北京市藥品監(jiān)督管理局關(guān)于印發(fā)《北京市醫(yī)療器械滅菌工藝檢查要點(diǎn)指南（2023版）》的通知

發(fā)布時(shí)間：2023年12月08日

京藥監(jiān)發(fā)〔2023〕274號(hào)

各區(qū)市場監(jiān)管局，房山區(qū)燕山市場監(jiān)管分局，市市場監(jiān)管局機(jī)場分局，北京經(jīng)濟(jì)技術(shù)開發(fā)區(qū)管理委員會(huì)商務(wù)金融局，市藥監(jiān)局各分局，各相關(guān)事業(yè)單位：

為深入貫徹落實(shí)醫(yī)療器械生產(chǎn)監(jiān)管相關(guān)法規(guī)要求，進(jìn)一步規(guī)范北京市醫(yī)療器械生產(chǎn)監(jiān)督檢查工作，持續(xù)強(qiáng)化醫(yī)療器械生產(chǎn)科學(xué)監(jiān)管，市藥監(jiān)局組織對《醫(yī)療器械滅菌工藝檢查要點(diǎn)指南（2010版）》進(jìn)行了修訂，形成《北京市醫(yī)療器械滅菌工藝檢查要點(diǎn)指南（2023版）》，現(xiàn)印發(fā)給你們，請參照執(zhí)行。

特此通知。

北京市藥品監(jiān)督管理局

2023年12月6日

附件：北京市醫(yī)療器械滅菌工藝檢查要點(diǎn)指南（2023版）

北京市醫(yī)療器械滅菌工藝檢查
要點(diǎn)指南（2023版）

滅菌工藝過程控制是無菌醫(yī)療器械生產(chǎn)生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量管理體系中極其重要的一環(huán)，滅菌控制水平的結(jié)果直接影響著無菌醫(yī)療器械產(chǎn)品的質(zhì)量安全。為加強(qiáng)對醫(yī)療器械滅菌工藝的管理及相關(guān)監(jiān)督檢查，進(jìn)一步貫徹國家藥品監(jiān)督管理局關(guān)于《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》實(shí)施的具體要求，依據(jù)《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》及相關(guān)配套文件，制定本指南。

本指南旨在幫助北京市醫(yī)療器械生產(chǎn)監(jiān)管人員增強(qiáng)對無菌醫(yī)療器械相關(guān)知識(shí)的掌握，指導(dǎo)和規(guī)范全市醫(yī)療器械生產(chǎn)監(jiān)管人員對醫(yī)療器械注冊人、備案人、受托生產(chǎn)企業(yè)（以下簡稱“生產(chǎn)企業(yè)”）滅菌工藝控制水平的監(jiān)督檢查工作，同時(shí)，為生產(chǎn)企業(yè)的滅菌工藝過程管理要求提供參考和依據(jù)。

本指南中涉及和引用的國家相關(guān)法律、法規(guī)、規(guī)章、標(biāo)準(zhǔn)、檢查指南等發(fā)生內(nèi)容和效力變化時(shí)，要以當(dāng)時(shí)執(zhí)行的最新版為準(zhǔn)。必要時(shí)，北京市藥品監(jiān)督管理局應(yīng)重新研究修訂，以確保本指南持續(xù)符合要求。

一、適用范圍

根據(jù)滅菌方式的不同，醫(yī)療器械行業(yè)常用的滅菌方法有環(huán)氧乙烷滅菌（以下簡稱EO滅菌）、輻射滅菌和濕熱滅菌等，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品特性自行選擇滅菌方法，并對相關(guān)方法的適宜性進(jìn)行評價(jià)。本指南主要用于對目前北京市生產(chǎn)企業(yè)普遍采用的EO滅菌、鈷-60（60Co）輻射滅菌和濕熱滅菌的監(jiān)督檢查。

本檢查指南可作為北京市藥品監(jiān)督管理局組織、實(shí)施醫(yī)療器械注冊質(zhì)量管理體系現(xiàn)場核查、醫(yī)療器械生產(chǎn)許可現(xiàn)場核查、醫(yī)療器械生產(chǎn)監(jiān)督檢查等涉及滅菌工藝檢查的參考資料。

二、EO滅菌的檢查

EO滅菌過程的檢查應(yīng)在了解生產(chǎn)企業(yè)是否掌握滅菌知識(shí)和要求的基礎(chǔ)上，圍繞滅菌設(shè)備的管理、滅菌確認(rèn)及再確認(rèn)和日常滅菌活動(dòng)等情況開展，重點(diǎn)檢查生產(chǎn)企業(yè)實(shí)施滅菌過程控制及動(dòng)態(tài)監(jiān)視滅菌過程的情況。

（一）EO滅菌確認(rèn)的檢查

滅菌工藝的確認(rèn)是保證滅菌效果達(dá)到滅菌要求的重要步驟，也是生產(chǎn)企業(yè)日常對滅菌活動(dòng)進(jìn)行監(jiān)視控制的主要依據(jù)。生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)在初次對產(chǎn)品進(jìn)行滅菌前，對滅菌過程進(jìn)行確認(rèn)，確認(rèn)產(chǎn)品特性、滅菌器參數(shù)設(shè)置、工藝參數(shù)等。生產(chǎn)企業(yè)的滅菌工藝控制部門應(yīng)熟練掌握滅菌確認(rèn)過程的關(guān)鍵點(diǎn)和重要環(huán)節(jié)，確認(rèn)工作可與滅菌服務(wù)供應(yīng)商共同完成，但生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)全程參與滅菌確認(rèn)工作。

滅菌確認(rèn)過程應(yīng)符合下圖要求：

1.安裝確認(rèn)

安裝確認(rèn)應(yīng)證明滅菌設(shè)備及其輔助設(shè)施已按照其規(guī)范提供和安裝，建立和規(guī)定用于輸送環(huán)氧乙烷的全部設(shè)備（包括其輔助設(shè)施）。

安裝確認(rèn)應(yīng)規(guī)定設(shè)備的操作程序和設(shè)備待安裝地點(diǎn)（包括任何所需的服務(wù)），識(shí)別所有特定的預(yù)防措施和規(guī)定；安裝說明應(yīng)形成文件，并應(yīng)包含與人員健康和安全相關(guān)的說明；在安裝確認(rèn)中應(yīng)完成所安裝設(shè)備、管道和其他附屬設(shè)備的圖紙。安裝記錄應(yīng)包括設(shè)備供應(yīng)商資料（營業(yè)執(zhí)照、生產(chǎn)許可證、醫(yī)療器械注冊證等）；設(shè)備資料包括但不限于詳細(xì)的操作說明，故障狀況、故障顯示方式和處理措施，維護(hù)和校準(zhǔn)說明，技術(shù)支持聯(lián)系方式。

2.運(yùn)行確認(rèn)

在運(yùn)行確認(rèn)之前，應(yīng)確定所有用于監(jiān)視、控制、指示或記錄的儀器(包括測試儀器)處于校準(zhǔn)狀態(tài)，應(yīng)證明已安裝的設(shè)備能夠在設(shè)定的公差范圍內(nèi)運(yùn)行規(guī)定的過程。運(yùn)行確認(rèn)可在空載設(shè)備中進(jìn)行，或使用適當(dāng)?shù)臏y試材料。

在空載設(shè)備中開展運(yùn)行確認(rèn)時(shí)，應(yīng)對下列參數(shù)進(jìn)行驗(yàn)證：滅菌柜柜壁、空間溫度均勻性、濕度均勻性；預(yù)真空時(shí)達(dá)到真空的程度和速度；柜室的泄漏率（在負(fù)壓或正壓狀態(tài)時(shí)進(jìn)行）；處理過程中加入蒸汽時(shí)壓力升高的程度應(yīng)能滿足滅菌要求；加入EO時(shí)壓力升高的程度和達(dá)到的速度，與用于監(jiān)測滅菌劑濃度的因素的相互關(guān)系；排除EO所需達(dá)到的真空程度和速度；通入空氣（或其他氣體）時(shí)壓力升高的程度和達(dá)到壓力的速度；以上后兩個(gè)階段重復(fù)的次數(shù)以及連續(xù)重復(fù)中的各種變化；有關(guān)輔助系統(tǒng)的性能，如所提供的蒸汽的質(zhì)量、氣化器氣化滅菌劑的能力、供給滅菌器經(jīng)過濾的氣和水的可靠性、在有最大量被滅菌物品的情況下蒸汽發(fā)生器持續(xù)保質(zhì)供汽的能力等。

