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【干貨分享】環(huán)氧乙烷滅菌過程等效應(yīng)用探討

發(fā)布日期:2024-02-29 閱讀量:

【干貨分享】環(huán)氧乙烷滅菌過程等效應(yīng)用探討(圖1)

環(huán)氧乙烷滅菌一直以來都是無菌醫(yī)療器械較為有效的滅菌方式,也是無菌醫(yī)療器械生產(chǎn)中至關(guān)重要的一個工藝過程。環(huán)氧乙烷滅菌可在低溫環(huán)境下(例如55°C±10°C)進(jìn)行滅菌,廣泛應(yīng)用于多數(shù)不耐高溫、不耐濕的包裝材料和醫(yī)用高分子醫(yī)療器械滅菌??谡值娜蹏妼咏?jīng)過駐極處理而帶靜電,具有粒子吸附作用。常用的輻照滅菌會破壞熔噴層的電荷結(jié)構(gòu),影響口罩的細(xì)菌過濾效率和顆粒過濾效率,而環(huán)氧乙烷滅菌并無此影響,在口罩滅菌中具有重要性和不可替代性[1]

滅菌過程是無菌醫(yī)療器械生產(chǎn)中的一個特殊過程,過程確認(rèn)可以證明這一過程能夠持續(xù)且有效地生產(chǎn)出符合無菌保證水平要求的產(chǎn)品。由于滅菌設(shè)備之間存在差異,滅菌效果可能不同。因此,即使對于完全一致的滅菌過程,在不同滅菌設(shè)備上運(yùn)行時(shí),仍需要分別進(jìn)行滅菌確認(rèn)[2]。在日常生產(chǎn)中,單一柜體滅菌通常不能滿足口罩的產(chǎn)能需求,而如果要用多臺滅菌柜同時(shí)滅菌,需要多次驗(yàn)證工作,周期時(shí)間過長,不具有時(shí)效性。在應(yīng)對緊急市場需求時(shí),一方面要保證一次性使用醫(yī)用外科口罩產(chǎn)能充足,另一方面又要保證其滅菌后的無菌保證水平。為了減少在其他滅菌設(shè)備中驗(yàn)證所需時(shí)間,本文依據(jù)YY/T 1268-2015 《環(huán)氧乙烷滅菌的產(chǎn)品追加和過程等效》,采用過程等效驗(yàn)證的方式來實(shí)現(xiàn)。

1.材料與方法

1.1一般材料

研究起止時(shí)間:2020年12月~2022年6月。滅菌設(shè)備為同一生產(chǎn)廠家,表1為本次確認(rèn)所用的滅菌設(shè)備信息。滅 菌 劑 選 用 環(huán) 氧 乙 烷 混 合 氣 體, 質(zhì) 量 比 EO:CO2=30%:70%。滅菌確認(rèn)微生物評估中滅菌負(fù)載產(chǎn)品為一次性醫(yī)用外科口罩(生產(chǎn)廠家:天津市遠(yuǎn)東醫(yī)材有限公司),微生物指示劑(Microbial Indicator,BI)采用枯草芽孢桿菌ATCC9372(D值3.0min,芽孢含量2.0×106cfu/unit)。將BI放入尺寸100mm×85mm,厚0.1mm的高密度全塑袋中密封,制成外部挑戰(zhàn)裝置(External Challenge Device,PCD)[3]。

【干貨分享】環(huán)氧乙烷滅菌過程等效應(yīng)用探討(圖2)

1.2方法

選擇已經(jīng)按照GB 18279.1-2015《醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌 環(huán)氧乙烷 第1部分:醫(yī)療器械滅菌過程的開發(fā)、確認(rèn)和常規(guī)控制的要求》完成了安裝確認(rèn)和運(yùn)行確認(rèn)的3#滅菌設(shè)備和4#滅菌設(shè)備。按照YY/T 1268-2015 《環(huán)氧乙烷滅菌的產(chǎn)品追加和過程等效》中5.3過程等效確定。從設(shè)計(jì)和工程評估、過程分析和評估、微生物評估三個方面進(jìn)行分析,評估經(jīng)4#滅菌設(shè)備確認(rèn)的滅菌參數(shù)是否可以等效到3#滅菌設(shè)備[4]。在過程分析和評估中,在3#滅菌設(shè)備空載狀態(tài)下,分別進(jìn)行各點(diǎn)位升溫速率和溫度分布測試分析。在滅菌設(shè)備空間中均勻放置溫度記錄儀,測溫點(diǎn)位和設(shè)備冷點(diǎn)點(diǎn)位如圖1所示(圖中圈出點(diǎn)位為冷點(diǎn))。

