申請(qǐng)流程：申辦方完成藥物臨床試驗(yàn)后，填寫《藥品注冊(cè)申請(qǐng)表》并向CDE報(bào)送申請(qǐng)藥品生產(chǎn)的申報(bào)資料。NMPA出具藥品注冊(cè)受理通知書，并在受理申請(qǐng)之日起40日內(nèi)組織現(xiàn)場(chǎng)核查，機(jī)構(gòu)獲知后通知CRO，CRO申辦方科室心。

相關(guān)準(zhǔn)備：一般機(jī)構(gòu)或申辦方會(huì)更早的接到國(guó)家局核查通知，當(dāng)然機(jī)構(gòu)&申辦方也會(huì)第一時(shí)間找到項(xiàng)目的CRA告知預(yù)計(jì)核查時(shí)間。與此同時(shí)CTM也會(huì)同步接收到相關(guān)消息進(jìn)行項(xiàng)目統(tǒng)籌安排。

核查前準(zhǔn)備

通知機(jī)構(gòu)和倫理以及專業(yè)組人員，協(xié)助機(jī)構(gòu)或項(xiàng)目組制訂自查計(jì)劃。與CRA溝通，確認(rèn)自查的安排。提前了解中心的各項(xiàng)流程，并與相關(guān)人員進(jìn)行告知。準(zhǔn)備物資，如打印機(jī)、電腦等設(shè)備，并提前聯(lián)系科室相關(guān)人員安排接收。在接到通知后，與科室機(jī)構(gòu)倫理溝通，確認(rèn)預(yù)計(jì)的核查地點(diǎn)。

一、自查

1、人員安排

一般項(xiàng)目組會(huì)安排幾個(gè)CRA對(duì)臨床試驗(yàn)相關(guān)文件進(jìn)行全面、徹底的自查，兩遍起步，可以參考檢查要點(diǎn)。自查時(shí)記錄問題，對(duì)于無法確認(rèn)如何回復(fù)的問題，提前與項(xiàng)目組人員進(jìn)行討論，我們當(dāng)時(shí)是每天自查后共享自查excel，將重點(diǎn)問題圈出，全部參與自查的人員拉一個(gè)teams半小時(shí)的會(huì)議進(jìn)行討論。

同時(shí)有專門的CRA負(fù)責(zé)研究者文件夾每一份文件的整理，梳理與核對(duì)，對(duì)于研究者文件夾的問題進(jìn)行整理和查缺補(bǔ)漏；

項(xiàng)目的primary CRA一般由負(fù)責(zé)該中心的CRA擔(dān)任，support CRA一般是項(xiàng)目組中負(fù)責(zé)其他中心的有經(jīng)驗(yàn)的CRA，primaryCRA主要負(fù)責(zé)部分患者文件夾，以及回復(fù)support CRA監(jiān)查出的問題回復(fù)，對(duì)接機(jī)構(gòu)倫理和科室以及信息課等；

2、自查內(nèi)容

1. 關(guān)注授權(quán)表，人員授權(quán)是否正確；

2. 知情同意書簽字、修改是否規(guī)范，公平見證人是否合適；病歷中記錄知情的日期、版本號(hào)有無錯(cuò)誤；知情更新需要及時(shí)記錄；是否簽署了正確版本的知情同意書，病歷中關(guān)于知情同意書的記錄是否正確完整；

3. 樣本：從采樣——分離——存儲(chǔ)——轉(zhuǎn)運(yùn)——接收均需記錄完整，多采集的樣本中心實(shí)驗(yàn)室是否銷毀，是否存在銷毀記錄等

4. 藥品的接收、發(fā)放、轉(zhuǎn)運(yùn)、回收記錄是否完整，藥品從中心藥房轉(zhuǎn)運(yùn)至科室是否有相關(guān)記錄，注射用藥品的配置（需有復(fù)核人），輸注記錄是否符合方案要求等，未使用的藥品是否及時(shí)銷毀，是有留存相應(yīng)的銷毀證明；

5. 物資：接收、回收、銷毀、校準(zhǔn)；

6. 溯源：明確醫(yī)院電子病歷提交時(shí)限，是否提交之后就不能再修改了？還是說提交之后可以修改但是有修訂痕跡，在研究者的賬戶是否可以看到完整的修訂痕跡？信息科的賬戶、機(jī)構(gòu)的賬戶和研究者的賬戶所看到的痕跡是否相同，是否可以看到病歷的打印時(shí)間及打印次數(shù)，核對(duì)研究者簽字時(shí)間是否在打印之前；

A.溯源所有的化驗(yàn)單：

1）與受試者文件夾留檔的核對(duì)是否有遺漏，遺漏的補(bǔ)打，排查是否有漏記AE相關(guān)，與項(xiàng)目組討論是否需要補(bǔ)充；

2）檢查化驗(yàn)單核收時(shí)間、報(bào)告時(shí)間、研究者簽字日期是否存在邏輯錯(cuò)誤，若對(duì)采血、用藥時(shí)間有要求項(xiàng)目需特別注意；