運(yùn)行確認(rèn)應(yīng)進(jìn)行多次循環(huán)，以驗(yàn)證控制的重現(xiàn)性。

3.性能確認(rèn)

微生物性能確認(rèn)應(yīng)通過對符合《醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌 生物指示物 第1部分:通則》（GB 18281.1）的生物指示物滅活，證明該滅菌過程適合產(chǎn)品滅菌。確定滅菌過程殺滅率，應(yīng)使用生物指示物/生物負(fù)載法或過度殺滅法。在微生物性能確認(rèn)過程中，應(yīng)利用運(yùn)行確認(rèn)和物理性能確認(rèn)或取得結(jié)果確定需特別研究的某些關(guān)鍵特性。

生物指示物應(yīng)放置于產(chǎn)品中最難滅菌的部分。若產(chǎn)品的設(shè)計(jì)使生物指示物不能放置于最難滅菌的位置，則產(chǎn)品應(yīng)接種已知數(shù)量的活性芽孢懸液，或?qū)⑸镏甘疚锓胖糜诳梢源_定與最難滅菌位置關(guān)系的位置。

生物指示物或接種的產(chǎn)品應(yīng)平均分布在滅菌負(fù)載中，但分布位置應(yīng)包括最難達(dá)到滅菌條件的位置。微生物性能確認(rèn)應(yīng)證明滅菌負(fù)載中的微生物殺滅率（滅活性）。放置的位置應(yīng)包括選擇用于溫度監(jiān)控的位置。可在各溫度監(jiān)視點(diǎn)附近放置兩個(gè)生物指示物對過程有效性進(jìn)行進(jìn)一步研究。通常進(jìn)行這類微生物性能確認(rèn)時(shí)，應(yīng)采用以下生物指示物數(shù)量：產(chǎn)品負(fù)載體積為10m3 以下，生物指示物數(shù)量為3個(gè)/m3，至少為5個(gè)/m3；可用柜室體積為10m3~100m3，每增加1m3 增加1個(gè)生物指示物。對于常規(guī)控制，生物指示物數(shù)量為微生物性能確認(rèn)時(shí)的一半。

物理性能確認(rèn)應(yīng)包括：在規(guī)定的預(yù)處理時(shí)間（若采用）結(jié)束時(shí)，滅菌負(fù)載在規(guī)定的溫度和濕度范圍內(nèi)；預(yù)處理（若采用）結(jié)束至滅菌周期開始之間規(guī)定的最大時(shí)間間隔是合適的；氣態(tài)環(huán)氧乙烷已進(jìn)入滅菌柜；壓力上升和環(huán)氧乙烷的使用量或滅菌柜內(nèi)環(huán)氧乙烷濃度在規(guī)定范圍內(nèi)；在滅菌周期中，滅菌柜的溫度、濕度和適用的其他過程參數(shù)在滅菌過程規(guī)范的規(guī)定范圍內(nèi)；在暴露期間，負(fù)載溫度在規(guī)定的范圍內(nèi)；在解析期間，負(fù)載溫度在規(guī)定的范圍內(nèi)；解析后EO和其反應(yīng)產(chǎn)物的殘留水平應(yīng)低于規(guī)定的限度。

4.上述滅菌確認(rèn)完成后，還應(yīng)對滅菌過程對產(chǎn)品其它性能（如化學(xué)性能、物理性能、生物相容性等）的影響進(jìn)行確認(rèn)，以確定該滅菌過程適宜于其產(chǎn)品。

5.如需要重復(fù)滅菌的，還應(yīng)對重復(fù)滅菌情況進(jìn)行確認(rèn)，包括滅活確認(rèn)、其它性能確認(rèn)（如化學(xué)性能、物理性能、生物相容性等）。

6.確認(rèn)報(bào)告

生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)編制確認(rèn)報(bào)告，報(bào)告應(yīng)由指定的負(fù)責(zé)人進(jìn)行審核與批準(zhǔn)，確認(rèn)報(bào)告應(yīng)描述或引用具體的已確認(rèn)的產(chǎn)品、規(guī)定的裝載模式和形成文件的環(huán)氧乙烷滅菌過程規(guī)范，同時(shí)應(yīng)包括以下數(shù)值和公差：預(yù)處理（若采用）、處理（若采用）、環(huán)氧乙烷注入與暴露、解析（若采用）。還應(yīng)包括：進(jìn)行性能確認(rèn)時(shí)所有儀表、記錄儀等經(jīng)過校準(zhǔn)的證明；復(fù)審和重新確認(rèn)的規(guī)定；確認(rèn)方案；所用程序的文件資料；所有人員的培訓(xùn)手冊和記錄；文件化操作規(guī)程，包括過程控制范圍；維護(hù)與校準(zhǔn)程序；確認(rèn)結(jié)論。

生產(chǎn)企業(yè)制定的滅菌工藝應(yīng)包括溫度、濕度、壓力、EO濃度和滅菌時(shí)間等滅菌工藝的主要技術(shù)性能指標(biāo)。以下給出的部分技術(shù)性能指標(biāo)參考值僅供檢查員參考，每個(gè)產(chǎn)品的具體滅菌工藝參數(shù)應(yīng)以生產(chǎn)企業(yè)的滅菌確認(rèn)結(jié)果為準(zhǔn)。

（1）滅菌溫度：滅菌溫度的常規(guī)極限通常在37℃～63℃，一般常用的合適溫度為50℃±5℃，當(dāng)溫度高到足以使藥物發(fā)揮最大作用時(shí)，再升高溫度，殺菌作用不再加強(qiáng)。滅菌溫度與產(chǎn)品的材料、物理化學(xué)性能，產(chǎn)品在滅菌柜中的擺放，產(chǎn)品包裝材料、大小、厚度、裝載數(shù)量有關(guān)。

（2）濕度：滅菌產(chǎn)品的含水量、微生物本身的干燥程度和滅菌環(huán)境的相對濕度，對EO的滅菌作用均有顯著的影響。應(yīng)保證滅菌室加濕效果具有在相對濕度≤40%時(shí)加濕到75%以上的能力；在抽真空后、加藥前，此時(shí)滅菌器內(nèi)的濕度應(yīng)控制30%RH～80%RH范圍內(nèi)。

（3）壓力：預(yù)真空的大小決定殘留空氣的多少，而殘留空氣可直接影響EO氣體、熱量、濕氣到達(dá)被滅菌物品的內(nèi)部，所以滅菌過程尤其是加濕前真空度對滅菌效果影響較大。預(yù)真空度應(yīng)考慮以下因素的影響：對被滅菌物品及其包裝的影響；負(fù)壓滅菌與正壓滅菌；對濕度的影響；設(shè)定真空度與達(dá)到該真空度所需時(shí)間；真空持續(xù)時(shí)間（保壓）。

（4）EO濃度：300～1000mg/L是目前常用的EO濃度條件。生產(chǎn)企業(yè)選擇EO濃度應(yīng)考慮以下因素的影響：產(chǎn)品的裝載量、加入時(shí)所需時(shí)間及EO殘留量。

