.次要有效性評價指標(biāo)

次要有效性評價指標(biāo)建議包括研究者對全局美容效果的評價、受試者對全局美容效果的評價、除主要有效性評價觀察時間點(diǎn)外其他時間點(diǎn)的皺紋嚴(yán)重程度的評價等。

表2提供了全局美容效果評價分級的一個示例。

3.安全性評價指標(biāo)

安全性評價指標(biāo)建議包括副反應(yīng)（如硬結(jié)、瘙癢、疼痛、紅腫、瘀青、淤血、瘀斑、感染、局部炎癥反應(yīng)、形成瘢痕、結(jié)節(jié)、肉芽腫、過敏等）、不良事件、基本生命體征、注射前和注射后主要有效性評價時間點(diǎn)的實(shí)驗(yàn)室檢查（如血、尿常規(guī)檢查、肝功能檢查、腎功能檢查）等。

4.其他功能性評價指標(biāo)

對于產(chǎn)品中添加藥物成分或功能性成分與已上市器械中的有關(guān)成分種類、含量存在差異的，需在臨床試驗(yàn)中設(shè)置相應(yīng)的功能性指標(biāo)進(jìn)行評價。

（五）臨床試驗(yàn)持續(xù)時間及觀察時間點(diǎn)

臨床試驗(yàn)的注射后觀察時間需根據(jù)產(chǎn)品維持有效性的時間和觀察產(chǎn)品安全性所需的時間確定。觀察時間點(diǎn)的設(shè)定應(yīng)至少包括注射前、注射后即刻、觀察短期安全性的時間點(diǎn)（注射后1周或2周）、觀察療效隨時間變化情況的時間點(diǎn)，以及觀察長期安全性的時間點(diǎn)。建議收集受試者在注射后14天內(nèi)的局部反應(yīng)日志。若存在補(bǔ)充注射的情況（按照產(chǎn)品說明書中的使用方法），應(yīng)從補(bǔ)充注射之日起開始計(jì)算觀察時間點(diǎn)。一般，未經(jīng)交聯(lián)的透明質(zhì)酸鈉產(chǎn)品臨床試驗(yàn)注射后的持續(xù)觀察時間需不短于6個月。經(jīng)交聯(lián)的透明質(zhì)酸鈉凝膠產(chǎn)品臨床試驗(yàn)注射后的持續(xù)觀察時間需不短于1年。如果申請人所宣稱的效果保持時間長于上述時間，則需觀察到所宣稱的效果保持時間。如果申請人所宣稱的效果保持時間短于上述時間，則超過所宣稱的效果保持時間后主要進(jìn)行安全性評價。

（六）試驗(yàn)樣本量

樣本量的確定需按照試驗(yàn)?zāi)康?、試?yàn)類型（優(yōu)效、非劣效、等效）、主要有效性評價指標(biāo)、對照組的情況確定并符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。此外，還需考慮受試者在臨床試驗(yàn)過程中的脫落/失訪，按照預(yù)估的脫落/失訪率進(jìn)一步擴(kuò)大初始樣本量。

臨床方案中需明確樣本量統(tǒng)計(jì)計(jì)算公式涉及參數(shù)的確定依據(jù)及具體計(jì)算過程。計(jì)算樣本量時的參數(shù)選擇建議：

1.Ⅰ類錯誤概率α值不超過雙側(cè)0.05（即單側(cè)0.025）;

2.Ⅱ類錯誤概率β值不超過0.2（即把握度至少達(dá)到80%）;

3.若采用有效率作為主要有效性評價指標(biāo)，當(dāng)試驗(yàn)產(chǎn)品與對照產(chǎn)品的設(shè)計(jì)相似，預(yù)期具有相似的有效性時，非劣效界值建議不低于-10%。

需要注意的是，以上樣本量的計(jì)算是基于糾正鼻唇溝皺紋的預(yù)期用途。若申報(bào)產(chǎn)品的預(yù)期用途超出以上范圍，則需另外考慮樣本量的計(jì)算。另外，對于產(chǎn)品中添加藥物成分或其他功能性成分的，需以相應(yīng)的功能性指標(biāo)計(jì)算樣本量，并與以主要有效性評價指標(biāo)計(jì)算的樣本量進(jìn)行比較，取兩者之中較大的樣本量以保證主要有效性評價指標(biāo)和功能性指標(biāo)的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

在確定樣本量時，還需考慮要有充足的臨床證據(jù)支持產(chǎn)品說明書中所描述的多數(shù)患者注射該產(chǎn)品后可維持有效的時間。

（七）入選/排除標(biāo)準(zhǔn)

臨床試驗(yàn)方案中需有明確的入選/排除標(biāo)準(zhǔn)。入選標(biāo)準(zhǔn)需針對產(chǎn)品預(yù)期用途制訂。試驗(yàn)組和對照組的入選/排除標(biāo)準(zhǔn)需統(tǒng)一。

（八）數(shù)據(jù)的分析和評價

1.基本信息的描述

需在臨床試驗(yàn)報(bào)告中明確各研究組入選的受試者數(shù)和各分析數(shù)據(jù)集的例數(shù)，明確所有受試者是否全部完成隨訪，完成隨訪的受試者是否均納入統(tǒng)計(jì)。對于因違背研究方案而被剔除的以及沒能完成研究中途脫落/失訪的受試者需明確剔除或脫落/失訪的具體原因。

