以醫(yī)療器械作用為主的藥械組合產(chǎn)品中藥物定性定量及體外釋放研究注冊審查指導原則(2022年第3號)
發(fā)布日期:2022-01-17 閱讀量:次
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以醫(yī)療器械作用為主的藥械組合產(chǎn)品中
藥物定性、定量及體外釋放研究
注冊審查指導原則
目前,以醫(yī)療器械作用為主的藥械組合產(chǎn)品(本指導原則簡稱為藥械組合醫(yī)療器械)中,藥物與醫(yī)療器械組合形式主要是將藥物與醫(yī)療器械進行物理結(jié)合(如混合、涂覆等)或化學鍵合等。常見的藥械組合醫(yī)療器械有帶藥物涂層的支架、帶抗菌涂層的導管、含藥避孕套、含藥節(jié)育環(huán)等。
本指導原則旨在幫助和指導申請人開展藥械組合醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料中的藥物定性、定量及體外釋放研究,以滿足技術審評的基本要求,同時有助于審評機構(gòu)對該類產(chǎn)品進行科學規(guī)范的審評,提高審評工作的質(zhì)量和效率。
本指導原則雖然為該類產(chǎn)品提供了初步指導和建議,但不會限制醫(yī)療器械相關管理部門及該類產(chǎn)品的技術審評、行政審批,以及申請人對注冊申報資料的準備。由于該類產(chǎn)品品種多樣,申請人可依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對資料進行充實和細化。
本指導原則是在現(xiàn)行法規(guī)以及當前認知水平下制訂的,隨著法規(guī)的不斷完善,以及藥械組合醫(yī)療器械產(chǎn)品技術的發(fā)展和提高,本指導原則相關內(nèi)容也將進行適時地調(diào)整。
一、適用范圍
本指導原則涉及的藥械組合產(chǎn)品系指由藥品與醫(yī)療器械共同組成,并作為一個單一實體生產(chǎn)的醫(yī)療產(chǎn)品,其中以醫(yī)療器械作用為主的藥械組合產(chǎn)品按照醫(yī)療器械有關要求申報注冊,簡稱藥械組合醫(yī)療器械。
本指導原則適用于藥械組合醫(yī)療器械的藥物定性、定量及體外釋放研究,可為此類產(chǎn)品的研發(fā)、注冊申報、技術審評等環(huán)節(jié)提供參考。
本指導原則不適用于以藥品作用為主的藥械組合產(chǎn)品。
二、研究內(nèi)容
保證藥械組合醫(yī)療器械的安全、有效、質(zhì)量可控是研發(fā)和評價應遵循的基本原則。藥械組合醫(yī)療器械中,所含藥物起輔助作用,需整體評估組合產(chǎn)品的新增風險和風險受益比,充分考慮藥物部分和器械部分的相互作用帶來的影響,考慮藥物部分較其單獨使用時給藥途徑、劑量、預期作用等可能發(fā)生變化及帶來的影響,因此建議基于藥物和醫(yī)療器械的組合形式及臨床預期用途,對該類產(chǎn)品進行藥物相關性能的研究,如藥物的定性、定量及體外釋放等。
一般情況下,藥械組合醫(yī)療器械產(chǎn)品需進行藥物定性、定量研究。對于通過將藥物釋放到預期部位(如采用緩釋、控釋或其他釋放方式)而發(fā)揮效用的產(chǎn)品,如帶藥物涂層的支架、帶藥球囊擴張導管、含銀敷料等,需進行藥物體外釋放研究。對于不通過將藥物釋放到預期部位而發(fā)揮效用的產(chǎn)品,如通過共價鍵結(jié)合添加肝素的人工血管等,則無需進行藥物體外釋放研究,但可通過體外釋放研究評估產(chǎn)品的穩(wěn)定性、涂層牢固度等。
添加有生物活性物質(zhì)的產(chǎn)品,如含生物活性物質(zhì)的骨科器械和含肝素涂層的器械,需根據(jù)其作用機理開展相關研究,對主要成分進行鑒定,可通過含量、活性、效價等形式的研究進行定性、定量。