（5）滅菌時(shí)間：采用半周期法進(jìn)行微生物性能驗(yàn)證的，滅菌工藝規(guī)定的作用時(shí)間至少為半周期2倍。

（二）EO滅菌活動(dòng)的檢查

EO滅菌活動(dòng)通常包括：滅菌前準(zhǔn)備、滅菌實(shí)施。生產(chǎn)企業(yè)的滅菌活動(dòng)的過程一般通過滅菌器打印的過程參數(shù)記錄反映，也可通過計(jì)算機(jī)編譯后的過程圖表等電子文檔方式反映。生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)結(jié)合《醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌 環(huán)氧乙烷 第1部分:醫(yī)療器械滅菌過程的開發(fā)、確認(rèn)和常規(guī)控制的要求》（GB18279.1），確定EO滅菌活動(dòng)的常規(guī)監(jiān)視與控制、產(chǎn)品滅菌放行要求。滅菌過程記錄應(yīng)結(jié)合相關(guān)要求，至少包含滅菌產(chǎn)品名稱、滅菌產(chǎn)品批號(hào)、滅菌器的編號(hào)、操作人員、滅菌全過程工藝參數(shù)（如滅菌開始時(shí)間、投藥量、滅菌結(jié)束時(shí)間、壓力、濕度、溫度）等基本信息。

對于滅菌過程的控制，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)建立詳細(xì)的滅菌控制要求，包括：滅菌工藝規(guī)程、滅菌產(chǎn)品解析要求和滅菌設(shè)備使用維護(hù)規(guī)程。滅菌器是滅菌工藝中使用的主要設(shè)備，生產(chǎn)企業(yè)對滅菌器設(shè)備的控制文件至少應(yīng)包含設(shè)備調(diào)試、設(shè)備保養(yǎng)、設(shè)備維修、設(shè)備報(bào)廢處理等方面的內(nèi)容，設(shè)備運(yùn)行記錄的留存期限應(yīng)滿足滅菌產(chǎn)品追溯的要求。

（三）產(chǎn)品解析的檢查

對于EO滅菌的產(chǎn)品，除以上提到的檢查內(nèi)容外，還應(yīng)注意生產(chǎn)企業(yè)對EO殘留量的控制能力。檢查員可通過現(xiàn)場檢查產(chǎn)品解析庫、成品庫和查閱EO殘留量檢驗(yàn)記錄的方式對生產(chǎn)企業(yè)的控制水平進(jìn)行檢查。通常情況下，寬敞的場地（保證相鄰獨(dú)立大包裝間拉開距離）、良好的通風(fēng)條件（強(qiáng)排風(fēng)設(shè)備）、適宜的解析溫度和經(jīng)驗(yàn)證的解析時(shí)間可以保證產(chǎn)品的解析效果符合標(biāo)準(zhǔn)要求。

在沒有強(qiáng)制通風(fēng)措施的情況下，可采用自然解析法。自然解析法受自然環(huán)境條件（如季節(jié)）和產(chǎn)品擺放方式的影響很大，因此，對于采用自然解析法的，在EO殘留檢驗(yàn)時(shí)，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)參考有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)（GB/T 16886.7-2015醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià) 第7部分:環(huán)氧乙烷滅菌殘留量）相關(guān)內(nèi)容，確認(rèn)EO解析場所中最難解析產(chǎn)品的位置，并規(guī)定抽檢解析最差的樣品。

解析記錄應(yīng)包括：解析的產(chǎn)品名稱、數(shù)量、批號(hào)（或滅菌批號(hào)）、開始時(shí)間和結(jié)束時(shí)間、溫度、場所、操作人姓名等。

三、鈷-60（60Co）輻射滅菌的檢查

由于目前國家對放射性元素使用的有關(guān)規(guī)定，國內(nèi)采用輻射滅菌的生產(chǎn)企業(yè)普遍采取委托的形式開展滅菌活動(dòng)。因此，對此類滅菌活動(dòng)的檢查應(yīng)著重對生產(chǎn)企業(yè)是否了解輻射滅菌工作原理和監(jiān)視受托方滅菌過程參數(shù)的能力進(jìn)行評價(jià)。

（一）輻射滅菌確認(rèn)的檢查

生產(chǎn)企業(yè)的輻射滅菌確認(rèn)應(yīng)與輻射滅菌服務(wù)供應(yīng)商共同完成，并能清晰描述確認(rèn)流程。

1.滅菌確認(rèn)應(yīng)包括幾個(gè)組成部分：

（1）輻照裝置的安裝確認(rèn)：確認(rèn)文件中至少應(yīng)有輻照裝置的技術(shù)規(guī)格和參數(shù)、傳輸系統(tǒng)有關(guān)的結(jié)構(gòu)和參數(shù)說明、輻照容器的尺寸、材料和結(jié)構(gòu)說明、操作輻照裝置和傳輸系統(tǒng)的操作程序、源活度及單個(gè)源部件的位置的描述、表明源活度測量日期的證書、過程和輔助設(shè)備（包括相關(guān)軟件）的測試記錄、輻照裝置測試記錄和修改記錄等。

（2）在已進(jìn)行安裝確認(rèn)的輻照裝置中進(jìn)行產(chǎn)品運(yùn)行確認(rèn)：運(yùn)行確認(rèn)之前，應(yīng)證實(shí)所有儀器設(shè)備經(jīng)過校準(zhǔn)。通過輻射均勻材料的代表產(chǎn)品執(zhí)行運(yùn)行確認(rèn)以證明設(shè)備有能力實(shí)施滅菌過程要求的劑量范圍。運(yùn)行確認(rèn)應(yīng)證明安裝后的輻照裝置根據(jù)可接受的標(biāo)準(zhǔn)有能力運(yùn)行并實(shí)施合適的劑量。

執(zhí)行劑量分布測試以刻畫出輻照裝置的關(guān)于劑量分布和劑量變化性的特性。應(yīng)使用均勻密度的材料，裝填至輻照容器設(shè)計(jì)規(guī)范容積的上限，進(jìn)行劑量分布測試。劑量計(jì)應(yīng)用于測定在均勻材料中、不同已知深度位置的劑量。在劑量分布測試過程中，輻照裝置中應(yīng)有足夠數(shù)量的、裝載有相同材料至設(shè)計(jì)規(guī)范容積上限的輻照容器，以有效模擬完全滿載的輻照裝置的輻射效果。應(yīng)在劑量分布測試中使用足夠數(shù)量的輻照容器，以確定輻照容器間的劑量分布和變化性。

如果傳輸路徑不止一個(gè)，應(yīng)對用于加工產(chǎn)品的每個(gè)路徑作出劑量分布測試，應(yīng)確定過程中斷對劑量造成的影響并記錄。劑量分布測試的記錄應(yīng)包括對輻照容器、輻照裝置運(yùn)行條件、被輻射的材料、劑量測量和得出結(jié)論的描述，應(yīng)建立時(shí)間設(shè)定或傳輸裝置速度和劑量間的關(guān)系。

（3）在已確認(rèn)合格的設(shè)備中，用指定的產(chǎn)品或模擬產(chǎn)品進(jìn)行性能確認(rèn)：執(zhí)行劑量分布測試時(shí)，應(yīng)按照規(guī)定的裝載模式裝載產(chǎn)品，以便確定最大與最小劑量值和位置、確定最大與最小劑量和日常監(jiān)測位置的劑量間的關(guān)系。

應(yīng)規(guī)定產(chǎn)品的滅菌方式，包括包裝產(chǎn)品的尺寸和密度、產(chǎn)品在包裝中的位置擺放、對輻照容器的描述(如果在一個(gè)輻照裝置中使用多種輻照容器)、對傳輸途徑的描述(如果在輻照裝置中有多個(gè)傳輸路徑)。

劑量分布應(yīng)按指定裝載模式在產(chǎn)品裝載內(nèi)找出最小和最大劑量區(qū)域，并研究輻射的重復(fù)性。生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)將該信息用于常規(guī)輻射選擇劑量監(jiān)測位點(diǎn)。

應(yīng)對每個(gè)同類加工類別進(jìn)行劑量分布測試。劑量分布測試應(yīng)在有足夠數(shù)量、有代表性的輻照容器內(nèi)進(jìn)行，以確定在輻照場中處于不同位置的輻照容器之間劑量分布的差異，特別在期望最大和最小劑量區(qū)及常規(guī)監(jiān)測位置的吸收劑量變化。生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)對所有的裝箱模式和輻照加工中運(yùn)行的各途徑做劑量分布試驗(yàn)，用于輻射的產(chǎn)品通道也應(yīng)包括在該工作中。如果出于常規(guī)加工的目的使用加工類別，則應(yīng)按照產(chǎn)品的技術(shù)要求進(jìn)行評估。評估應(yīng)包括影響產(chǎn)品吸收劑量的產(chǎn)品相關(guān)變量和加工規(guī)范的考慮，并保持相關(guān)記錄。

