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　　2月10日晚，在ODAC上，當(dāng)聽到FDA關(guān)于知情同意提出的問(wèn)題時(shí)，不由xx一緊，心想還是大意了?。?/p>

　　這么多年的臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)告訴我們，知情同意和不良事件永遠(yuǎn)是核查的重點(diǎn)，同時(shí)又總是能查出些問(wèn)題的地方。特別是知情同意，看上去文件不多，但每次Audit或Inspection，總是防不勝防啊~

　　有時(shí)候我們可以圍觀吃瓜，但作為從業(yè)人員，我們更多的還是要面對(duì)問(wèn)題、解決問(wèn)題。所以O(shè)DAC會(huì)后，就查了查知情同意的具體要求。但遺憾的是，除了GCP里概括性的提了一些要求，中文的相關(guān)資料并不多、更不具體。

　　后來(lái)在FDA找到了一份《知情同意指南》的征求意見稿，是2014年發(fā)布的，至今沒(méi)有final。

　　看完以后獲益匪淺，整個(gè)指南寫的很詳實(shí)、具體，也解決了我不少積累多年的疑問(wèn)。雖然還是征求意見稿，但是墻裂推薦給大家，特別是臨床運(yùn)營(yíng)的同行。

　　為了嫌英文原版麻煩的小伙伴，我又花了七塊錢在有道在線上把它翻譯成了中文，放在了www.GCP.wiki上，大家有興趣的可以去看看，網(wǎng)址如下：

http://www.gcp.wiki/法規(guī)/知情同意指南

　　最早，我覺得知情同意就是把知情同意書的簽好；
　　后來(lái)，我認(rèn)識(shí)到知情同意不僅僅是簽個(gè)知情同意書，還是整個(gè)簽署知情同意書的過(guò)程；
　　現(xiàn)在，我認(rèn)為知情同意并不是某一具體的操作，而是一種要求、是對(duì)受試者的保護(hù)。

　　以下，我們列一下指南的主要內(nèi)容，看看FDA對(duì)知情同意的思考和要求：

　　I. 介紹

　　FDA介紹了指南的基礎(chǔ)是源于聯(lián)邦法案21 CFR 50 Protection of Human Subject。前一版指南是1998年09月發(fā)布的。

　　這里需要指出的是，該指南是針對(duì)FDA監(jiān)管的臨床研究。極個(gè)別細(xì)節(jié)內(nèi)容和ICH的要求可能并不一致。比如，F(xiàn)DA并不強(qiáng)制受試者保留一份已簽署的ICF（只是鼓勵(lì)），換句話說(shuō)，未簽署的、空白的ICF給受試者存檔也是可以的。

　　II.“知情同意過(guò)程”的概述

　　這里，F(xiàn)DA高屋建瓴的定義了知情同意。第一句就直接指出：

　　對(duì)許多人來(lái)說(shuō)，知情同意一詞被錯(cuò)誤地視為“獲得受試者在知情同意書上簽字”的同義詞。FDA認(rèn)為，獲得受試者的口頭或書面知情同意只是知情同意過(guò)程的一部分。知情同意包括向潛在受試者提供足夠的信息，以便其在知情的情況下做出參與臨床研究的決定；促進(jìn)潛在受試者對(duì)信息的理解；提供充分的機(jī)會(huì)讓潛在受試者提出問(wèn)題并考慮是否參與；獲得潛在受試者自愿同意參與；并根據(jù)臨床研究進(jìn)展、受試者或情況的需要繼續(xù)提供信息。

　　所以，知情同意是貫穿整個(gè)臨床試驗(yàn)的動(dòng)態(tài)活動(dòng)。特別強(qiáng)調(diào)，要讓受試者充分知情、完全自愿的加入，以保護(hù)受試者。這個(gè)指南的各項(xiàng)要求也完全是為了這兩點(diǎn)。

