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疝修補補片產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則
（2013年第7號）

一、前言

本指導(dǎo)原則旨在為食品藥品監(jiān)管部門對注冊申報資料的技術(shù)審評提供技術(shù)指導(dǎo)，同時也為申請人/生產(chǎn)企業(yè)進行疝修補補片的注冊申報提供參考。

本指導(dǎo)原則系對疝修補補片的一般要求，申請人/生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細化，并依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用。

本指導(dǎo)原則是對申請人/生產(chǎn)企業(yè)和審查人員的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)和標準的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標準體系以及當前認知水平下制定的，隨著法規(guī)和標準的不斷完善，以及科學技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進行適時的調(diào)整。

二、適用范圍

本指導(dǎo)原則所涉及的疝修補補片是指植入體內(nèi)以修補疝的補片類產(chǎn)品，材質(zhì)涵蓋聚丙烯/聚酯/聚四氟乙烯/聚偏二氟乙烯等不可吸收合成材料、聚乳酸/聚己內(nèi)酯等可吸收合成材料、動物源性材料、同種異體材料、復(fù)合材料等。

三、注冊申報資料要求

（一）產(chǎn)品的技術(shù)資料（適用于首次注冊及變更重新注冊中的相關(guān)部分）

1.產(chǎn)品名稱：產(chǎn)品通用名稱一般為“疝修補補片”。

2.注冊單元劃分，可考慮劃分不同注冊單元的情況舉例：

（1）不同的材質(zhì)或化學成分；

（2）不同的適用范圍，如：按照補片放置在腹腔內(nèi)或腹腔外。

下列情況適合補片放置在腹腔內(nèi)：補片置入腹腔內(nèi)的腹壁疝（手術(shù)切口疝、造口疝、臍疝、白線疝、半月線疝等）、食管裂孔疝、膈疝、盆底疝等。

下列情況適合補片放置在腹腔外：補片不置入腹腔內(nèi)的腹壁疝（手術(shù)切口疝、造口疝、臍疝、白線疝、半月線疝等）、腹股溝疝、股疝等。

3.產(chǎn)品適用范圍：申請人應(yīng)根據(jù)臨床資料規(guī)范申報產(chǎn)品的適用范圍，如描述為“該產(chǎn)品適用于腹腔外修補腹壁疝”， 或者直接描述其診斷名稱，如：“該產(chǎn)品適用于腹腔外修補臍疝”。

4.產(chǎn)品基本信息：

（1）材質(zhì)：申報產(chǎn)品各部件對應(yīng)材質(zhì)的標準化學名稱（列表詳述）。

（2）外型結(jié)構(gòu)描述及相應(yīng)圖示：產(chǎn)品整體結(jié)構(gòu)示意圖、局部細節(jié)示意圖（如編織方式、孔隙結(jié)構(gòu)、分層結(jié)構(gòu)圖示）。對于由多個部件組成的產(chǎn)品，應(yīng)提供每一組成部分的結(jié)構(gòu)描述及相應(yīng)圖示（例如支撐環(huán)、提拉帶、置入工具等）。

圖示舉例一：

圖示舉例二：

（3）產(chǎn)品基本信息示例：形狀（矩形平片、橢圓形平片、立體三維結(jié)構(gòu)等）；尺寸（長度、寬度、厚度、單絲直徑、孔尺寸、網(wǎng)孔密度/網(wǎng)孔比例/孔隙率等）；編織與加工技術(shù)描述（雙纖維交替編織等）；多層補片各層間連接方式描述（超聲熱合、縫合等）；單位面積重量（g/m2），對于部分可吸收產(chǎn)品還應(yīng)明確不可吸收部分的單位面積重量（g/m2）。

按照下表格式形式分別列出產(chǎn)品的基本信息（可根據(jù)具體情況增減項目）：

5.提供同類產(chǎn)品的國內(nèi)外動態(tài)分析情況，包括國內(nèi)外同類產(chǎn)品的上市情況及與申報產(chǎn)品在原材料、結(jié)構(gòu)、性能、作用原理、適用范圍等涉及臨床應(yīng)用安全性和有效性方面的對比，建議以表格形式逐一列出相同點和不同點。