申請人可根據(jù)產(chǎn)品的組合形式、預期用途、藥物作用方式等參照此原則,選擇合適的研究內(nèi)容。
本指導原則是對藥械組合醫(yī)療器械藥物定性、定量及體外釋放研究的一般要求,對于具體產(chǎn)品,若有專門的指導原則或標準,建議參考相應的指導原則或標準的具體要求。申請人應依據(jù)組合產(chǎn)品的具體特性和研究目的對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細化,并對在研究過程中評價技術的設計、實施及結(jié)果應用的科學性和合理性進行充分的闡述。
三、藥物定性、定量、體外釋放及方法學驗證
(一)藥物定性、定量
藥物定性的目的在于確定被分析物是目標物,而非其它物質(zhì)。用于鑒別的分析方法應具有較強的專屬性。藥物定量的目的在于準確測定藥械組合醫(yī)療器械產(chǎn)品中所載藥物的量。常用的分析方法包括理化方法及生物學方法等。
藥物定性、定量分析方法應優(yōu)先選用標準方法,如國際標準、國家標準等,在使用上述方法之前,可參照中國藥典四部中9099《分析方法確認指導原則》、9100《分析方法轉(zhuǎn)移指導原則》和9101《分析方法驗證指導原則》等指導原則中規(guī)定的方法進行方法確認或轉(zhuǎn)移,以確保方法的適用性。如果無適用方法,可參照由知名技術組織或有關科技文獻或期刊中公布的方法,開發(fā)適宜的新方法并進行全面的方法學驗證。在某些情況下,如原材料的合成工藝改變、分析方法中某些參數(shù)發(fā)生改變?nèi)缟V柱型號、流動相、柱流速等,應考慮是否需要對分析方法再次進行全面的或部分的驗證,以確保分析方法可行。
對于可以直接在器械上或采用產(chǎn)品原液進行藥物定性和定量進行試驗的產(chǎn)品,可直接進行產(chǎn)品的藥物定性、定量研究;需將藥物從醫(yī)療器械中浸提(洗脫或分離)出來或適當稀釋后進行試驗的產(chǎn)品,提供浸提液/稀釋液制備及分析方法確定的依據(jù)。
建議申請人根據(jù)藥物性質(zhì)、組合形式、器械材質(zhì)等產(chǎn)品特性,選擇合適的處理方法并論述其適用性。對于需浸提后進行分析的產(chǎn)品,浸提液制備及分析方法可參照以下內(nèi)容開展研究。
1.浸提液的制備
選擇終產(chǎn)品進行試驗,浸提樣品宜盡可能選取所有含藥部位,如截取含藥組件的部分進行浸提,需論述其合理性??疾煲蛩赝ǔ0ǎ?/p>
(1)浸提溶劑:需考慮藥物的溶解性、穩(wěn)定性等,尤其是具有生物活性的物質(zhì)在浸提液制備過程中應避免其活性的改變。
(2)浸提比例:宜使溶液中藥物濃度保持在適宜的范圍內(nèi)。
(3)浸提程度:適用的制備方法應確保所含藥物洗脫完全,以達到極限浸提為原則。
(4)浸提方式:可采取靜置、振蕩、超聲、回流等方式。必要時,可根據(jù)不同分析儀器及方法的要求,對浸提液處理(如離心、過濾等)后進行測定。
除此之外,基于分析手段的多樣性,也可先對藥物進行衍生、酸解、酶解等處理后,進行測定。
2.分析方法
根據(jù)產(chǎn)品中所含藥物的種類及分子結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、生物活性等,選擇適宜的定性、定量方法。藥物定性一般與定量同時進行,常見的分析方法包括高效液相色譜法(HPLC)、紫外-可見分光光度法(UV-Vis)等。如含有紫杉醇、雷帕霉素、鹽酸利多卡因等藥物的醫(yī)療器械,可采用上述兩種方法進行分析。
采用高效液相色譜法時,可以通過保留時間(tR)和/或光譜相似度定性。用于定量時,可通過測定峰面積,使用內(nèi)標法或外標法等進行計算。
采用紫外-可見分光光度法時,可以通過特定波長范圍內(nèi)光譜圖、最大吸收波長(λmax)或兩個特定波長處的吸光度比值而定性。用于定量時,可在特定波長處測定吸光度,使用對照品比較法或吸收系數(shù)法等進行計算。