（4）建立滅菌劑量：依照《醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌 輻射 第2部分：建立滅菌劑量》（GB18280.2）建立滅菌劑量，建立滅菌劑量試驗(yàn)報(bào)告中至少應(yīng)含有：初始污染檢測試驗(yàn)報(bào)告、初始污染檢測的回收率報(bào)告、驗(yàn)證劑量檢測報(bào)告、無菌試驗(yàn)報(bào)告以及無菌試驗(yàn)的驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)報(bào)告。

生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)評價(jià)產(chǎn)品上或產(chǎn)品中存在的自然微生物群體的數(shù)量和輻射抗力，以確定滅菌劑量。該劑量應(yīng)能達(dá)到預(yù)先選定的無菌保證水平（SAL）。選擇滅菌劑量時(shí)可利用生物負(fù)載信息或由增量劑量實(shí)驗(yàn)獲得的信息；也可在證明其適合性后選擇25kGy或15KGy作為滅菌劑量。生產(chǎn)企業(yè)還應(yīng)有計(jì)劃的定時(shí)監(jiān)測產(chǎn)品中存在的自然微生物群體數(shù)量以確定選定的滅菌劑量的有效性。

（5）建立最大耐受劑量：依照《最終滅菌醫(yī)療器械包裝 第1部分：材料、無菌屏障系統(tǒng)和包裝系統(tǒng)的要求》（GB/T 19633.1） 和《最終滅菌醫(yī)療器械包裝 第2部分：成形、密封和裝配過程的確認(rèn)的要求》（GB/T 19633.2）， 完成包裝材料的滅菌過程確認(rèn)實(shí)驗(yàn)，確定包裝材料耐受的最大吸收劑量。在性能確認(rèn)之前，應(yīng)先就滅菌過程對產(chǎn)品其它性能（如化學(xué)性能、物理性能、生物相容性等）的影響進(jìn)行確認(rèn)，以確定產(chǎn)品的最大耐受劑量。

（6）如需要重復(fù)滅菌的，還應(yīng)對重復(fù)滅菌情況進(jìn)行確認(rèn)，包括滅活確認(rèn)、其它性能確認(rèn)（如化學(xué)性能、物理性能、生物相容性等）。

（7）應(yīng)建立滅菌過程確認(rèn)程序并形成文件。

（8）支持保持確認(rèn)所進(jìn)行的活動(dòng)。

2.產(chǎn)品和包裝材料的選擇

生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)考慮輻射對產(chǎn)品（或產(chǎn)品組件）和包裝材料所產(chǎn)生的影響，應(yīng)證明產(chǎn)品經(jīng)輻射滅菌后在完整壽命周期內(nèi)的質(zhì)量、安全性和性能得到保證。生產(chǎn)企業(yè)在設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)程序時(shí)應(yīng)考慮：工序、限度、輻射劑量、輻射源、原材料性能及貯藏環(huán)境的變化。

3.產(chǎn)品裝載模式的確定

生產(chǎn)企業(yè)對每種產(chǎn)品類型都應(yīng)建立其產(chǎn)品裝載模式。該裝載模式的技術(shù)規(guī)格應(yīng)制定下述文件：

（1）包裝產(chǎn)品的說明，包括尺寸、密度及在此參數(shù)中可接受的偏差，在需要時(shí)還有包裝內(nèi)產(chǎn)品的方位；

（2）在輻照容器內(nèi)產(chǎn)品裝載模式的說明；

（3）輻照容器機(jī)器尺寸說明。

4.確認(rèn)報(bào)告

在安裝確認(rèn)、運(yùn)行確認(rèn)和性能確認(rèn)中獲得的信息應(yīng)得到評審，應(yīng)記錄評審的結(jié)果。過程規(guī)范的制定應(yīng)包含以下信息并進(jìn)行評審：對包裝產(chǎn)品的描述；產(chǎn)品在輻照容器中的裝載模式；使用的傳輸路徑；最大可接受劑量；滅菌劑量；對于支持微生物生長的產(chǎn)品，從制造到完成輻照之間的最大時(shí)間間隔；常規(guī)劑量計(jì)監(jiān)測位置；監(jiān)測位置的劑量和最大與最小劑量間的關(guān)系；對多次輻射的產(chǎn)品，每次輻射再定位的要求。

（二）滅菌活動(dòng)的檢查

生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)結(jié)合《醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌 輻射 第1部分:醫(yī)療器械滅菌過程的開發(fā)、確認(rèn)和常規(guī)控制要求》（GB18280.1），確定輻射滅菌活動(dòng)的常規(guī)監(jiān)測與控制、產(chǎn)品滅菌放行要求。檢查員可通過詢問和查閱記錄的形式檢查生產(chǎn)企業(yè)整體滅菌控制水平，滅菌過程記錄應(yīng)結(jié)合相關(guān)要求，至少包含滅菌產(chǎn)品名稱、滅菌產(chǎn)品批號(hào)、輻射源的編號(hào)、輻射劑量及劑量計(jì)溯源證明、輻射開始時(shí)間、輻射結(jié)束時(shí)間、操作人員姓名等。

四、濕熱滅菌的檢查

濕熱滅菌包括飽和蒸汽-重力排氣系統(tǒng)、飽和蒸汽-動(dòng)力排氣系統(tǒng)、空氣蒸汽混合氣體、水噴淋、水浸沒等滅菌過程，其滅菌效果與滅菌器的性能以及被滅菌產(chǎn)品的性能相關(guān)。在對生產(chǎn)企業(yè)濕熱滅菌工藝檢查中，應(yīng)重點(diǎn)對生產(chǎn)企業(yè)實(shí)施滅菌過程控制及動(dòng)態(tài)監(jiān)視滅菌過程的情況進(jìn)行檢查。

（一）濕熱滅菌確認(rèn)的檢查

1.安裝確認(rèn)

濕熱滅菌安裝確認(rèn)應(yīng)規(guī)定用于實(shí)施滅菌過程的設(shè)備、設(shè)備和配套設(shè)施的操作程序、設(shè)備安裝的位置，且應(yīng)驗(yàn)證設(shè)備和安全操作系統(tǒng)能按規(guī)格運(yùn)行，運(yùn)行周期與規(guī)定要求一致，同時(shí)沒有任何來自供給或設(shè)備的泄漏。具體內(nèi)容可以參考《醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌 濕熱 第1部分:醫(yī)療器械滅菌過程的開發(fā)、確認(rèn)和常規(guī)控制要求》 （GB18278.1）中的6.2.1、6.2.2和6.2.3要求。

2.運(yùn)行確認(rèn)

濕熱滅菌運(yùn)行確認(rèn)應(yīng)證明已安裝的設(shè)備能按照《醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌 濕熱 第1部分:醫(yī)療器械滅菌過程的開發(fā)、確認(rèn)和常規(guī)控制要求》 （GB18278.1）中的相關(guān)要求實(shí)施滅菌過程，并保存有關(guān)記錄。濕熱滅菌工藝確認(rèn)相關(guān)文件中應(yīng)明確空滅菌室內(nèi)及測試負(fù)載(若使用)內(nèi)的溫度分布達(dá)到要求時(shí)的溫度傳感器的數(shù)量、位置及相關(guān)原理。

3.性能確認(rèn)

濕熱滅菌性能確認(rèn)應(yīng)證明，產(chǎn)品使用常規(guī)滅菌的設(shè)備并已暴露于規(guī)定的滅菌過程。用于證明滅菌負(fù)載已符合要求的溫度傳感器的數(shù)量和位置，其原理應(yīng)予以文件化。