3）發(fā)現(xiàn)有必要修改的地方，可以請(qǐng)研究者直接在化驗(yàn)單修改（簽名及修改的時(shí)間和修改理由）；

B.溯源所有患者的檢查報(bào)告，包括病理報(bào)告、心電圖、CT、PET、MRI、B超、心超；

C.溯源患者的門診開藥記錄，核查是否有遺漏的合并用藥或禁用藥；D.溯源病案室資料，核對(duì)病案室、電子系統(tǒng)及受試者文件夾三處內(nèi)容是否存在不一致，包括但不限于長(zhǎng)期、臨時(shí)醫(yī)囑單，護(hù)理記錄單、住院病程等；

7.PD、CM、AE、SAE有無錯(cuò)誤及漏報(bào);

8.受試者費(fèi)用報(bào)銷。

9.研究者文件夾：批件、遞交信、SAE遞交、PD遞交說明性文件、簽字頁、授權(quán)、培訓(xùn)記錄（尤其是方案、知情的批件下發(fā)時(shí)間、培訓(xùn)時(shí)間、使用時(shí)間需要符合邏輯，另外核查專家會(huì)參考組長(zhǎng)單位批準(zhǔn)時(shí)間來判斷各中心單位的批準(zhǔn)時(shí)間及執(zhí)行時(shí)間是否過晚）等等常規(guī)文件進(jìn)行日期、簽字、內(nèi)容等方面的比對(duì)，需要切實(shí)符合實(shí)際邏輯。

二、物資

在國(guó)家局臨床試驗(yàn)核查現(xiàn)場(chǎng)，需要準(zhǔn)備的物資包括但不限于以下幾類：

1. 主要物資：研究者文件夾、倫理文件夾、受試者文件夾、藥品文件夾

2. 輔助物資：文具（文件袋、筆記本、筆、橡皮、便利貼、膠水、訂書機(jī)、十一孔袋、打孔器、記號(hào)筆、回形針、剪刀、燕尾夾等）打印機(jī)、U盤、 文件柜

3. 電子設(shè)備和存儲(chǔ)設(shè)備：筆記本電腦、U盤

4. 其他物資： 水果、礦泉水、咖啡、茶葉、紙杯、紙盤，A4空白紙， 不帶logo的信封， 筆

5. 系統(tǒng)準(zhǔn)備：

- HIS/LIS溯源系統(tǒng)、影像科溯源系統(tǒng)

- 溯源位置、溯源電腦、溯源賬號(hào)、溯源權(quán)限

- 參與溯源的研究人員/信息科人員

- 是否提前預(yù)約

核查現(xiàn)場(chǎng)

1. 提前文件：試驗(yàn)方案，授權(quán)表，篩選入組表，方案偏離匯總表，AE/SAE匯總表，合并用藥匯總表，總結(jié)報(bào)告概要等(檢查員每人一份);

2. 核查現(xiàn)場(chǎng)一般由至少一名組長(zhǎng)和兩名核查員組成，具體核查人數(shù)需要看核查組的安排。這直接決定需要安排多少CRA，CRA需要與核查員1跟1，協(xié)助現(xiàn)場(chǎng)核查員的工作：

- 積極配合核查人員，協(xié)助尋找相關(guān)資料；

- 對(duì)于核查人員提出的問題，明確職責(zé)范圍及問題的目的和意義，不作答超出自己職責(zé)范圍的問題；

- 及時(shí)記錄核查人員提出的問題，待與研究者、申辦方討論后由相關(guān)人員去回答；

- 回答問題需要問什么答什么，不做延伸性回答；

- 如核查員需復(fù)印項(xiàng)目資料，必須遮擋敏感信息，并在復(fù)印件上蓋上保密及復(fù)印件的戳；

- 醫(yī)學(xué)相關(guān)問題由研究者回答，幫助研究者找尋資料及回憶當(dāng)時(shí)情況。

1. 首次會(huì)議：核查組人員會(huì)在通知的時(shí)間里親臨研究中心，在首次會(huì)議上，核查組人員宣讀法規(guī)及紀(jì)律要求等，機(jī)構(gòu)、倫理、研究團(tuán)隊(duì)人員一同到場(chǎng)。通常由主要研究者（PI）通過PPT對(duì)方案要點(diǎn)、本中心研究進(jìn)展情況等進(jìn)行介紹。

2. 現(xiàn)場(chǎng)檢查：在首次會(huì)議之后，核查組人員會(huì)開始現(xiàn)場(chǎng)核查工作，這通常包括對(duì)藥物管理、ISF文件、原始病歷和EDC中的數(shù)據(jù)核查等。核查專家開始分工，一人看一部分，并按照他們自己有的核查目錄，核查完一個(gè)打一個(gè)勾。CRA需要協(xié)助他們找資料，他們要什么就拿什么。并且需要CRA對(duì)試驗(yàn)有了解，可以回答專家的問題。部分有價(jià)值&無法回答的問題告知記錄員，記錄下來與PM&醫(yī)學(xué)&數(shù)據(jù)進(jìn)行討論，盡快給到專家結(jié)果，如果無法確認(rèn)回復(fù)內(nèi)容，需當(dāng)日會(huì)后討論，在第二日進(jìn)行回復(fù)。