　　這兩點(diǎn)雖然看上去很簡(jiǎn)單，回顧既往的實(shí)踐，我覺得是非常非常非常難的?。?！我覺得我不曾做到。

　　這里也提到了，知情同意也包含試驗(yàn)過(guò)程中出現(xiàn)的新情況、新信息。過(guò)去，我只是簡(jiǎn)單的理解成 試驗(yàn)藥物出現(xiàn)了可能影響受試者安全性的新發(fā)現(xiàn)。但是這次ODAC上FDA好好給我們上了一課：還包含試驗(yàn)之外替代治療的新發(fā)現(xiàn)。（其實(shí)，還不盡如此，我們后面再看）

　　III.FDA知情同意要求和討論

　　A. 知情同意的一般要求：

　　內(nèi)容不多，但是可以看出其思考的深度和廣度。抄幾句印象深刻的話：
　　諸如“FDA已允許該臨床研究開展”或“FDA已批準(zhǔn)該臨床研究”之類的陳述應(yīng)該避免，因?yàn)檫@樣的陳述可能會(huì)造成該研究得到FDA背書的錯(cuò)誤印象。

　　類似的話，我在不少知情同意書里見過(guò)。
　　知情同意過(guò)程中不得使用免責(zé)性語(yǔ)言，以使受試者放棄或看似放棄他或她的任何法律權(quán)利，或免除或看似免除研究者、申辦者、機(jī)構(gòu)、或其代理人的過(guò)失責(zé)任

　　知情同意不接受免責(zé)聲明，不論申辦者和研究者、機(jī)構(gòu)如何簽合同，大家對(duì)受試者的責(zé)任一個(gè)都跑不了。

　　B. 知情同意的基本要素：

　　這里的內(nèi)容就是我們現(xiàn)在很多ICF的章節(jié)，如果你現(xiàn)在還不會(huì)寫ICF，直接套用這段就可以了。

　　1.臨床研究概述

　　受試者參與臨床試驗(yàn)不應(yīng)該是主要為了其自身的治療：
　　說(shuō)明臨床研究的研究性質(zhì)是很重要的，這可以讓受試者對(duì)其有明確的認(rèn)識(shí)。雖然已有初步數(shù)據(jù)（來(lái)自實(shí)驗(yàn)、動(dòng)物、初步研究、文獻(xiàn)等），但仍然需要讓受試者了解他們參與該臨床研究的目的主要是為了進(jìn)一步進(jìn)行研究（例如，評(píng)估試驗(yàn)品的安全性和有效性、評(píng)估一種已批準(zhǔn)藥物的不同劑量或給藥途徑等），而不是為了他們自身的醫(yī)學(xué)治療。
　　我們多少次在勸受試者入組時(shí)告訴他們?cè)囼?yàn)里研究藥物很可能能夠治療他們的疾病?！

　　FDA建議首先告知潛在受試者作為普通患者可能接受的常規(guī)治療（如果該常規(guī)治療不是研究的一部分），然后再提供有關(guān)該臨床研究的信息。這一順序可以讓潛在受試者了解這項(xiàng)研究與他們可能接受的治療有何不同。
　　FDA考慮的多么細(xì)致入微！

　　2. 風(fēng)險(xiǎn)和不適

　　還必須描述可合理預(yù)見的受試者不適。比如，知情同意書應(yīng)披露手術(shù)過(guò)程中疼痛的嚴(yán)重程度和持續(xù)時(shí)間，或MRI時(shí)長(zhǎng)時(shí)間活動(dòng)受限引起的不適。
　　對(duì)于試驗(yàn)流程引起的不適，我們似乎關(guān)注的很少。

　　描述不應(yīng)低估可合理預(yù)見的風(fēng)險(xiǎn)和不適的可能性和程度。如適用，知情同意文件應(yīng)包括對(duì)受試者和“其他人”的可合理預(yù)見風(fēng)險(xiǎn)的描述（例如，其他人接近放療術(shù)后的受試者，可能是有風(fēng)險(xiǎn)的）。
　　我們通常會(huì)關(guān)注對(duì)胎兒的潛在風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)這里的“其他人”是不是沒(méi)怎么關(guān)注過(guò)?我沒(méi)做過(guò)化療試驗(yàn)，沒(méi)看過(guò)類似的ICF。