除此之外,其他的分析方法也可用于藥物的定性、定量分析,如藥物官能團的特異性反應、原子吸收分光光度法(AAS)、電感耦合等離子體發(fā)射光譜(ICP)、氣相色譜法(GC)、質(zhì)譜法(MS)等,如含銀的醫(yī)療器械,可采用原子吸收分光光度法、電感耦合等離子體發(fā)射光譜法或電感耦合等離子體發(fā)射光譜-質(zhì)譜法進行分析。
(二)藥物體外釋放
藥物體外釋放是在適宜的條件下,對藥械組合醫(yī)療器械進行的藥物體外釋放速率及釋放量的試驗。其目的是考察藥械組合醫(yī)療器械中藥物在體外的釋放情況及其規(guī)律,對生產(chǎn)工藝和產(chǎn)品質(zhì)量進行控制,同時也可為動物試驗和臨床評價提供參考。
合理的藥物體外釋放行為是藥械組合醫(yī)療器械質(zhì)量控制的重要指標,對于保證產(chǎn)品臨床使用的安全性和有效性具有重要意義。體外釋放試驗宜論證與體內(nèi)釋放試驗的關聯(lián)性,考慮產(chǎn)品臨床使用情況,也可根據(jù)試驗需求,進行加速釋放試驗。
一般情況下,藥物體外釋放試驗通過測定藥械組合醫(yī)療器械在各時間點藥物的釋放率,來表征藥物的體外釋放行為。釋放率可通過釋放到介質(zhì)中藥物的含量和/或釋放試驗后產(chǎn)品上剩余藥物含量計算而得。
在藥物體外釋放試驗中,應至少考慮以下因素:
1.試驗樣品
選擇終產(chǎn)品進行試驗,宜盡可能選取所有含藥部位,如截取含藥組件的部分進行浸提應論述其合理性。可適當增加測試樣品數(shù)量以降低樣品差異性引起的數(shù)據(jù)偏差。
2.釋放溫度
根據(jù)產(chǎn)品的預期使用部位,參考各國藥典中相應內(nèi)容,選擇合適的溫度。如無特殊要求,通常選擇 37℃ ±1℃模擬人體正常體溫,32℃±1℃模擬表皮溫度。
3.釋放介質(zhì)
根據(jù)藥械組合醫(yī)療器械預期使用部位的生理環(huán)境以及藥物理化性質(zhì)等因素確定釋放介質(zhì),如生理鹽水、磷酸鹽緩沖液,或添加表面活性劑、有機溶劑、防腐劑、含相關生物酶的釋放介質(zhì)、血清等。
4.時間點設置
時間點的設置需充分考慮產(chǎn)品中藥物在臨床的釋放情況。對于需要在體內(nèi)快速釋放的藥物(如帶藥球囊擴張導管等)可設置一個時間點考察體外釋放情況。對于需要緩釋的器械(如帶藥物涂層的支架等),建議至少涵蓋藥物釋放的初始階段、中間階段和最后階段。初始階段為藥物釋放的活躍期,用于考察是否存在突釋效應;中間階段用于確定釋藥特性;最后階段表現(xiàn)藥物釋放的穩(wěn)定期(又稱平臺期),用于考察藥物釋放是否完全,如冠狀動脈藥物洗脫支架一般要求至少釋放80%標稱藥物含量時達到平臺期。如果體外釋放預期為非全部釋放,釋放時間宜考慮能覆蓋藥物洗脫量達到穩(wěn)定的時間點。
藥物體外釋放試驗中,藥物的測定方法一般與定量方法一致,也可采用其他經(jīng)驗證的方法。如果藥物為避光藥物,應關注藥物的避光要求。
(三)方法學驗證
方法學驗證的目的是證明建立的方法適合于相應檢測的要求,根據(jù)研究目的,可能需要的驗證指標有專屬性、準確度、精密度、檢測限、定量限、線性、范圍、耐用性等。對于含有生物活性物質(zhì)的生物學測定方法驗證需參照相關指導原則開展方法學驗證。
需要說明的是,在方法開發(fā)和驗證過程中,需要考慮基質(zhì)效應的影響?;|(zhì)效應指的是在對分析物的濃度或質(zhì)量測定過程中,來自樣品中一種或幾種其他化合物的綜合影響。需驗證在采用開發(fā)的方法對藥物進行測定時,不會因其他成分的存在而對擬研究藥物造成干擾。
1.專屬性
專屬性系指在其他成分(如雜質(zhì)、降解產(chǎn)物、基質(zhì)等)可能存在下,采用的分析方法能正確鑒定、檢測出被測物的能力。宜采用適宜的方法對專屬性進行驗證,并排除其他成分的影響,如色譜方法中,應附典型圖譜,標明被測物的位置,且分離度符合相應要求。