3. 交流問答：在現(xiàn)場(chǎng)檢查過程中，核查組可能會(huì)有交流問答環(huán)節(jié)，用于討論核查中發(fā)現(xiàn)的問題和研究中心的回復(fù)。可能涉及到跟醫(yī)生提問：試驗(yàn)大概時(shí)間節(jié)點(diǎn)、發(fā)藥表簽字、藥物的使用方法、看到資料的任何疑問等，就是通過提問解答自己心中的疑問，有點(diǎn)像倫理委員提問，只是一些小疑問，所以需要提前和醫(yī)生、機(jī)構(gòu)商量好可能會(huì)問的問題。同時(shí)可能叫來數(shù)據(jù)遠(yuǎn)程連線中心實(shí)驗(yàn)室等，查看SOP，并核對(duì)數(shù)據(jù)等。

4. 綜合會(huì)議：在現(xiàn)場(chǎng)檢查結(jié)束后，可能會(huì)有一個(gè)綜合會(huì)議，核查員們關(guān)上門自己總結(jié)核查過程中發(fā)現(xiàn)的問題。

5. 末次會(huì)議：在核查結(jié)束時(shí)，會(huì)有一個(gè)末次會(huì)議，核查組會(huì)向被核查單位反饋現(xiàn)場(chǎng)核查情況，通報(bào)最終記錄的問題，并總結(jié)核查問題

- 核查結(jié)果反饋：核查組組長(zhǎng)會(huì)在末次會(huì)議上現(xiàn)場(chǎng)反饋?zhàn)罱K核查結(jié)果，包括核查中發(fā)現(xiàn)的問題和核查結(jié)論。

- 項(xiàng)目實(shí)施情況匯報(bào)：主要研究者（PI）或項(xiàng)目負(fù)責(zé)人可能會(huì)從研究背景、方案介紹、試驗(yàn)開展情況、試驗(yàn)總結(jié)等方面匯報(bào)該項(xiàng)目的整體實(shí)施情況。

- 問題與不足的指出：核查組會(huì)對(duì)項(xiàng)目數(shù)據(jù)核查發(fā)現(xiàn)的問題進(jìn)行系統(tǒng)總結(jié)分析，并指出項(xiàng)目存在的問題與不足。

- 改進(jìn)建議：核查組會(huì)提出針對(duì)發(fā)現(xiàn)的問題和不足的改進(jìn)建議和建設(shè)性意見

- 后續(xù)工作要求：醫(yī)院或機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)人可能會(huì)對(duì)機(jī)構(gòu)辦公室和研究團(tuán)隊(duì)提出后續(xù)工作要求，如加強(qiáng)人員培訓(xùn)、管理和監(jiān)督、數(shù)據(jù)管理、優(yōu)化試驗(yàn)流程和加強(qiáng)質(zhì)量控制等。

- 簽字確認(rèn)：醫(yī)院或機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)人會(huì)簽字確認(rèn)專家組核查結(jié)果，文件需要院方蓋章和簽字，需提前協(xié)調(diào)好蓋章流程。

a)對(duì)核查報(bào)告無異議：核查組全體成員簽字、被核查單位負(fù)責(zé)人簽字并加蓋單位公章、觀察員簽字（如果有）。

b)有異議時(shí)：被核查單位可以提出不同意見、作出解釋和說明，核查組核實(shí)被核查單位提出的問題，做好詳細(xì)記錄，該記錄核查組全體成員簽字，被核查單位負(fù)責(zé)人簽字并加蓋單位公章、觀察員簽字（如果有）。

核查結(jié)束

1. 歸還核查資料：核查結(jié)束后，清點(diǎn)核查資料，整理核查現(xiàn)場(chǎng)，避免文件的丟失或遺漏。

2. 核查報(bào)告回復(fù)：針對(duì)核查報(bào)告，如果申辦方有異議，需要在5個(gè)工作日內(nèi)將證明材料和核查報(bào)告的回復(fù)遞交到審評(píng)中心?！端幤纷?cè)研制現(xiàn)場(chǎng)核查報(bào)告》一式六份，5份由核查組帶回，1份留給機(jī)構(gòu)，結(jié)束時(shí)可以找機(jī)構(gòu)復(fù)印一份。原件由PI簽字/院方蓋章/原件寄送給申辦方或者由機(jī)構(gòu)直接寄送國(guó)家局。

3. 物資回收：做好物資回收工作，將打印機(jī)/備用電腦等寄回申辦方/CRO公司。

4. 項(xiàng)目的結(jié)題及歸檔

關(guān)于核查報(bào)告，核查組會(huì)交回省局--省局對(duì)資料進(jìn)行審核并在報(bào)告中填寫審核意見--送交藥品審評(píng)中心--藥品審評(píng)中心依據(jù)技術(shù)審評(píng)意見、藥品注冊(cè)研制現(xiàn)場(chǎng)核查和生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查報(bào)告、樣品檢驗(yàn)結(jié)果，形成綜合意見，連同有關(guān)資料--報(bào)送NMPA進(jìn)行最終審評(píng)。

作者：老城未老