　　3.獲益

　　這條目前沒(méi)有太多疑惑：

　　對(duì)潛在獲益的說(shuō)明應(yīng)清楚、平衡，并在可獲得的范圍內(nèi)以可靠的資料為基礎(chǔ)。。。。對(duì)臨床研究過(guò)于樂(lè)觀的表述可能具有誤導(dǎo)性，并可能違反FDA禁止推廣試驗(yàn)藥物和器械的規(guī)定
　　FDA認(rèn)為，受試者參與臨床研究的報(bào)酬是對(duì)花費(fèi)和不便的補(bǔ)償，而不是參與研究的獲益。如果提供了補(bǔ)償，則知情同意過(guò)程不應(yīng)將其定義為獲益。

　　4.替代程序或治療

　　為了能夠在知情的情況下做出參與臨床研究的決定，知情同意書必須披露“參加臨床研究”的相應(yīng)替代方案（如果有），這可能對(duì)受試者有利。必須告知潛在受試者，如果他們選擇不參與研究時(shí)的可能的治療。這就包括替代方案，比如，已批準(zhǔn)的針對(duì)患者病情的治療、其他形式的治療（如外科治療），以及非疾病導(dǎo)向的支持性治療（如適用）。該披露信息必須包括對(duì)目前醫(yī)學(xué)公認(rèn)的治療標(biāo)準(zhǔn)的說(shuō)明，特別是在對(duì)嚴(yán)重疾病的研究中。
　　這就是ODAC上FDA的出發(fā)點(diǎn)。
　　但是不僅是標(biāo)準(zhǔn)治療，還包括公認(rèn)的治療，哪怕它是超說(shuō)明書使用：
　　治療標(biāo)準(zhǔn)也可能包括產(chǎn)品批準(zhǔn)標(biāo)簽中未包括的用途或治療方案（又或者，對(duì)于根據(jù)510（k）流程批準(zhǔn)的醫(yī)療器械，在產(chǎn)品的預(yù)期用途聲明中未包括的用途或治療方案）。FDA認(rèn)為，缺乏療效證據(jù)的治療方案不需要討論。

　　另外，F(xiàn)DA再次反復(fù)強(qiáng)調(diào)，如何才能真正的讓受試者充分知情：
　　當(dāng)替代方案包括對(duì)某些癌癥的各種治療組合（如放療、手術(shù)和化療時(shí)），讓受試者與相關(guān)醫(yī)療專家進(jìn)行更充分的討論可能更合適。此類轉(zhuǎn)診應(yīng)在受試者簽署知情同意書并注明日期之前完成。

　　如適用，知情同意過(guò)程應(yīng)告知，參與一項(xiàng)臨床研究可能會(huì)剝奪其參與相同或其他適應(yīng)癥的臨床研究的資格。當(dāng)有多個(gè)臨床研究評(píng)估特定疾病的治療時(shí)，受試者參與方案的順序可能很重要，應(yīng)與受試者和受試者的主治醫(yī)療人員討論。
　　那些競(jìng)爭(zhēng)入組試驗(yàn)，現(xiàn)在是不是覺得很打臉?！

　　5. 保密

　　這條也沒(méi)發(fā)現(xiàn)什么問(wèn)題：
　　知情同意過(guò)程必須描述受試者保密信息記錄會(huì)被保留，并明確可能訪問(wèn)這些記錄的臨床試驗(yàn)相關(guān)方，如研究的申辦者。。。
　　知情同意過(guò)程也必須注明FDA可能核查這些記錄，并且不應(yīng)該說(shuō)明或暗示FDA需要獲得受試者許可才能查閱記錄。

　　6.傷害的賠償和治療

　　這條也還好，因?yàn)槲覀兊难芯恐行默F(xiàn)在最看中的就是對(duì)患者的賠償，生怕申辦方賴賬跑了。但還是那句話，如果發(fā)生傷害，大家的責(zé)任一個(gè)都跑不了，免責(zé)聲明是沒(méi)用的。