藥物定性、定量、體外釋放研究的測定方法,均應考察其專屬性。如專屬性不強,應采用一種或多種不同原理的方法予以補充。
2.準確度
準確度系指用所建立方法測定的結(jié)果與真實值或參比值接近的程度,通常用回收率來評價。準確度應在規(guī)定的線性范圍內(nèi)試驗。
用于回收率試驗的樣品宜采用不含待測成分的空白樣品,可以采用加標回收率試驗。根據(jù)分析目的和樣品的濃度范圍,在以下兩種方法中任選其一:(1)在規(guī)定范圍內(nèi),取同一濃度(相當于100%濃度水平)的供試品,用至少6份樣品的測定結(jié)果進行評價;(2)設計3種不同的濃度,覆蓋線性范圍的高、中、低濃度并考慮樣品的濃度范圍,每種濃度分別制備至少3份供試品溶液進行測定,計算回收率。
不同分析水平的可接受回收率也不同。樣品中待測成分含量和回收率限度關系可參考表1。在基質(zhì)復雜、組分含量較低及多成分等分析中,回收率限度可適當放寬。
表1 藥械組合醫(yī)療器械中藥物含量和回收率限度
待測成分含量 | 回收率限度(%) |
1000 μg/mL | 90~108 |
100 μg/mL | 85~110 |
10 μg/mL | 80~115 |
1 μg/mL | 75~120 |
0.01 μg/mL | 70~125 |
3.精密度
精密度系指在規(guī)定的測定條件下,同一份均勻供試液,經(jīng)多次取樣測定所得結(jié)果之間的接近程度。精密度一般用偏差、標準偏差或相對標準偏差表示。
藥物定量測定應考察方法的精密度。根據(jù)分析目的和樣品的濃度范圍,在以下兩種方法中任選其一:
(1)在規(guī)定范圍內(nèi),取同一濃度(相當于100%濃度水平)的供試品,用至少6份樣品的測定結(jié)果進行評價。
(2)設計3種不同的濃度,覆蓋線性范圍的高、中、低濃度并考慮樣品的濃度范圍,每種濃度分別制備至少3份供試品溶液進行測定。精密度的數(shù)據(jù)結(jié)果應報告標準偏差、相對標準偏差或置信區(qū)間。樣品中待測成分含量和精密度可接受范圍可參考表2。在基質(zhì)復雜、組分含量低于0.01%及多成分等分析中,精密度限度可適當放寬。
表2 藥械組合醫(yī)療器械中藥物含量與精密度可接受范圍關系
待測成分含量 | 重復性(RSD,%) |
1000 μg/mL | 3 |
100 μg/mL | 4 |
10 μg/mL | 6 |
1 μg/mL | 8 |
0.01 μg/mL | 15 |
4.檢測限
檢測限系指樣品中被測物能被檢測出的最低量。檢測限僅作為定性鑒別的依據(jù),沒有定量意義。常用的方法如下:
(1)直觀法
用已知濃度的被測物,試驗出能被可靠地檢測出的最低濃度或量。
(2)信噪比法
適用于能顯示基線噪音的分析方法,即把已知低濃度試樣測出的信號與空白樣品測出的信號進行比較,確定出能被可靠地檢測出的被測物質(zhì)最低濃度或量。一般以信噪比為3:1或2:1時相應濃度確定為檢測限。
(3)基于響應值標準偏差和標準曲線斜率法
按照LOD=3.3δ/S公式計算,式中LOD為檢測限、δ為響應值的偏差、S為標準曲線的斜率。δ可以通過下列方法測得:①測定空白值的標準偏差;②采用標準曲線的剩余標準偏差或是截距的標準偏差。以上計算方法獲得的檢測限數(shù)據(jù)須用含量相近的樣品進行驗證。附測定圖譜,說明試驗過程和檢測限結(jié)果。
5.定量限
定量限系指試樣中被測物能被定量測定的最低量,其測定結(jié)果應符合準確度和精密度的要求。藥物含量測定方法,應確定方法的定量限。常用的方法如下:
(1)直觀法
用已知濃度的被測物,試驗出能被可靠地定量測定的最低濃度和量。
(2)信噪比法