6.提供產(chǎn)品各型號規(guī)格的劃分依據(jù)，明確各型號間的異同點（同一型號的產(chǎn)品應(yīng)具有材料、特性、結(jié)構(gòu)上的同一性）。

7.產(chǎn)品組成材料：

（1）應(yīng)明確疝修補補片各部件組成材料的基本信息，如：標準化學名稱、化學結(jié)構(gòu)式/分子式（必要時）、材料商品名（若有）、材料代號/牌號（若有）等。（上述基本信息對于由動物或人體組織材料經(jīng)處理制成的產(chǎn)品可能不適用）

（2）若申報產(chǎn)品中的材料從未在國內(nèi)已上市的長期植入性醫(yī)療器械中使用，需明確該材料中是否存在潛在毒性、致癌性、免疫原性物質(zhì)，并應(yīng)對材料的長期生物相容性進行評價，如長期植入反應(yīng)、慢性毒性、致癌性等，并對其植入人體后的穩(wěn)定性進行評價。

8.若原材料外購，應(yīng)明確原材料供應(yīng)商，提交原材料的質(zhì)控標準及檢測報告。若原材料為自行合成，應(yīng)闡述材料生產(chǎn)過程中的質(zhì)量控制標準并提交相關(guān)的檢測報告。

9.提供與臨床應(yīng)用相關(guān)的產(chǎn)品結(jié)構(gòu)、組成及性能方面的設(shè)計驗證資料，如立體結(jié)構(gòu)設(shè)計、多層復(fù)合設(shè)計、剛度性能設(shè)計等。

10.詳述產(chǎn)品生產(chǎn)加工過程，包括各種加工工藝及各種加工助劑的使用情況，對殘留單體等有害小分子殘留物的控制情況等。提供涉及產(chǎn)品安全性的加工工藝的確定依據(jù)以及涉及到的研究性資料、文獻資料等。

11.提供產(chǎn)品對滅菌工藝耐受性的支持性資料。對于經(jīng)輻照滅菌的產(chǎn)品，明確輻照劑量并提供其確定依據(jù)。

12.參照《無源植入性醫(yī)療器械貨架壽命申報資料指導(dǎo)原則》提供產(chǎn)品有效期（貨架壽命）的驗證資料，一般包括產(chǎn)品穩(wěn)定性和包裝密封穩(wěn)定性兩個方面。對于不同包裝形式的產(chǎn)品應(yīng)考慮分別提供驗證資料。

13.對于含有可降解/可吸收成分的產(chǎn)品，提供降解周期、降解產(chǎn)物的研究資料，提供產(chǎn)品在體內(nèi)代謝情況的相關(guān)資料，提供產(chǎn)品降解速率和產(chǎn)品主要性能（例如拉伸強度等產(chǎn)品性能）隨著時間而變化的研究資料。該類研究可進行體內(nèi)試驗或體外試驗，若進行體外試驗還應(yīng)提供體內(nèi)-體外試驗相關(guān)性的支持性資料。

14.測試最終產(chǎn)品中任何有潛在毒性、致癌性的化學成分含量，如有機溶劑、重金屬、交聯(lián)劑等，并提供以上物質(zhì)的人體限量/閾值及其依據(jù)。

15.對于含有動物源性材料成分的產(chǎn)品，應(yīng)明確動物地理來源、動物種類、年齡、取材部位、組織性質(zhì)，參照《動物源性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料指導(dǎo)原則》完善產(chǎn)品技術(shù)報告。主要涉及原材料來源控制的安全性資料，病毒和/或傳染性病原體的風險分析、相應(yīng)控制措施的描述及驗證性資料，涉及產(chǎn)品免疫原性（免疫反應(yīng)）的風險分析、控制工藝描述及驗證性資料。