濕熱滅菌檢查應(yīng)包括并驗(yàn)證：文件證實(shí)安裝確認(rèn)和運(yùn)行確認(rèn)合格；滅菌測試負(fù)載構(gòu)成的產(chǎn)品會(huì)被常規(guī)處理，且該產(chǎn)品所屬的產(chǎn)品族與滅菌過程分屬的產(chǎn)品族一致，或該產(chǎn)品能代表對滅菌過程構(gòu)成最大挑戰(zhàn)的產(chǎn)品族；包裝系統(tǒng)與預(yù)期用于常規(guī)生產(chǎn)或再處理的產(chǎn)品的包裝系統(tǒng)相同；預(yù)處理、負(fù)載配置、滅菌負(fù)載的尺寸和/或質(zhì)量應(yīng)符合相關(guān)要求。

濕熱滅菌性能確認(rèn)應(yīng)包括滅菌負(fù)載經(jīng)一系列至少連續(xù)3次暴露于滅菌過程，這證明與滅菌過程規(guī)定一致并且滅菌程序具有可重復(fù)性。性能確認(rèn)過程中不符合滅菌程序規(guī)定的項(xiàng)目應(yīng)予以評審并糾正。若故障原因與被確認(rèn)滅菌過程的有效性無關(guān)，則可將該測試形成文件，因?yàn)榕c滅菌過程的性能無關(guān)而無需再連續(xù)暴露3次。

具體性能確認(rèn)要求可以參考《醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌 濕熱 第1部分:醫(yī)療器械滅菌過程的開發(fā)、確認(rèn)和常規(guī)控制要求》（GB18278.1）中的相關(guān)要求。

4.確認(rèn)報(bào)告

濕熱滅菌對于安裝確認(rèn)、運(yùn)行確認(rèn)和性能確認(rèn)過程中匯集的或產(chǎn)生的信息，應(yīng)評審其與確認(rèn)過程中每個(gè)階段規(guī)定的可接受準(zhǔn)則的一致性。評審的結(jié)果應(yīng)形成文件并批準(zhǔn)。應(yīng)證實(shí)滅菌過程的規(guī)格，包括過程參數(shù)及其容差。該規(guī)格應(yīng)包括將特定滅菌負(fù)載分屬于滅菌過程的符合性準(zhǔn)則，形成文件應(yīng)至少包括以下內(nèi)容:能進(jìn)行處理的產(chǎn)品族、負(fù)載配置、滅菌負(fù)載的尺寸和/或質(zhì)量、產(chǎn)品的任何預(yù)處理步驟、包裝系統(tǒng)和包裝方法的描述、醫(yī)療器械在包含有多種醫(yī)療器械的包裝內(nèi)的分布（若適用）、定期試驗(yàn)、過程挑戰(zhàn)裝置和與之相關(guān)的產(chǎn)品族、生物負(fù)載（若適用）。

（二）滅菌活動(dòng)的檢查

生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)結(jié)合《醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌 濕熱 第1部分:醫(yī)療器械滅菌過程的開發(fā)、確認(rèn)和常規(guī)控制要求》（GB18278.1）確定濕熱滅菌活動(dòng)的常規(guī)監(jiān)測與控制、產(chǎn)品滅菌放行要求。滅菌過程記錄應(yīng)結(jié)合相關(guān)要求，至少包含滅菌產(chǎn)品名稱、滅菌產(chǎn)品批號(hào)、滅菌器的編號(hào)、操作人員、滅菌全過程工藝參數(shù)（如滅菌時(shí)間、壓力、溫度）等基本信息。

五、其它應(yīng)關(guān)注的內(nèi)容

1.滅菌活動(dòng)是生產(chǎn)企業(yè)日常生產(chǎn)行為的一部分，其活動(dòng)過程應(yīng)按照滅菌確認(rèn)的結(jié)果開展，生產(chǎn)企業(yè)參與滅菌活動(dòng)的工作人員應(yīng)能熟練操作滅菌設(shè)備、明確滅菌設(shè)備工作的流程和熟知特殊情況下的處理措施。檢查員可以通過詢問或要求生產(chǎn)企業(yè)實(shí)際操作的方式對其進(jìn)行評價(jià)，對于滅菌設(shè)備操作人員的能力可以通過查閱生產(chǎn)企業(yè)的培訓(xùn)情況和實(shí)際操作的情況進(jìn)行評價(jià)。

2.滅菌工藝的確認(rèn)是保證滅菌效果達(dá)到滅菌要求的重要步驟，也是生產(chǎn)企業(yè)日常對滅菌活動(dòng)進(jìn)行監(jiān)視控制的主要依據(jù)。生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)在初次對產(chǎn)品進(jìn)行滅菌前，對滅菌過程進(jìn)行確認(rèn)，確認(rèn)產(chǎn)品特性、滅菌器參數(shù)設(shè)置、工藝參數(shù)等。生產(chǎn)企業(yè)的滅菌工藝控制部門應(yīng)熟練掌握滅菌確認(rèn)過程的關(guān)鍵點(diǎn)和重要環(huán)節(jié)；對于采用委托滅菌方式的，確認(rèn)工作應(yīng)與滅菌服務(wù)供應(yīng)商共同完成。為保證產(chǎn)品的滅菌效果，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)保證滅菌過程與滅菌確認(rèn)結(jié)果的一致性，檢查員也應(yīng)注意結(jié)合確認(rèn)的結(jié)果開展滅菌過程的檢查。

3.滅菌確認(rèn)工作應(yīng)包括輸入、策劃、確認(rèn)過程及確認(rèn)報(bào)告等。輸入應(yīng)包括：與產(chǎn)品有關(guān)的要求，如法規(guī)要求、顧客要求、產(chǎn)品無菌保證水平、產(chǎn)品的設(shè)計(jì)、包裝的設(shè)計(jì)、產(chǎn)品性能要求等。策劃應(yīng)包括：建立滅菌確認(rèn)控制程序；具體的滅菌確認(rèn)方案或確認(rèn)計(jì)劃，如依據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)；驗(yàn)證的時(shí)間、內(nèi)容、程序；人員（成立確認(rèn)工作小組并進(jìn)行資格審查）；提出確認(rèn)（合格）的標(biāo)準(zhǔn)。滅菌確認(rèn)過程包括安裝確認(rèn)、運(yùn)行確認(rèn)、性能確認(rèn)等內(nèi)容。生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)將上述過程形成確認(rèn)報(bào)告。

4.生產(chǎn)企業(yè)留存的滅菌確認(rèn)、滅菌過程、產(chǎn)品解析等各種原始記錄，應(yīng)能夠充分體現(xiàn)滅菌過程的實(shí)際參數(shù)，且保存期限應(yīng)當(dāng)至少相當(dāng)于生產(chǎn)企業(yè)所規(guī)定的醫(yī)療器械的壽命期，但從放行產(chǎn)品的日期起不少于2年，或者符合相關(guān)法規(guī)要求，并可追溯。

5.如允許對產(chǎn)品重復(fù)滅菌，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)評價(jià)對產(chǎn)品和包裝的影響，并提供相應(yīng)的評價(jià)記錄及報(bào)告。

6.本指南中涉及的檢查方法，不僅限于在生產(chǎn)企業(yè)內(nèi)部完成的過程，如生產(chǎn)企業(yè)采用委托滅菌方式時(shí)，應(yīng)著重對生產(chǎn)企業(yè)在滅菌服務(wù)供應(yīng)商過程控制中采用的監(jiān)視測量手段進(jìn)行評價(jià)。如必要，可依照本指南及《北京市醫(yī)療器械產(chǎn)品委托滅菌方式檢查要點(diǎn)指南》對滅菌服務(wù)供應(yīng)商進(jìn)行延伸檢查。

附件：1.常見的名詞解釋

2.常用的滅菌方法介紹

3.環(huán)氧乙烷滅菌原理

4.環(huán)氧乙烷殘留

5.輻射滅菌工作原理

6.濕熱滅菌工作原理

7.參考依據(jù)

附件1

常見的名詞解釋

1.滅菌：經(jīng)確認(rèn)的使產(chǎn)品無存活微生物的過程。目前國際上規(guī)定，滅菌過程必須使物品污染微生物存活概率減少到10-6及以下。