適用于能顯示基線噪音的分析方法,即將已知低濃度試樣測出的信號與空白樣品測出的信號進行比較,確定出能被可靠地定量的被測物質(zhì)的最低濃度或量,一般以信噪比為10:1時相應濃度確定為定量限。
(3)基于響應值標準偏差和標準曲線斜率法
按照LOQ=10δ/S公式計算,式中LOQ為定量限、δ為響應值的偏差、S為標準曲線的斜率。δ可以通過下列方法測得:①測定空白值的標準偏差;②采用標準曲線的剩余標準偏差或是截距的標準偏差。以上計算方法獲得的定量數(shù)據(jù)須用含量相近的樣品進行驗證。附測定圖譜,說明試驗過程和定量結(jié)果,包括準確度和精密度驗證數(shù)據(jù)。
6.線性
線性系指在設計的范圍內(nèi),線性試驗結(jié)果與試驗中被測物濃度直接呈比例關系的程度,是含量測定的基礎。線性試驗應至少包含5個不同濃度水平。以測得的響應信號與被測物濃度/含量作圖,觀察是否呈線性,再用最小二乘法進行線性回歸。必要時,響應信號可經(jīng)數(shù)學轉(zhuǎn)換后進行線性回歸計算,或采用描述濃度/含量-響應關系的非線性模型。線性數(shù)據(jù)應至少列出回歸方程、相關系數(shù)、線性圖(或其他數(shù)學模型)。
7.范圍
范圍系指分析方法能達到精密度、準確度和線性要求時的高低限濃度或量的區(qū)間。范圍根據(jù)分析方法的具體應用及其線性、準確度、精密度結(jié)果和要求確定。
選擇的方法應保證待測藥物濃度在其線性范圍內(nèi),必要時可對浸提液進行稀釋或濃縮。
8.耐用性
耐用性系指在測定條件有小的變動時,測定結(jié)果不受影響的承受程度。如果測試條件要求苛刻,則應在方法中寫明,并注明可以接受變動的范圍。
9.系統(tǒng)適用性
適用時,還應進行系統(tǒng)適用性考察。如高效液相色譜法的適用性試驗通常包括理論塔板數(shù)、分離度、靈敏度、拖尾因子、重復性等。
四、報告內(nèi)容
研究報告一般包括試驗論述、試驗方案、試驗報告。其中,試驗論述應說明產(chǎn)品基本信息(材料組成、人體接觸途徑及接觸時間等)及藥物基本信息、試驗樣品選擇依據(jù);浸提條件描述及其選擇依據(jù)(如適用);測定方法來源、適用性論述或測定方法驗證報告。試驗方案應包括浸提液制備(如適用)及測試方法、數(shù)據(jù)分析方案。試驗報告應報告詳細的測試方法(包括設備及試劑來源、樣品制備步驟,必要時附圖)、測試結(jié)果、數(shù)據(jù)處理、結(jié)論及典型性圖譜等。
五、參考文獻
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[3]《宮內(nèi)節(jié)育器注冊技術審查指導原則》(國家藥品監(jiān)督管理局通告2019年第25號)[Z].2019.
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[8]《醫(yī)療器械已知可瀝濾物測定方法驗證及確認注冊技術審查指導原則》(國家藥品監(jiān)督管理局通告2019年第78號)[Z].2019.
[9]Guidelines for Single Laboratory Validation of Chemical Methods for Dietary Supplements and Botanicals(AOAC)
[10]Validation of Analytical Procedures:Textand Methodology Q2(ICH Harmonised Tripartite Guideline)
[11]GB/T 27417-2017《合格評定化學分析方法確認和驗證指南》[S].
六、起草單位
國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術審評中心
站點聲明
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