16.對于含有同種異體材料成分的產(chǎn)品，考慮到可能引發(fā)的倫理問題，企業(yè)應(yīng)提供與組織供應(yīng)單位簽署的長期協(xié)議及供體志愿捐贈書。在志愿捐贈書中，應(yīng)明確供者所獻組織的實際用途，并由供者本人/其法定代理人/其直系親屬簽名同意。生產(chǎn)企業(yè)還應(yīng)提供對保存供體可追溯性文件的承諾。提供供者可能感染的病毒和/或傳染性病原體（如艾滋病、乙肝、丙肝、梅毒等）的檢驗資料[包括供體血清學檢測報告、檢測所用的具體方法及依據(jù)等，其中艾滋病應(yīng)采用聚合酶鏈式反應(yīng)（PCR）方法檢測]。應(yīng)提供病毒和/或傳染性病原體的風險分析并詳述相應(yīng)的控制措施，參照《同種異體植入性醫(yī)療器械病毒滅活工藝驗證技術(shù)審查指導(dǎo)原則》提供滅活和去除病毒和/或傳染性病原體工藝有效性的驗證試驗數(shù)據(jù)。提供涉及產(chǎn)品免疫原性（免疫反應(yīng)）的風險分析、控制工藝描述及驗證性資料。

17.對于腹腔內(nèi)置入的疝修補補片，應(yīng)提供產(chǎn)品植入動物腹腔內(nèi)的試驗資料，記錄并分析補片與腔內(nèi)組織的粘連情況，以驗證產(chǎn)品可用于腹腔內(nèi)疝修補。

18.詳述產(chǎn)品標準中保證產(chǎn)品安全有效的性能要求、性能指標及檢驗方法的確定依據(jù)，提供涉及到的研究性資料、文獻資料和/或標準文本。

（二）產(chǎn)品的風險管理資料（一般適用于首次注冊）

根據(jù)YY/T0316《醫(yī)療器械 風險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》，對疝修補補片的原材料、生產(chǎn)加工過程、產(chǎn)品包裝、滅菌、運輸、貯存、使用等產(chǎn)品壽命周期的各個環(huán)節(jié),從能量危害（若涉及）、生物學危害、環(huán)境危害、有關(guān)使用的危害、由功能失效/維護/老化引起的危害等方面進行風險分析，詳述所采取的風險控制措施。

（三）產(chǎn)品的標準

1.可參照的國家標準及行業(yè)標準舉例（未標明年代號表示應(yīng)參照最新版本）：

YY 0167《非吸收性外科縫線》

YY 1116《可吸收性外科縫線》

YY/T 0661《外科植入物用聚（L-乳酸）樹脂的標準規(guī)范》

YY/T 0510《外科植入物用無定形聚丙交酯樹脂和丙交酯-乙交酯共聚樹脂》

YY/T 0640《無源外科植入物 通用要求》

GB/T 16886《醫(yī)療器械生物學評價》系列標準

GB/T 14233.1《醫(yī)用輸液、輸血、注射器具檢驗方法 第1部分：化學分析方法》

GB/T 14233.2《醫(yī)用輸液、輸血、注射器具檢驗方法 第2部分：生物學試驗方法》

《中華人民共和國藥典》

2.產(chǎn)品相關(guān)信息

（1）疝修補補片的總體外型描述（平片/立體、單層/多層）及圖示（參照技術(shù)資料部分）；尺寸（長度、寬度、厚度、單絲直徑、孔尺寸、網(wǎng)孔密度/網(wǎng)孔比例/孔隙率等）；編織特性描述（雙纖維交替編織等）及圖示（參照技術(shù)資料部分）；多層補片各層間連接方式（超聲熱合、縫合等）；單位面積重量（g/m2），對于部分可吸收產(chǎn)品還應(yīng)明確不可吸收部分的單位面積重量（g/m2）。

（2）疝修補補片每一組成部件的描述及相應(yīng)圖示（參照技術(shù)資料部分）：例如多種纖維混合編織、特殊功能的膜層、加強環(huán)等。

（3）明確疝修補補片各部件所有組成材料的基本信息，如：標準化學名稱、化學結(jié)構(gòu)式/分子式、商品名、材料代號/牌號等。（上述基本信息對于由動物或人體組織材料經(jīng)處理制成的產(chǎn)品可能不適用）

（4）對于動物源性材料，應(yīng)明確動物種類及取材部位。

（5）對于同種異體材料，應(yīng)明確需對供體進行艾滋病、乙肝、丙肝、梅毒等病毒和/或傳染性病原體的檢測，并概述檢測方法（其中艾滋病應(yīng)采用PCR方法檢測）。

3.技術(shù)要求

申請人/生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定以下技術(shù)要求是否適用，若不適用需詳細說明理由并提供支持性資料。