2.滅菌劑：能夠殺滅特定外環(huán)境或物品中一切微生物（包括細(xì)菌繁殖體、芽孢、真菌、病毒、立克次體、原生動(dòng)物和藻類等）的化學(xué)物質(zhì)或其復(fù)方制劑。

3.微生物：在顯微鏡下才能看到的微小實(shí)體，包括細(xì)菌、真菌、原生動(dòng)物和病毒。

4.生物指示物：對規(guī)定的滅菌過程有特定的抗力，含有活微生物的測試系統(tǒng)。

5.化學(xué)指示物（非生物指示物 ）：根據(jù)暴露于某一滅菌過程所產(chǎn)生的化學(xué)或物理變化，顯現(xiàn)一個(gè)或多個(gè)預(yù)定過程變量變化的測試系統(tǒng)。

6.無菌保證水平（SAL）：滅菌后產(chǎn)品上存在單個(gè)活微生物的概率。

附件2

常用的滅菌方法介紹

常用的滅菌方法有濕熱滅菌法、干熱滅菌法、輻射滅菌法、氣體滅菌法、過濾除菌法、汽相滅菌法、液相滅菌法等，可根據(jù)被滅菌物品的特性采用一種或多種方法組合滅菌。

一、濕熱滅菌法

本法系指將物品置于滅菌設(shè)備內(nèi)利用飽和蒸汽、蒸汽-空氣混合物、蒸汽-空氣-水混合物、過熱水等手段使微生物菌體中的蛋內(nèi)質(zhì)、核酸發(fā)生變性而殺滅微生物的方法。該法滅菌能力強(qiáng)，為熱力滅菌中最有效、應(yīng)用最廣泛的滅菌方法，適用于藥品、容器、培養(yǎng)基、無菌衣、膠塞以及其他遇高溫和潮濕性能穩(wěn)定的物品。濕熱滅菌條件通常采用溫度-時(shí)間參數(shù)或者結(jié)合F0值（F0值為標(biāo)準(zhǔn)滅菌時(shí)間，系滅菌過程賦予被滅菌物品121°C 下的等效滅菌時(shí)間）綜合考慮。

二、干熱滅菌法

本法系指將物品置于干熱滅菌柜、隧道滅菌器等設(shè)備中，利用干熱空氣達(dá)到殺滅微生物或消除熱原物質(zhì)的方法。適用于耐高溫但不宜用濕熱滅菌法滅菌的物品滅菌，如玻璃器具、金屬制容器、纖維制品、陶瓷制品、固體試藥、液狀石蠟等。干熱滅菌條件通常采用溫度-時(shí)間參數(shù)或者結(jié)合FH值（FH值為標(biāo)準(zhǔn)滅菌時(shí)間，系滅菌過程賦予被滅菌物品160°C下的等效滅菌時(shí)間）綜合考慮。

三、輻射滅菌法

本法系指利用電離輻射殺滅微生物的方法。常用的輻射射線有60Co 或137Cs衰變產(chǎn)生的γ射線、電子加速器產(chǎn)生的電子束和X射線裝置產(chǎn)生的X射線。適用于能夠耐輻射的醫(yī)療器械、生產(chǎn)輔助用品、藥品包裝材料、原料藥及成品等。輻射滅菌控制的參數(shù)主要是輻射劑量（指滅菌物品的吸收劑量），為保證滅菌過程不影響被滅菌物品的安全性、有效性及穩(wěn)定性，應(yīng)確定最大可接受劑量。

四、氣體滅菌法

本法系指用化學(xué)滅菌劑形成的氣體殺滅微生物的方法，最常用的化學(xué)滅菌劑是環(huán)氧乙烷，一般與80% ~90%的惰性氣體混合使用，在充有滅菌氣體的髙壓腔室內(nèi)進(jìn)行。適用于不耐高溫、不耐輻射的物品（如醫(yī)療器械、塑料制品和藥品包裝材料等），干粉類產(chǎn)品不建議采用本法滅菌。采用環(huán)氧乙烷滅菌時(shí)，腔室內(nèi)的溫度、濕度、滅菌氣體濃度、滅菌時(shí)間是影響滅菌效果的重要因素，同時(shí)需確認(rèn)滅菌完成后滅菌氣體和反應(yīng)產(chǎn)物殘留量對滅菌物品的安全性、有效性和穩(wěn)定性的影響。

五、過濾除菌法

本法系指采用物理截留去除氣體或液體中微生物的方法，常用于氣體、熱不穩(wěn)定溶液的除菌。應(yīng)根據(jù)待過濾介質(zhì)屬性及工藝目的選擇合適的過濾器，除菌級過濾器的濾膜孔徑通常選用0.22μm(或更小孔徑或相同過濾效力）。過濾器的孔徑定義來自過濾器對微生物的截留能力，而非平均孔徑的分布系數(shù)。選擇過濾器材質(zhì)時(shí)，應(yīng)充分考察其與待過濾介質(zhì)的兼容性。

六、汽相滅菌法

本法系指通過分布在空氣中的滅菌劑殺滅微生物的方法，常用的滅菌劑包括過氧化氫、過氧乙酸等。適用于密閉空間的內(nèi)表面滅菌。滅菌效果通常與滅菌劑量(一般是指注入量）、相對濕度和溫度有關(guān)。

七、液相滅菌法

本法系指將被滅菌物品完全浸泡于滅菌劑中達(dá)到殺滅物品表面微生物的方法。具備滅菌能力的滅菌劑包括：甲醛、過氧乙酸、氫氧化鈉、過氧化氫、次氯酸鈉等。滅菌劑種類的選擇應(yīng)考慮滅菌物品的耐受性。滅菌劑濃度、溫度、pH值、生物負(fù)載、滅菌時(shí)間、被滅菌物品表面的污染物等是影響滅菌效果的重要因素。

附件3

環(huán)氧乙烷滅菌原理

環(huán)氧乙烷（以下簡稱EO）是一種最簡單的環(huán)醚，低溫時(shí)為無色易流動(dòng)液體，沸點(diǎn)10.4℃，在該溫度以上為無色氣體。EO液體在室溫下易揮發(fā)，有醚味。EO殺滅微生物是由于它能與微生物的蛋白質(zhì)、DNA和RNA發(fā)生強(qiáng)烈的非特異性烷基化作用，可以與蛋白質(zhì)上的游離羧基（-COOH）、氨基（-NH2）、硫氫基（-SH）和羥基（-OH）發(fā)生烷基化作用，造成蛋白質(zhì)失去反應(yīng)基團(tuán)，阻礙了微生物蛋白質(zhì)的正?；瘜W(xué)反應(yīng)和新陳代謝，導(dǎo)致微生物死亡。EO也可以抑制生物酶的活性。

EO是一種廣譜、高效和對滅菌物品無損害的氣體殺滅消毒劑。EO殺菌能力強(qiáng)且廣泛，可以殺滅病原微生物，包括細(xì)菌繁殖體、芽孢、病毒和真菌。蒸汽壓高，對消毒物品的穿透力強(qiáng)，可達(dá)到物品深部，適合于包裝物品的滅菌。

典型的滅菌工藝要經(jīng)過正壓過程和負(fù)壓過程：產(chǎn)品進(jìn)入滅菌器后關(guān)閉閘門，首先對滅菌室加溫，直到溫度達(dá)到預(yù)定的滅菌溫度；然后，滅菌室抽真空，當(dāng)達(dá)到預(yù)定的真空度后，開始對滅菌室加濕、加藥；在上述過程后，滅菌過程開始，滅菌計(jì)時(shí)器開始計(jì)時(shí)，在整個(gè)滅菌過程中需保持恒溫狀態(tài)；滅菌時(shí)間到達(dá)預(yù)設(shè)值，則開始對滅菌室進(jìn)行換氣，即用經(jīng)過過濾后的清潔空氣置換滅菌室內(nèi)的殘余EO氣體，將殘氣排出（通常通過水解對殘氣進(jìn)行處理），滅菌過程結(jié)束。