在微生物評估中,在3#滅菌設(shè)備中滅菌負(fù)載產(chǎn)品滿載狀態(tài)下,按照圖2進(jìn)行PCD擺放,采用表2中4#滅菌設(shè)備同樣的滅菌參數(shù)進(jìn)行滅菌。滅菌后對PCD中的BI進(jìn)行無菌檢測。

【干貨分享】環(huán)氧乙烷滅菌過程等效應(yīng)用探討(圖3)

【干貨分享】環(huán)氧乙烷滅菌過程等效應(yīng)用探討(圖4)

【干貨分享】環(huán)氧乙烷滅菌過程等效應(yīng)用探討(圖5)

2.結(jié)果與分析

2.1設(shè)計(jì)和工程評估

2.1.1滅菌設(shè)備基本參數(shù)

所用的3#與4#環(huán)氧乙烷滅菌設(shè)備均為同一廠家制造,標(biāo)稱容積不同,表3是兩臺滅菌設(shè)備基本工程參數(shù)。兩臺設(shè)備的截面尺寸,高度相差500mm,寬度一致,截面尺寸基本相似,長度是容積的變量,均采用六面體水循環(huán)加熱。兩臺設(shè)備均采用單排托盤裝載方式,在對滅菌產(chǎn)品加熱方式上(輻射、傳導(dǎo)、對流)從中心點(diǎn)到加熱面的最短距離是675mm,最大距離是750~1000mm,距離相差不大。

【干貨分享】環(huán)氧乙烷滅菌過程等效應(yīng)用探討(圖6)

2.1.2真空系統(tǒng)

空載時(shí)理論排空時(shí)間是評估不同容積滅菌設(shè)備配置真空泵大小的依據(jù),此參數(shù)直接影響抽真空的速率。表4中,按照真空泵的排量和滅菌設(shè)備的容積計(jì)算在相同壓力下理論空載排空時(shí)間為4.3min和5.6min,兩臺設(shè)備的真空系統(tǒng)相差不大,在可接受范圍內(nèi)。

【干貨分享】環(huán)氧乙烷滅菌過程等效應(yīng)用探討(圖7)

2.1.3加熱系統(tǒng)

滅菌設(shè)備柜內(nèi)滅菌產(chǎn)品加熱和環(huán)氧乙烷氣化器加熱均由加熱水箱提供熱量,滅菌設(shè)備采用六面體保溫設(shè)計(jì),保溫效果良好,循環(huán)水溫度一般在50°C~55°C。表5中,兩臺設(shè)備單位容積加熱功率在2~3kW/m3,單位容積加熱功率2kW/m3足以滿足柜內(nèi)產(chǎn)品加熱和環(huán)氧乙烷氣化器加熱的要求,兩臺設(shè)備加熱控制均采用PID調(diào)節(jié)方式和自動控制系統(tǒng),可以認(rèn)為基本等同。

【干貨分享】環(huán)氧乙烷滅菌過程等效應(yīng)用探討(圖8)

2.1.4滅菌劑注入和空氣導(dǎo)入系統(tǒng)

分別對兩臺滅菌設(shè)備的滅菌劑注入管路、滅菌劑注入點(diǎn)位進(jìn)行對比,系統(tǒng)配置信息詳見表6。兩臺設(shè)備的滅菌劑注入管路均采用Φ8mm紫銅管,能夠保證高壓液態(tài)混合氣體的流量基本穩(wěn)定且充分氣化、經(jīng)過氣化器后為直徑DN16的不銹鋼管。兩臺設(shè)備滅菌劑加注口間距在1440~1950mm,每個滅菌劑加注口所覆蓋的空間相差不大,則滅菌劑進(jìn)入產(chǎn)品的分布路徑基本一致。滅菌劑注入、空氣導(dǎo)入的點(diǎn)位數(shù)量和管道直徑均按不同容積進(jìn)行匹配,每個加注口的間距及所覆蓋的范圍和導(dǎo)入空氣點(diǎn)位的速率也比較接近。

