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生物統(tǒng)計(jì)在多中心臨床試驗(yàn)的應(yīng)用

發(fā)布日期:2023-11-22 閱讀量:

多中心臨床試驗(yàn)是指由一個研究中心的主要研究者總負(fù)責(zé),然后多個研究中心的研究者合作,按照同一個研究方案在不同的研究中心同時進(jìn)行的臨床試驗(yàn)?,F(xiàn)在大家所接觸到的臨床試驗(yàn)幾乎都是多中心臨床試驗(yàn)。因?yàn)槎鄠€中心同時入組,可以在較短的時間內(nèi)入選到所需的病例數(shù),這也是大家普遍的出發(fā)點(diǎn),另一個重要的方面,便是多個中心入選的病例無論在病種病情分布等方面范圍比較廣,特別是對于我們這個幅員遼闊的大中國來說,和實(shí)際人群總體能保持較好的一致性,試驗(yàn)結(jié)果和結(jié)論也更具代表性。這就涉及到統(tǒng)計(jì)上研究結(jié)果的推廣與應(yīng)用。這一點(diǎn)我們可以舉一個簡單的例子,大家都知道乙肝在中國主要有兩個基因型即B型和C型,而B型主要分布于南方,C型主要分布于北方;而在治療難易程度方面,C型比B型難治,因此進(jìn)行乙肝臨床試驗(yàn)時,需要進(jìn)行多中心試驗(yàn),而中心的選擇也應(yīng)兼顧南方北方,如果我們只在南方的某個中心進(jìn)行試驗(yàn),則可能會使得入選病人大多為B型(易治)的,而最終對治療療效的評價(jià)也很可能會高估,試驗(yàn)的結(jié)論也無法推廣到整個乙肝人群。

我們現(xiàn)在開展的國內(nèi)多中心臨床試驗(yàn)基本上都是在國內(nèi)的各個研究中心進(jìn)行。其實(shí),更典型的多中心臨床試驗(yàn)應(yīng)該是那些global試驗(yàn),這些試驗(yàn)的研究中心分布在不同的國家,入選病例也分布在不同的種族,所有這些都使最后的研究結(jié)論具有很好的代表性,也為研究結(jié)果的推廣與應(yīng)用提供了良好的依據(jù),使得新藥的應(yīng)用更具廣義性。

多中心臨床試驗(yàn)的開展,使得更多的研究者能有機(jī)會參與到臨床試驗(yàn)過程中,他們可以集思廣益、精心合作來共同保證試驗(yàn)的高質(zhì)量。但在這一點(diǎn)上,也是一把雙刃劍,如果各中心研究者能夠相互配合,博采眾長,那么可以大大提高臨床試驗(yàn)的質(zhì)量,而由于研究者之間不統(tǒng)一,各自為政也成為臨床試驗(yàn)的很大問題。

生物統(tǒng)計(jì)在多中心臨床試驗(yàn)的應(yīng)用(圖1)

本文介紹生物統(tǒng)計(jì)之多中心臨床試驗(yàn),這里以問和答的形式,對多中心試驗(yàn)中的一些常見問題,做一簡單介紹。

問題1:多中心臨床試驗(yàn)中對每個中心的病人有最低數(shù)量的要求嗎?

回答:首先ICH E9中指出“應(yīng)避免各中心樣本數(shù)量相差懸殊以及個別中心的樣本數(shù)太少”。當(dāng)然我們應(yīng)盡可能做到各中心病例數(shù)相當(dāng),但也會出現(xiàn)個別中心病例數(shù)較少的情況,此時比較普遍的意見也是不希望設(shè)置每個中心入組的最低病人數(shù),因?yàn)槿绻坏┫薅ǎ瑒t會使得那些入組比較慢的中心完成試驗(yàn)的時間大大延長。在實(shí)際的統(tǒng)計(jì)分析過程中,如果出現(xiàn)病例數(shù)很少的中心,可能會造成一些統(tǒng)計(jì)分析方面的問題,這時我們可以把幾個中心進(jìn)行合并(pooling)起來進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。在進(jìn)行中心合并時,很多情況下要根據(jù)中心病人的人口學(xué)特征,人口學(xué)特征相似的合并在一起。

問題2:在統(tǒng)計(jì)分析中怎樣進(jìn)行中心的合并(pooling)?