常見的EO滅菌器由滅菌箱體、輔助設(shè)備、監(jiān)測設(shè)備和控制裝置組成。滅菌箱體包括滅菌室、部件管路、密封材料、安全閥和門；輔助設(shè)備包括加熱及熱循環(huán)裝置、真空裝置、加濕裝置、加藥及氣化裝置、密封裝置和殘氣處理裝置等；監(jiān)測設(shè)備和控制裝置包括溫度傳感器、壓力傳感器、濕度傳感器和溫度指示器、壓力指示器、濕度指示器、計(jì)時(shí)器、記錄儀表及報(bào)警裝置。

附件4

環(huán)氧乙烷殘留

一、醫(yī)療器械產(chǎn)品如采用環(huán)氧乙烷（以下簡稱EO）滅菌，應(yīng)不斷提高各類人員對EO殘留量造成健康風(fēng)險(xiǎn)的意識(shí)：EO能夠高效地對醫(yī)療產(chǎn)品進(jìn)行滅菌；在殺滅微生物的同時(shí)，醫(yī)療產(chǎn)品上的EO殘留也會(huì)對使用者和患者的身體帶來一定的毒害。其毒性主要包括兩個(gè)方面：

（一）EO本身的毒性。

在很多情況下，環(huán)氧乙烷具有致突變性、胎兒毒性和致畸特性，對睪丸功能具有不良作用，并能對體內(nèi)的多個(gè)器官系統(tǒng)產(chǎn)生損害。通過呼吸器官吸入體內(nèi)刺激呼吸道，可引起惡心、嘔吐、頭昏、頭痛、嗜睡等癥狀，嚴(yán)重者可引起肺水腫；通過皮膚、粘膜接觸后，可引起紅腫、水泡及血泡，嚴(yán)重者可出現(xiàn)局部皮膚燒傷及粘膜組織灼傷，造成毛發(fā)脫落；超量進(jìn)入人體血液內(nèi)，可致紅細(xì)胞溶解，補(bǔ)體滅活和凝血酶破壞引起全身性溶血。在動(dòng)物致癌研究中，當(dāng)食入或皮下注射EO時(shí)，會(huì)在接觸部位形成腫瘤；吸入EO可產(chǎn)生幾種贅生性變化，包括白血病、腦腫瘤和乳房腫瘤。

（二）滅菌后生成物的毒性。

殘留的EO與產(chǎn)品中氯元素接觸產(chǎn)生2-氯乙醇（以下簡稱ECH），與水接觸形成乙二醇，這兩種物質(zhì)都具有一定的毒性。特別是ECH，在中毒劑量下可通過皮膚快速吸收，具有急性毒性、體表刺激、輕微的致突變性，具有產(chǎn)生胎兒毒性和致畸性改變的潛能，可對肺、腎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)等器官系統(tǒng)造成損傷。

二、經(jīng)EO滅菌的醫(yī)療器械應(yīng)采用透氣性好，有助于消除EO殘留的紙塑包裝，以最大限度地降低EO殘留，降低器械使用的風(fēng)險(xiǎn)。

產(chǎn)品滅菌后還必須按照經(jīng)驗(yàn)證的方法進(jìn)行解析，綜合評價(jià)解析的場地、通風(fēng)條件、溫度、時(shí)間和產(chǎn)品的包裝形式、材質(zhì)等條件，并經(jīng)檢測確定器械上的EO殘留量應(yīng)符合產(chǎn)品技術(shù)要求。

產(chǎn)品的解析時(shí)間應(yīng)進(jìn)行驗(yàn)證，若無強(qiáng)制解析的條件，還應(yīng)考慮驗(yàn)證不同季節(jié)中產(chǎn)品的解析時(shí)間。

三、醫(yī)用敷料、無紡布、合成醫(yī)用乳膠手套等對EO氣體有很強(qiáng)的吸附性，吸附在這類產(chǎn)品上的殘留量很難徹底解析，所以對此類產(chǎn)品，應(yīng)關(guān)注EO的解析，或參考相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)（如：YY/T 1267-2015適用于環(huán)氧乙烷滅菌的醫(yī)療器械的材料評價(jià)），從材料相容性角度考慮EO滅菌的適用性。

四、對每一種醫(yī)療器械，按接觸時(shí)間分類，其所允許釋放給患者的EO和ECH的最大日劑量應(yīng)不超過以下給出值：

（一）對于持久接觸器械（超過30天以上一次、多次或重復(fù)長期使用或接觸的器械）

EO對患者的平均日劑量不應(yīng)超過0.1mg。此外最大劑量：前24小時(shí)不應(yīng)超過4mg；前30天不應(yīng)超過60mg；一生不應(yīng)超過2.5g。

ECH對者的平均日劑量不應(yīng)超過0.4mg。此外最大劑量：前24小時(shí)不應(yīng)超過9mg；前30天不應(yīng)超過60mg；一生不應(yīng)超過10g。

（二）對于長期接觸器械（超過24小時(shí)以上30天以內(nèi)一次、多次或重復(fù)長期使用或接觸器械）

EO對患者的平均日劑量不應(yīng)超過2mg。此外最大劑量：前24小時(shí)不應(yīng)超過4mg；前30天不應(yīng)超過60mg。

ECH對患者的平均日劑量不應(yīng)超過2mg。此外最大劑量：前24小時(shí)不應(yīng)超過9mg；前30天不應(yīng)超過60mg。

（三）短期接觸器械（在24h以內(nèi)一次、多次或重復(fù)使用或接觸的器械）

EO對患者的平均日劑量不應(yīng)超過4mg。

ECH對患者的平均日劑量不應(yīng)超過9mg。

（四）表面接觸的器械和植入物可耐受接觸限量

EO可耐受接觸限量均不應(yīng)超過10μg/cm2，或應(yīng)顯示出如ISO10993-10中規(guī)定的極輕微刺激反應(yīng)。

ECH的可耐受接觸限量均不應(yīng)超過5mg/cm2，或應(yīng)顯示出如ISO10993-10中規(guī)定的極輕微刺激反應(yīng)。

（五）特殊情況

對于多器械系統(tǒng)，應(yīng)對每個(gè)患者接觸的器械規(guī)定限量。

每個(gè)人工晶狀體EO殘留量每天不應(yīng)超過0.5μg，或每個(gè)晶狀體不應(yīng)超過1.25μg。以單個(gè)人工晶狀體質(zhì)量20mg計(jì)算，其他眼內(nèi)器械根據(jù)其質(zhì)量按比例算出限量。由于產(chǎn)生眼毒性的ECH水平大約比相應(yīng)EO水平高四倍，含氯的黏彈性材料制成的眼內(nèi)器械的ECH可接受水平需要進(jìn)行評價(jià)。

對患者和獻(xiàn)血者使用的血細(xì)胞分離器，EO的最大允許劑量為10mg，ECH的最大允許劑量不應(yīng)超過22mg。

對血液氧合器和血液分離器，EO對患者的最大允許劑量為60mg，ECH對患者的最大允許劑量不應(yīng)超過45mg。

對心肺旁路過程所用的器械，EO的最大允許限量應(yīng)為20mg，ECH的最大允許限量應(yīng)為9mg。

對體外血液凈化器械，每個(gè)器械的EO和ECH規(guī)定限量應(yīng)為4.6mg，但可能會(huì)超過EO一生可允許劑量。

對于預(yù)期僅接觸完好皮膚的手術(shù)單，EO的最大允許限量為10μg/cm2的可耐受接觸限量，ECH為5mg/cm2，或手術(shù)單應(yīng)顯示出如ISO 10993-10中規(guī)定的極輕微刺激反應(yīng)。

此外，還應(yīng)關(guān)注《醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià) 第7部分:環(huán)氧乙烷滅菌殘留量》（GB/T 16886.7）對早產(chǎn)兒、新生兒、嬰兒、兒童和成人等不同人群的EO和ECH允許限量規(guī)定，并按要求執(zhí)行。