【干貨分享】環(huán)氧乙烷滅菌過程等效應(yīng)用探討(圖9)

2.2過程分析和評估

對兩臺滅菌設(shè)備的升溫速率、真空速率、滅菌劑注入速率三個過程參數(shù)進(jìn)行過程分析和評估。

2.2.1升溫速率分析

滅菌設(shè)備空載狀態(tài)平均升溫速率數(shù)據(jù)見表7,滅菌設(shè)備冷點(diǎn)升溫速率見表8,3#滅菌設(shè)備平均升溫速率和冷點(diǎn)升溫速率均高于4#滅菌設(shè)備。從產(chǎn)品進(jìn)入設(shè)備到暴露的過程中,3#可以使產(chǎn)品升溫速率更高,更容易滅菌。

【干貨分享】環(huán)氧乙烷滅菌過程等效應(yīng)用探討(圖10)

2.2.2真空速率分析

通過表9可以看出兩臺滅菌設(shè)備的真空速率基本相同。滅菌過程尤其是加濕前真空度對滅菌效果影響非常大,預(yù)真空的大小決定殘留空氣的多少,而殘留空氣可直接影響環(huán)氧乙烷氣體、熱量、濕氣到達(dá)被滅菌物品的深層和腔體內(nèi)部,從而影響產(chǎn)品暴露階段的初始狀態(tài)。此外,真空速率過快可能造成對被滅菌產(chǎn)品及其包裝的破壞[5]。

【干貨分享】環(huán)氧乙烷滅菌過程等效應(yīng)用探討(圖11)

2.2.3滅菌劑注入速率分析

從表10的對比數(shù)據(jù)分析,本次評估中使用的滅菌劑為EO:CO2=30%:70%的混合氣體,每瓶凈重25kg(40L)[5]。3#滅菌設(shè)備需要加入大約4瓶滅菌劑,4#滅菌設(shè)備加入0.5瓶滅菌劑,加注滅菌劑過程中有更換氣瓶停頓的影響,所以不同容積滅菌設(shè)備的加注滅菌劑速率計(jì)算值會有差別,但因采取了降低加注滅菌劑管徑限制液體流量的措施,保證了環(huán)氧乙烷的氣化效果,使得不同柜體的加注滅菌劑分布總體影響較小。等效評估中,在設(shè)計(jì)和工程評估通過后,通過對兩臺滅菌設(shè)備進(jìn)行空載狀態(tài)的溫差分布和加熱速率、真空速率、以及滅菌劑注入速率、時(shí)間綜合分析評估,兩臺滅菌設(shè)備實(shí)施的過程評估,過程參數(shù)基本相似,可以進(jìn)行微生物評估。

【干貨分享】環(huán)氧乙烷滅菌過程等效應(yīng)用探討(圖12)

2.3微生物評估

采用同一滅菌負(fù)載產(chǎn)品(一次性醫(yī)用外科口罩),同一廠家滅菌劑、同一廠家滅菌生物指示劑和相同的PCD,進(jìn)行滿載狀態(tài)滅菌。3#滅菌設(shè)備運(yùn)行經(jīng)4#滅菌設(shè)備確認(rèn)后的一個半周期參數(shù),對放置的PCD進(jìn)行無菌檢測,結(jié)果全部滅活。

在等效評估中,影響滅菌產(chǎn)品生物負(fù)載水平的生產(chǎn)環(huán)境沒有改變;生產(chǎn)設(shè)施和滅菌場所之間的距離相同,滅菌前的轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間相同。因此,產(chǎn)品滅菌前的生物負(fù)載基本一致。在微生物評估過程中,運(yùn)行了一個半周期,從試驗(yàn)的無菌檢驗(yàn)報(bào)告,可以證明在已評估的設(shè)備內(nèi)該滅菌過程有能力傳遞規(guī)定的最小無菌保證水平(SAL不超過10-6)。