（1）外觀及尺寸：長度、寬度、厚度、孔尺寸、適用的孔隙項目要求（如網(wǎng)孔密度/網(wǎng)孔比例/孔隙率）、特殊形狀或結(jié)構(gòu)所涉及的其他尺寸，包括允差。

（2）物理性能。

① 單位面積重量；

② 拉伸強度；

③ 頂破強度；

④ 縫合強度；

⑤ 若是多層結(jié)構(gòu)或由不同部件連接的產(chǎn)品，要求制定連接強度；

⑥ 拉伸伸長率；

⑦ 撕裂強度。

（3）化學性能。

① 對于人工合成的不可吸收材料（如聚丙烯、聚四氟乙烯、聚酯等）制成的產(chǎn)品，應(yīng)包括紅外鑒別、酸堿度、還原物質(zhì)、蒸發(fā)殘渣、紫外吸光度、重金屬總量、微量元素、終產(chǎn)品中有害小分子物質(zhì)的殘留量要求等。

② 對于人工合成的可吸收材料（如聚乳酸等）制成的產(chǎn)品，應(yīng)包括紅外或核磁鑒別、特性粘度或平均分子量、分子量分布（如適用）、旋光度（如適用）、單體殘留、催化劑殘留、溶劑殘留、水分殘留、重金屬含量、終產(chǎn)品中其他有害小分子物質(zhì)的殘留量要求等。若材料為共聚物，還應(yīng)要求共聚物中各單體形成結(jié)構(gòu)單元的摩爾分數(shù)。

③ 對于由天然材料提取制備而成的可吸收材料，如膠原、纖維素等制成的產(chǎn)品，至少應(yīng)包括材料定性要求、材料純度要求、環(huán)境污染可能造成的重金屬殘留、終產(chǎn)品中有害小分子及大分子物質(zhì)的殘留量要求等。

④ 對于由動物或人體組織材料經(jīng)處理制成的產(chǎn)品，如以真皮、小腸粘膜、肌腱、心包膜等組織為原料的產(chǎn)品，至少應(yīng)包括環(huán)境污染可能造成的重金屬殘留、終產(chǎn)品中有害小分子及大分子物質(zhì)的殘留量要求等。

⑤ 對于經(jīng)環(huán)氧乙烷（EO）滅菌的產(chǎn)品，應(yīng)制定EO殘留量要求。

⑥ 對于染色的補片，應(yīng)制定褪色試驗要求。

（除上述要求外，還需參照相關(guān)材料的國家標準/行業(yè)標準增加適用的化學性能要求；化學性能試驗浸提介質(zhì)和浸提條件的選擇應(yīng)有充分的依據(jù)）

（4）無菌。

（5）細菌內(nèi)毒素。

（6）若產(chǎn)品中含有致熱性的材料成分，則需在產(chǎn)品標準中增加熱原檢測項目。

（7）對含有可降解/可吸收成分的產(chǎn)品，制定降解性能要求。

（8）對于動物源性材料制成的產(chǎn)品，應(yīng)參照《動物源性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料指導(dǎo)原則》制定適用的技術(shù)要求。如免疫原性控制要求，可通過生物化學方法直接測定免疫原性指標，也可通過物理或化學方法測定某些指標來間接反映產(chǎn)品免疫原性。注冊產(chǎn)品標準的編制說明中應(yīng)給出制定這些具體指標及檢測方法的科學依據(jù)，以證明產(chǎn)品的免疫原性被控制在可接受范圍內(nèi)。同種異體材料制成的產(chǎn)品也可參照上述要求。

（9）生物學評價。

應(yīng)按照GB/T 16886《醫(yī)療器械生物學評價》進行生物學評價或試驗，涉及項目如下（以現(xiàn)行有效的GB/T 16886.1為準）:

① 細胞毒性；

② 遲發(fā)型超敏反應(yīng)；

③ 遺傳毒性；

④ 植入反應(yīng)；

⑤ 全身急性毒性；

⑥ 刺激或皮內(nèi)反應(yīng)；

⑦ 亞慢性毒性；等。

（10）對于除補片外還包含其他部件及工具的產(chǎn)品，申請人/生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)制定相應(yīng)部件或工具的項目要求。