五、EO殘留量檢測方法

氣相色譜法是EO殘留量檢測的常規(guī)方法。氣相色譜法是利用氣體作流動(dòng)相的色譜法。汽化的試樣被載氣帶入色譜柱，試樣中各組分分子由于與色譜柱中的固定相作用力不同，從色譜柱中流出時(shí)間不同而彼此分離；各組分先后進(jìn)入檢測器，用數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)記錄色譜信號(hào)，根據(jù)信號(hào)強(qiáng)度對測試組分進(jìn)行定量。

氣相色譜儀由載氣源、進(jìn)樣部分（一般為頂空進(jìn)樣系統(tǒng)）、色譜柱、柱溫箱、檢測器和數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)組成。

檢測流程如下：先取標(biāo)準(zhǔn)溶液于頂空進(jìn)樣系統(tǒng)中進(jìn)行培養(yǎng)。當(dāng)試樣達(dá)到氣液平衡時(shí)，不同濃度的液體會(huì)生成不同濃度的氣體，取平衡后的氣體，注入進(jìn)樣器，記錄EO的峰高（或面積）。根據(jù)不同濃度的標(biāo)準(zhǔn)溶液對應(yīng)的峰高（或面積），繪制峰高（或面積）－濃度標(biāo)準(zhǔn)曲線。取樣品適量，制取浸提液，同法測定峰高（或面積），以測得的峰高（或面積）從標(biāo)準(zhǔn)曲線上查得相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)溶液的濃度。根據(jù)公式，計(jì)算出EO留量。

檢測方法應(yīng)明確浸提液的制備方式、標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備以及試樣的測試條件等。

（一）浸提液的制備方式包括：模擬使用浸提法、加嚴(yán)浸提法和極限浸提法。

模擬使用浸提法是指采用使浸提盡量模擬產(chǎn)品使用的方法。這一模擬過程使測量的環(huán)氧乙烷殘留量相當(dāng)于患者使用該器械的實(shí)際環(huán)氧乙烷攝入量。

加嚴(yán)浸提法是與臨床使用條件下相比，預(yù)期會(huì)導(dǎo)致更多或更大量化學(xué)成分釋放的浸提。

極限浸提法是指再次浸提測得的環(huán)氧乙烷的量小于首次浸提測得值的10%，或浸提到測得的累積殘留量無明顯增加。

浸提液的制備方式應(yīng)明確浸提液類型（一般為水）、浸提溫度、浸提時(shí)間、浸提的方式等。

（二）標(biāo)準(zhǔn)溶液的制備，首先應(yīng)盡量選擇有標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)證書的EO純品或EO標(biāo)準(zhǔn)溶液，使用前應(yīng)確認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)是否在有效期內(nèi)，存儲(chǔ)環(huán)境是否符合說明書的要求。取標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)進(jìn)行逐級稀釋，制取至少5個(gè)濃度的系列標(biāo)準(zhǔn)溶液（不應(yīng)把零濃度的溶液作為標(biāo)準(zhǔn)溶液），用于標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備。

（三）試樣的測試條件，應(yīng)明確頂空進(jìn)樣設(shè)備的條件（加熱溫度和時(shí)間）、色譜柱類型、進(jìn)樣口溫度、進(jìn)樣量、柱溫箱溫度、升溫程序、檢測器類型和溫度等。

目前醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)中EO殘留量的檢測方法大部分引用GB/T 14233.1中推薦的極限浸提和加嚴(yán)浸提的氣相色譜法。引用該標(biāo)準(zhǔn)或其他標(biāo)準(zhǔn)中的檢測方法時(shí)，應(yīng)進(jìn)行方法學(xué)的驗(yàn)證，確保引用方法適用于所檢測產(chǎn)品。

也可以使用其它經(jīng)確認(rèn)的分析方法，如質(zhì)譜法。

附件5

輻射滅菌工作原理

輻射滅菌是利用電離輻射殺滅微生物的物理過程。常用的輻射射線有60Co 或137Cs衰變產(chǎn)生的γ射線、電子加速器產(chǎn)生的電子束和X射線裝置產(chǎn)生的X射線。電離輻射可以直接作用于微生物體內(nèi)的蛋白質(zhì)、核酸、酶等對生命有重要意義的大分子，破壞或改變生物大分子的結(jié)構(gòu)，從而達(dá)到殺滅微生物的目的。同時(shí)，電離輻射也可作用于微生物體內(nèi)的水分子，引起水的電離和激發(fā)，通過產(chǎn)生自由基和對生物起化學(xué)腐蝕作用的活性分子來破壞微生物。

輻射滅菌有滅菌徹底、節(jié)約能源、操作方便、宜于工業(yè)化連續(xù)操作等優(yōu)點(diǎn)。

附件6

濕熱滅菌工作原理

濕熱滅菌法是指在滅菌器內(nèi)利用高壓蒸汽或其他熱力學(xué)滅菌手段殺滅物品中的微生物。通常利用飽和蒸汽、蒸汽-空氣混合物、蒸汽-空氣-水混合物、過熱水等濕熱的方法，使微生物體內(nèi)的蛋白質(zhì)和核酸發(fā)生變性，達(dá)到殺滅微生物的目的。這種變性首先是生物大分子中的氫鍵斷裂，蛋白質(zhì)和核酸內(nèi)部結(jié)構(gòu)被破壞，進(jìn)而喪失原有功能。

滅菌溫度和時(shí)間是影響濕熱滅菌效果的最關(guān)鍵因素。此外，同等滅菌溫度和時(shí)間下，被滅菌物品的熱穩(wěn)定性和熱穿透性、生物負(fù)載數(shù)量和種類、裝載方式等也會(huì)影響最終的滅菌效果。

根據(jù)被滅菌物品的微生物污染水平和耐受濕熱能力的不同，濕熱滅菌程序通?？蓜澐譃檫^度殺滅法和殘存概率法，都可使被滅菌的產(chǎn)品和材料達(dá)到相同的無菌保證水平。

濕熱滅菌具有穿透力強(qiáng)、傳導(dǎo)快、滅菌能力強(qiáng)的特點(diǎn)，且無殘留、不污染環(huán)境、不破壞產(chǎn)品表面、易控制和重現(xiàn)性好，是醫(yī)藥行業(yè)中常用的滅菌方法。

附件7

參考依據(jù)

1.《醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌 環(huán)氧乙烷 第1部分:醫(yī)療器械滅菌過程的開發(fā)、確認(rèn)和常規(guī)控制的要求》（GB 18279.1-2015）

2.《醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌 生物指示物 第2部分：環(huán)氧乙烷滅菌用生物指示物》（GB 18281.2-2015）

3.《環(huán)氧乙烷滅菌器》（YY 0503-2023）

4.《醫(yī)療衛(wèi)生用品輻射滅菌消毒質(zhì)量控制》（GB 16383-2014）

5.《醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌 輻射 第1部分:醫(yī)療器械滅菌過程的開發(fā)、確認(rèn)和常規(guī)控制要求》（GB 18280.1-2015）

6.《醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌 輻射 第2部分:建立滅菌劑量》（GB 18280.2-2015）

7.《醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌 濕熱 第1部分:醫(yī)療器械滅菌過程的開發(fā)、確認(rèn)和常規(guī)控制要求》（GB 18278.1-2015）

8.《醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌 生物指示物 第3部分:濕熱滅菌用生物指示物》（GB 18281.3-2015）

9.《醫(yī)用輸液、輸血、注射器具檢驗(yàn)方法 第1部分：化學(xué)分析方法》（GB/T 14233.1）

10.《醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià) 第7部分：環(huán)氧乙烷滅菌殘留量》（GB/T 16886.7-2015）

11.《最終滅菌醫(yī)療器械包裝 第1部分:材料、無菌屏障系統(tǒng)和包裝系統(tǒng)的要求》（GB/T 19633.1-2015）

12.《最終滅菌醫(yī)療器械包裝 第2部分:成形、密封和裝配過程的確認(rèn)的要求》（GB/T 19633.2-2015）

13.《醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌 術(shù)語》（GB/T 19971-2015）