需在臨床試驗(yàn)報(bào)告中提供注射用量、產(chǎn)品型號規(guī)格、注射針規(guī)格等信息。若存在補(bǔ)充注射的情況（按照產(chǎn)品說明書中的使用方法），需在報(bào)告中體現(xiàn)相關(guān)受試者比例及兩次注射時間間隔等相關(guān)信息。

2.分析數(shù)據(jù)集

全分析集（FAS）：需包括所有入組實(shí)施了注射并至少進(jìn)行過一次有效性評價的受試者，無論其是否違背方案。FAS集對于缺失的數(shù)據(jù)建議采用保守的填補(bǔ)方法并論證其保守性，不建議采用末次觀測值結(jié)轉(zhuǎn)法（LOCF）。

符合方案集（PP）：需包括所有入組實(shí)施了注射、完成主要指標(biāo)的隨訪并無嚴(yán)重違背方案的受試者。

安全集（SS）：需包括所有入組并至少進(jìn)行過一次安全性評價的受試者。

3.數(shù)據(jù)處理方法

需采用經(jīng)典的、公認(rèn)的統(tǒng)計(jì)方法、計(jì)算公式、統(tǒng)計(jì)軟件（如：SAS、SPSS、SYSTAT）對試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。

4.基線的均衡性分析

需進(jìn)行試驗(yàn)組與對照組基線的均衡性分析。如果基線變量存在組間差異，需分析基線的不均衡可能對結(jié)果造成的影響;基線組間均衡性分析一般在FAS集的基礎(chǔ)上進(jìn)行?；€數(shù)據(jù)一般包括受試者年齡、性別、體重、皺紋嚴(yán)重程度分級值等變量。

5.有效性評價

需按照臨床方案中的統(tǒng)計(jì)處理方法對主要評價指標(biāo)分別在FAS集和PP集檢驗(yàn)預(yù)先設(shè)立的假設(shè)（優(yōu)效/等效/非劣效）是否成立。建議通過計(jì)算試驗(yàn)組與對照組差值的雙側(cè)95%可信區(qū)間完成相應(yīng)的統(tǒng)計(jì)比較（例如：對于非劣效檢驗(yàn)，應(yīng)將上述可信區(qū)間的下限與非劣效界值進(jìn)行比較，而不是僅對兩組數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)差異性的檢驗(yàn)）。需有充足的臨床證據(jù)支持產(chǎn)品說明書中所描述的多數(shù)患者注射該產(chǎn)品后可維持有效的時間。

對于產(chǎn)品中添加藥物成分或功能性成分與已上市器械中的有關(guān)成分種類、含量存在差異的，需在臨床試驗(yàn)中對相應(yīng)的功能性指標(biāo)進(jìn)行假設(shè)檢驗(yàn)。

對于次要評價指標(biāo)也需進(jìn)行相應(yīng)的統(tǒng)計(jì)分析。另外，考慮到此類產(chǎn)品的可吸收性，建議依據(jù)各觀察時間點(diǎn)上的皺紋嚴(yán)重程度分級數(shù)值繪制曲線圖以評價產(chǎn)品臨床效果隨時間變化的規(guī)律性。

6.安全性評價

對于安全性指標(biāo)的統(tǒng)計(jì)分析需基于SS集，一般采用描述性統(tǒng)計(jì)分析和兩組之間的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異性檢驗(yàn)。需要對存在統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異的變量進(jìn)行討論，無論是使用器械前后的差異，還是實(shí)驗(yàn)組與對照組之間的差異，均需分析其臨床意義以及與所使用器械的相關(guān)性。

需在臨床試驗(yàn)報(bào)告中報(bào)告所有注射后發(fā)生的副反應(yīng)/并發(fā)癥（無論是否預(yù)期發(fā)生）和不良事件（無論是否認(rèn)為與試驗(yàn)器械有關(guān)）。報(bào)告不良事件發(fā)生的時間、發(fā)生的原因、詳細(xì)內(nèi)容和嚴(yán)重程度，并分析其與產(chǎn)品的關(guān)系。對于所采取的措施、持續(xù)時間和最終結(jié)果需予以明確。

三、輔助支持性臨床資料

如適用，建議申請人在申請注冊時提交申報(bào)產(chǎn)品在境外其他國家或地區(qū)上市后的臨床研究資料、臨床隨訪資料/文獻(xiàn)以及到目前的銷量、抱怨、投訴及不良事件的記錄、原因分析、處理方式及處理結(jié)果等，以作為輔助支持性的臨床資料。

四、參考文獻(xiàn)

1.《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號）

2.《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局 中華人民共和國國家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會令第25號）

3.《關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年43號）

4.《無源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報(bào)資料指導(dǎo)原則》（食藥監(jiān)辦械函〔2009〕519號）

5.《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第14號）

6.《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2018年第6號）

7.《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2018年第13號）

五、編寫單位

本指導(dǎo)原則由國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心編寫并負(fù)責(zé)解釋。