回答:統(tǒng)計(jì)分析中的中心合并已被統(tǒng)計(jì)界所廣泛接受。在具體操作方面,最理想的情況是把中心合并的原則明確地寫在研究方案里。但這一點(diǎn)很難做到,因?yàn)橛袝r在研究方案撰寫時我們無法準(zhǔn)確預(yù)期中心入選病人的情況,這種情況下,我們最實(shí)際的方法是把采取的中心合并的策略寫在統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃書(SAP)里,而且必須在數(shù)據(jù)鎖定或揭盲前最終確定下來。

我們的目的是不要讓一個或兩個中心影響到整個的治療效果。因此,我們在進(jìn)行中心合并時,要遵循相似性,特別是在人口學(xué)特征方面的原則,比如在跨國多中心臨床試驗(yàn)中,歐洲國家的中心可以合在一起。簡單地把那些病人較少的兩個或多個中心合在一起的方法是不恰當(dāng)?shù)摹?/p>

問題3:治療-中心交互作用(treatment-by-center interaction)是怎么產(chǎn)生的?

回答:我們在開展多中心臨床試驗(yàn)時,各個研究中心在病人的人口學(xué)特征、醫(yī)療條件、醫(yī)療史等方面差別較大,這種研究中心之間的差別可能會導(dǎo)致各中心研究結(jié)果的不同,這時就會產(chǎn)生我們所謂的治療-中心交互作用。當(dāng)然治療-中心交互作用還來源于各中心執(zhí)行研究方案的不同以及不同的療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)等,最常見的例子比如對應(yīng)答的評價(jià)標(biāo)準(zhǔn),還有實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)不同。

問題4:治療-中心交互作用(treatment-by-center interaction)對研究結(jié)果的影響?

回答:通常把治療-中心交互作用(treatment-by-center interaction)分為兩種:定量(quantitative)和定性(qualitative)。定量治療-中心交互作用是指各中心的研究結(jié)果的方向是一致的,比如都是A藥的療效大于B藥,這時只是各中心在數(shù)值上相差較大,這時其實(shí)就是個數(shù)量上不同的問題,按哲學(xué)上來說這時候是個量變,在這種情況下,有的統(tǒng)計(jì)學(xué)家就認(rèn)為通過中心之間合并數(shù)據(jù)(pooling data),這種交互作用不會嚴(yán)重影響到統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果。定性治療-中心交互作用則是指各中心的研究結(jié)果的方向是不一致的,比如有的中心A藥的療效大于B藥,有的中心A藥的療效小于B藥,這時可就是原則性比較嚴(yán)重的問題,這時其實(shí)就是本質(zhì)不同的問題,按哲學(xué)上來說這時候是個質(zhì)變,此時這種交互作用會嚴(yán)重影響到統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果。如果你還是對所有中心治療效果只做一個總體統(tǒng)計(jì)分析就可能會得到錯誤的結(jié)果,而且也是不夠的。在這種情況下,最好的辦法就是對治療-中心交互作用進(jìn)行具體的描述,并說明具體那個中心對交互作用的影響,這是一個復(fù)雜的過程。

問題5:多中心臨床試驗(yàn)中怎么考慮中心的影響?

通常情況下,多中心臨床試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析都應(yīng)把中心納入到統(tǒng)計(jì)模型中,特別是按中心進(jìn)行隨機(jī)化時。當(dāng)然在某些研究中,每個中心只有少數(shù)幾個病人時,此時中心對主要及次要變量的影響不會太大,在這種情況下,模型中包含中心是不合適的,否則可能會影響到比較的精確度,而且如果我們預(yù)期到每個中心只有有限的病人時,也沒有必要按中心進(jìn)行隨機(jī)化。

問題6:怎么樣處理治療-中心交互作用?

如果把交互作用不必要地納入到模型中,會降低主效應(yīng)檢驗(yàn)的效能。正如ICH E9中所述,對多中心試驗(yàn)中的治療組差異進(jìn)行統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)時,應(yīng)該把中心效應(yīng)納入到統(tǒng)計(jì)分析模型中,而治療-中心交互作用則不應(yīng)納入模型中。其實(shí)在具體的統(tǒng)計(jì)分析中,我們現(xiàn)在通常的做法如下:

建立一個由治療、中心以及治療-中心交互作用在內(nèi)的統(tǒng)計(jì)模型,首先我們先計(jì)算交互作用的p值:

(1)如果p>0.1,那么則說明治療和中心間無交互作用,這時把治療-中心交互作用從模型中剔除,然后再進(jìn)行模型的統(tǒng)計(jì)分析;
 ?。?)如果p<0.1,那么則說明治療和中心間存在著交互作用,這時就無法進(jìn)一步評估治療效應(yīng)了。接下來就要根據(jù)不同的情況,對不同中心的結(jié)果進(jìn)行描述和討論了,這便是一個比較麻煩的過程了。。。

本人在剛進(jìn)入這個行業(yè)不久時,便碰到中心與療效的交互作用,還有PPS集和FAS集的交互,這著實(shí)很讓人頭疼,要做很多其他工作。。。

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