　　另外，F(xiàn)DA是允許知情同意里不含賠償?shù)?。（萬(wàn)惡的資本主義?。?/p>

　　7.聯(lián)系人

　　FDA建議涉及受試者權(quán)利問(wèn)題的個(gè)人或辦公室不應(yīng)是研究團(tuán)隊(duì)的成員，因?yàn)槭茉囌咴谙蜓芯繄F(tuán)隊(duì)成員報(bào)告具體問(wèn)題或確認(rèn)可能的問(wèn)題時(shí)可能會(huì)猶豫不決。此外，知情同意過(guò)程應(yīng)指出在發(fā)生緊急情況時(shí)聯(lián)系誰(shuí)，以及如何做。酌情考慮24小時(shí)聯(lián)系信息。

　　8.參與自愿

　　如果受試者退出臨床研究需要遵循特定程序，則知情同意過(guò)程必須概述并解釋該程序。

　　結(jié)尾

　　以上是最主要、最常規(guī)的內(nèi)容，后面還有很多其他內(nèi)容（特別是對(duì)弱勢(shì)群體的保護(hù)），就不一一列了，只挑幾個(gè) 我覺得有意思的點(diǎn)。

　　還是建議大家抽時(shí)間從頭到位看一遍這份指南，看看到底怎樣做才是真正的“以患者為中心”?。?！

　　如果長(zhǎng)期安全性研究（如實(shí)驗(yàn)室和動(dòng)物試驗(yàn)）未完成，則知情同意過(guò)程應(yīng)說(shuō)明研究人員尚未完成確定潛在風(fēng)險(xiǎn)的研究，如致癌性或致畸性。

　　如果只是簡(jiǎn)單的聲明研究者或申辦者可以在任何時(shí)間點(diǎn)讓受試者退出，而不說(shuō)明可能導(dǎo)致受試者退出的具體情況，這樣是不夠的。比如，知情同意過(guò)程可能會(huì)告知受試者：如果受試者不遵守研究者給他/她的指示（比如反復(fù)不去就診，或者反復(fù)不遵循劑量或器械要求），研究者可能會(huì)讓受試者退出臨床研究。如果受試者退出研究，臨床研究者應(yīng)向受試者解釋退出的原因、討論其他可用的治療或研究選擇。

　　應(yīng)使受試者意識(shí)到，保險(xiǎn)或其他補(bǔ)償機(jī)制可能因?yàn)樗麄冋趨⒓优R床研究，而不為他們支付所接受的醫(yī)療護(hù)理，哪怕這些醫(yī)療護(hù)理是他們不參加臨床研究就會(huì)得到的標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理。此外，保險(xiǎn)或其他形式的補(bǔ)償可能不支付參與臨床研究所引起的并發(fā)癥或損傷的醫(yī)療費(fèi)用。。。

　　在某些情況下，也可能要向受試者收取研究產(chǎn)品的費(fèi)用。

　　當(dāng)退出臨床研究可能對(duì)受試者產(chǎn)生不利影響時(shí)，知情同意過(guò)程必須解釋為確保受試者安全而建議的退出流程，并應(yīng)明確說(shuō)明為什么退出流程對(duì)受試者很重要。對(duì)于某些臨床研究，干預(yù)應(yīng)逐步退出。

　　知情同意過(guò)程必須說(shuō)明將參與臨床研究的受試者的大概人數(shù)。例如，受試者的決定可能因?yàn)榱私獾脚R床研究是該產(chǎn)品的小型初始試驗(yàn)而受到影響。

　　Adescriptionofthisclinicaltrialwillbeavailableonhttp://www.ClinicalTrials.gov，asrequiredbyU.S.Law.ThisWebsitewillnotincludeinformationthatcanidentifyyou.Atmost，theWebsitewillincludeasummaryoftheresults.YoucansearchthisWebsiteatanytime.

　　所有在2012年03月07日或之后發(fā)起的“適用的臨床試驗(yàn)”的知情同意書和流程，必須引用上述聲明?？梢蕴峁╊~外的解釋，但聲明不能被修改。

　　除了簽署同意書，根據(jù)21 CFR 50.20的要求，受試者或其合法授權(quán)代表必須在知情同意書上的注明日期，以確認(rèn)獲取的受試者或其合法授權(quán)代表的知情同意是在受試者參與臨床研究之前。如果受試者是在他/她開始參加臨床研究的同一天簽署知情同意的，受試者的病歷必須注明受試者在參與研究前已獲得同意。