（四）產(chǎn)品的注冊檢測

一般情況下，若注冊申報各型號的材質(zhì)及化學成分完全相同時，對采用不同編織形式的型號，例如不同的編織方法、單絲直徑、纖維數(shù)量、孔徑等，應(yīng)分別檢測編織形式的差異所影響到的相關(guān)產(chǎn)品性能。必要時應(yīng)提交受檢型號典型性分析資料。

（五）產(chǎn)品的臨床資料（適用于首次注冊及變更重新注冊中的相關(guān)部分）

對于按照醫(yī)療器械注冊法規(guī)規(guī)定需要在國內(nèi)進行臨床試驗的疝修補補片，臨床試驗應(yīng)符合國家食品藥品監(jiān)督管理部門發(fā)布的醫(yī)療器械臨床試驗相關(guān)文件規(guī)定，并參考《無源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料指導(dǎo)原則》制定臨床試驗方案并實施試驗。

對于按照醫(yī)療器械注冊法規(guī)規(guī)定無需在國內(nèi)進行臨床試驗的進口疝修補補片，申請人除提供境外政府醫(yī)療器械主管部門批準該產(chǎn)品注冊上市時的臨床相關(guān)資料外，還需要提供申報產(chǎn)品在境外上市后的臨床評價資料及質(zhì)量跟蹤報告。

（六）產(chǎn)品質(zhì)量跟蹤報告（適用于重新注冊）

應(yīng)參考《無源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料指導(dǎo)原則》中產(chǎn)品質(zhì)量跟蹤報告的相關(guān)內(nèi)容提交相關(guān)資料。

對于腹腔內(nèi)使用的疝修補補片，重點關(guān)注補片與組織粘連相關(guān)的并發(fā)癥/不良事件情況，如腸瘺、腸梗阻等。企業(yè)應(yīng)詳述以上并發(fā)癥/不良事件的原因、處理措施及結(jié)果，并對并發(fā)癥/不良事件的發(fā)生率進行統(tǒng)計分析及評價。

（七）產(chǎn)品說明書、標簽和包裝標識

1.說明書、標簽和包裝標識應(yīng)符合《醫(yī)療器械說明書、標簽和包裝標識管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理局令第10號）要求，還應(yīng)符合YY/T 0640《無源外科植入物 通用要求》中的相關(guān)規(guī)定。

2.性能特征描述應(yīng)以企業(yè)提交的技術(shù)資料及注冊產(chǎn)品標準為準。

3.適用范圍及禁忌癥描述應(yīng)以企業(yè)提交的臨床資料為準。對于不能置于腹腔內(nèi)的疝修補補片，應(yīng)在禁忌癥或警示部分予以說明。

禁忌癥舉例：疝修補補片不能用于妊娠患者、嬰幼兒及生長發(fā)育期兒童；不能用于未處理的感染部位等。

4.對于腹腔內(nèi)使用的疝修補補片，說明書中不使用“防粘連” 等絕對化文字和表述。

四、參考文獻

1.GB/T 16886《醫(yī)療器械生物學評價》系列標準

2.GB/T 14233.1《醫(yī)用輸液、輸血、注射器具檢驗方法 第1部分：化學分析方法》

3.GB/T 14233.2《醫(yī)用輸液、輸血、注射器具檢驗方法 第2部分：生物學試驗方法》

4.《中華人民共和國藥典》

5.YY/T 0316《醫(yī)療器械 風險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》

6.YY/T 0640《無源外科植入物 通用要求》

7.YY 0167《非吸收性外科縫線》

8.YY 1116《可吸收性外科縫線》

9.YY/T 0661《外科植入物用聚（L-乳酸）樹脂的標準規(guī)范》

10.YY/T 0510《外科植入物用無定形聚丙交酯樹脂和丙交酯-乙交酯共聚樹脂》

11.FDA-Guidance for the Preparation of a Premarket Notification Application for a Surgical Mesh，1999.3

12.《無源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料指導(dǎo)原則》

13.《動物源性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料指導(dǎo)原則》

14.《無源植入性醫(yī)療器械貨架壽命申報資料指導(dǎo)原則》

15.《同種異體植入性醫(yī)療器械病毒滅活工藝驗證技術(shù)審查指導(dǎo)原則》