在YY/T 1268-2015《環(huán)氧乙烷滅菌的產(chǎn)品追加和過程等效》5.3.4中規(guī)定,通過設(shè)計(jì)和工程評估、過程分析和評估、微生物評估,則證明這個過程是等效的,無須進(jìn)一步的鑒定。綜上分析,3#滅菌設(shè)備和4#滅菌設(shè)備對一次性使用醫(yī)用外科口罩的滅菌過程等效。此滅菌過程等效是建立在以上三個不同層級評估的基礎(chǔ)之上的,當(dāng)滅菌設(shè)備發(fā)生較大變化(如可能影響設(shè)備運(yùn)行參數(shù)的維修、更換部件等)時(shí)都要進(jìn)行重新確認(rèn)和評估。

3.討論

此次評估針對的是一次性醫(yī)用外科口罩產(chǎn)品做的環(huán)氧乙烷滅菌過程等效評估,該類產(chǎn)品材質(zhì)和結(jié)構(gòu)簡單,多采用透氣的紙塑包裝。若對其他組成材料、結(jié)構(gòu)或包裝復(fù)雜的產(chǎn)品建立過程等效評估,如輸液器、血液凈化體外循環(huán)管路、植入類等產(chǎn)品,在進(jìn)行微生物學(xué)評估時(shí),應(yīng)進(jìn)行更全面和更嚴(yán)格的評估。此外,除評估最小無菌保證水平的傳遞,對于可能引起已鑒定的產(chǎn)品生物負(fù)載變化的因素也應(yīng)予以評估,這些變化通常有以下幾個方面:①制造環(huán)境變化,如生產(chǎn)車間潔凈空調(diào)系統(tǒng)的改變;②滅菌場所的變化;③對于委托滅菌的生產(chǎn)企業(yè),還應(yīng)關(guān)注生產(chǎn)場地和滅菌場地之間運(yùn)輸距離以及運(yùn)輸條件(比如運(yùn)輸時(shí)間、季節(jié)引起的溫度、濕度的不同)帶來的影響[6]。

對于無菌醫(yī)療器械,產(chǎn)品無菌性至關(guān)重要。滅菌過程作為無菌醫(yī)療器械生產(chǎn)中的特殊過程,是企業(yè)生產(chǎn)過程控制和政府監(jiān)管的重點(diǎn)。通過滅菌過程等效驗(yàn)證可以縮短滅菌確認(rèn)所需的時(shí)間,減少重復(fù)性的確認(rèn)工作,提高效率滿足市場需求。但同時(shí)也要充分考慮其關(guān)鍵控制點(diǎn),全面評估由此帶來的產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)[7]。

參考文獻(xiàn)

[1] 白丹丹,李菲,李利娜,等.不同滅菌方法對醫(yī)用口罩的性能影響[J].輕紡工業(yè)與技術(shù),2020,49(10):7-9.

[2] 中華人民共和國國家質(zhì)量監(jiān)督檢驗(yàn)檢疫總局,中國國家標(biāo)準(zhǔn)化管理委員會.醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌 環(huán)氧乙烷 第1部分:醫(yī)療器械滅菌過程的開發(fā)、確認(rèn)和常規(guī)控制的要求:GB 18279.1-2015[S].2015.

[3] International Organization for Standardization. Sterilization of health—care products—Ethylene oxide—Requirements for the development, validation and routine controlof a sterilization process for medical devices: ISO 11135:2014[S].2014.

[4] 國家食品藥品監(jiān)督管理總局.環(huán)氧乙烷滅菌的產(chǎn)品追加和過程等效:YY/T 1268-2015[S].2015.

[5] 李偉松.影響環(huán)氧乙烷滅菌效果的因素[J].醫(yī)療保健器具,2005,12(Z2):53-56.

[6] 翟建紅.影響環(huán)氧乙烷滅菌濕度的季節(jié)因素分析[J].護(hù)理研究,2014,28(12):1436-1437.[7] 唐劍,姚鵬.無菌醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)滅菌控制常見缺陷分析及監(jiān)管要點(diǎn)梳理[J].中國食品藥品監(jiān)管,2019,17(10):41-45.

【文章來源】中國醫(yī)療器械信息

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