?

　　前言：將新藥推向市場和進行臨床試驗的成本是制藥公司關注的核心問題，由于臨床開發(fā)計劃更加復雜，制藥公司應對臨床試驗成本逐年上升。造成這種復雜性的因素包括監(jiān)管審查的加強，越來越需要證明新藥的安全性和有效性，以及在確定的患者亞群或患有罕見疾病的患者中進行試驗所面臨的挑戰(zhàn)。

　　為了向公司提供臨床試驗成本的參考標準，KMR集團在2016年進行了具有里程碑意義的臨床試驗成本研究，評估了7家主要制藥公司在2010年至2015年期間進行的700多項臨床試驗的臨床試驗成本。這項評估為主要生物制藥公司的高級管理層提供了可靠的跨行業(yè)成本數(shù)據(jù)，以便他們能夠評估其運營效率，做出更準確的財務預測，以及更有效地評估許可和資產(chǎn)收購的成本負擔。

　　成本分析

　　總的試驗費用按每項試驗的關鍵成本領域細分：人員、外購、對外援助項目合同和其他費用。圖1顯示了這些區(qū)域中每個區(qū)域在III期臨床試驗的數(shù)據(jù)集中的比例。人員支出占第三階段平均試驗總費用的37%，而外購和對外援助項目合同費用分別約占總試驗費用的20%左右。

圖1 III期臨床試驗費用的組成部分

　　這些數(shù)據(jù)使成本績效可通過三種方式進行評估：第一，將一家公司的臨床試驗成本組合與整個集團的臨床試驗成本組合進行比較，以更好地了解其成本概況與同行的不同之處；第二，評估給定公司的試驗組合相對于其特定治療領域重點的成本；第三，從運營效率的角度檢查試驗成本概況。

　　臨床試驗的中位值

　　對于數(shù)據(jù)集中的試驗，從方案批準到最終臨床試驗報告進行一項研究的成本中值為：I期臨床試驗的中位值成本為340萬美元，II期臨床試驗的中位值成本為860萬美元，III期臨床試驗的中位值成本為2140萬美元(圖2)

圖2 臨床試驗成本

　　這些費用與試驗方案設計的選擇和受試者的數(shù)量、地點和訪問等因素有關(P≤0.0001)(表1)。研究者還使用統(tǒng)計技術來確定影響成本的關鍵因素，這些因素基于公司的戰(zhàn)略選擇，例如對進行臨床試驗國家的選擇。增加國家數(shù)量和使用新興市場會增加成本(表1)。與較高成本相關的另一個關鍵因素是試驗持續(xù)時間(表1)。特別是，第三階段試驗每增加一個月，花費的中位數(shù)為671,000美元。以此為基準，即使是很小的周期時間減少也可能對整個臨床開發(fā)預算產(chǎn)生重大好處。

　　還有一些因素對總體試驗成本沒有統(tǒng)計學上的顯著影響，例如試驗是否使用適應性設計，是針對一種罕見疾病還是涉及一種生物制品(表1)。然而，盡管罕見疾病研究與總試驗成本的差異無關，但它們確實在統(tǒng)計學上顯著(P=0.0003)地增加了每個受試者的撥款成本，部分原因是患者池較小，設計更復雜。同樣，大分子研究的每個受試者的撥款成本也顯著較高(P=0.004)。

　　運營業(yè)績

　　盡管設計因素對任何成本評估都是必不可少的，但它們并不能說明公司的運營業(yè)績。為了評估運營績效，研究者使用多元回歸得出了一個統(tǒng)計模型，使用以下核心臨床試驗設計參數(shù)：研究規(guī)模、治療區(qū)域和治療持續(xù)時間。

　　一般而言，有三大類因素可以針對改善成本效益：試驗設計參數(shù)的選擇(如研究規(guī)模、終點數(shù)量和治療持續(xù)時間)、操作選擇(如外購和使用新興市場)和縮短周期時間。了解所有因素之間的關系對于做出最佳選擇是至關重要的。

　　III期臨床試驗的費用

　　據(jù)估計，如果將研發(fā)失敗、批準后研究和機會成本考慮在內，藥物開發(fā)的成本是4300萬美元到29億美元不等。研究人員采取了不同的方式來理解這些數(shù)字，更加關注關鍵試驗的成本。他們在《JAMA Internal Medicine》雜志上報道，在評估了2015年至2016年FDA批準的59種新藥的138項關鍵試驗的細節(jié)后，得出一項III期臨床試驗的費用中位值為1900萬美元?？傮w來說，估算與KMR集團的分析是一致的。

　　研究人員發(fā)現(xiàn)，臨床試驗成本差異往往很大(根據(jù)IQVIA合同研究組織的成本計算器估計)。一項有四名患者參加的III期臨床試驗，測試Wellstat的尿苷三醋酸酯治療罕見的遺傳性代謝紊亂或酸尿癥，可能只需要大約200萬美元。但諾華公司有8,442名患者參加的Sacubitril/valsartan與enalapril的非劣效性試驗(Non-inferiority Trial, NIT)，觀察了住院和心血管死亡率結果，可能耗資約3.47億美元。

　　作者總結道：“不同于廣泛存在的假設，我們的研究提供了一種不同的視角，即復雜和昂貴的臨床試驗是開發(fā)新藥成本高的主要原因。這些數(shù)據(jù)表明，會進行高成本試驗，但通常是在藥物作用較小或已知藥物已經(jīng)提供臨床益處的情況下進行的。另一方面，對具有顯著臨床益處的新藥進行關鍵試驗能夠以較低的成本進行。

　　參考文獻：

　　[1] Martin, L.,Hutchens, M., Hawkins, C. et al. How much do clinical trials cost?. Nat RevDrug Discov 16, 381–382 (2017). https://doi.org/10.1038/nrd.2017.70
　　[2] Mullard, A.How much do phase III trials cost?. Nat Rev Drug Discov 17, 777 (2018). https://doi.org/10.1038/nrd.2018.198