附件：全瓷義齒用氧化鋯瓷塊產品注冊技術審查指導原則（食藥監(jiān)辦械函[2012]210號）.doc

全瓷義齒用氧化鋯瓷塊產品注冊技術審查指導原則

本指導原則旨在指導和規(guī)范全瓷義齒用氧化鋯瓷塊產品的技術審評工作，幫助審評人員理解和掌握該類產品原理/機理、結構、性能、預期用途等內容，把握技術審評工作基本要求和尺度，對產品安全性、有效性作出系統(tǒng)評價。

本指導原則所確定的核心內容是在目前的科技認識水平和現(xiàn)有產品技術基礎上形成的，因此，審評人員應注意其適宜性，密切關注適用標準及相關技術的最新進展，考慮產品的更新和變化。

本指導原則不作為法規(guī)強制執(zhí)行，不包括行政審批要求。但是，審評人員需密切關注相關法規(guī)的變化，以確認申報產品是否符合法規(guī)要求。

一、適用范圍

本指導原則適用于全瓷義齒用氧化鋯瓷塊產品（以下簡稱氧化鋯瓷塊）。該產品以氧化鋯為主要材料，用于制作牙科固定義齒的冠、橋、嵌體、貼面。

本指導原則所稱的氧化鋯瓷塊屬于《醫(yī)療器械分類目錄》中6863-7金屬、陶瓷類義齒材料，管理類別為Ⅱ類。

本指導原則不適用于以粉狀形式提供的全瓷義齒用氧化鋯材料產品，也不適用于義齒加工生產企業(yè)生產的定制式全瓷義齒。

二、技術審查要點

（一）產品名稱的要求

氧化鋯瓷塊的命名應采用《醫(yī)療器械分類目錄》或國家標準、行業(yè)標準中的通用名稱，或以產品結構和預期用途為依據(jù)命名。例如：全瓷義齒用氧化鋯瓷塊。

（二）產品的結構和組成

氧化鋯瓷塊主要成分為：氧化鋯、氧化釔、氧化鋁及其他氧化物。材料成分（重量百分比）一般為：

氧化鋯（含氧化鉿、氧化釔）（ZrO₂+HfO₂+Y₂O₃）：≥99%；

氧化釔（Y₂O₃）：4.5%～6.0%；

氧化鉿（HfO₂）：≤5%；

氧化鋁（Al₂ O₃）： ≤0.5%；

其他氧化物： ≤0.5%。

如圖1所示，氧化鋯瓷塊按照形狀一般分為圓柱體、長方體及定制幾何體。

（三）產品的工作原理

1.氧化鋯瓷塊是制作全瓷義齒的材料

氧化鋯瓷塊是制作全瓷義齒的材料，相當于制作金屬烤瓷修復體的合金材料，如鈷鉻合金。氧化鋯瓷塊通常采用CAD/CAM(計算機輔助設計/計算機輔助制造)方法制作全瓷義齒，制作流程舉例如下：

（1）對牙齒或牙模進行數(shù)字掃描，獲得牙模三維數(shù)據(jù)；

（2）按照牙模數(shù)據(jù)進行CAD設計，設計瓷塊加工模型；

（3）采用數(shù)控機床按照瓷塊加工模型進行CAM制造，制成全瓷義齒內冠；

（4）全瓷義齒內冠經空氣燒結或真空燒結，以達到臨床使用要求的強度和美觀效果；

（5）用瓷粉在全瓷義齒內冠表面上釉，形成瓷瓷結合，制作出全瓷義齒。

2.氧化鋯瓷塊的成型工藝

氧化鋯瓷塊的成型工藝目前主要有兩種。

國內外生產企業(yè)主要采用“等靜壓成型”或“干壓成型”工藝,流程見圖2。優(yōu)點是工藝簡單，適合大工業(yè)生產；缺點是透光性稍差，整體性能略低。

少數(shù)國外生產企業(yè)如美國Glidewell采用“注漿成型”工藝，優(yōu)點是生產出來的氧化鋯瓷塊透光性好，整體性能如強度、密度等較高；缺點是工藝復雜。

關鍵工藝是粉體成型和瓷坯預燒結，對產品的性能指標有直接影響。

（四）產品的作用機理

本產品作用機理與工作原理基本相同，在工作原理中描述。

（五）產品適用的相關標準

表1 相關產品標準

上述標準包括了注冊產品標準中經常涉及到的標準。有的企業(yè)還會根據(jù)產品的特點和用途引用一些行業(yè)外的標準和一些較為特殊的標準。

產品適用及引用標準的審查可以分兩步來進行。首先對引用標準的齊全性和適宜性進行審查，也就是在編寫注冊產品標準時與產品相關的國家標準、行業(yè)標準是否進行了引用，以及引用是否準確?？梢酝ㄟ^對注冊產品標準中“規(guī)范性引用文件”是否引用了相關標準，以及所引用的標準是否適宜來進行審查。此時，應注意標準編號、標準名稱是否完整規(guī)范，年代號是否有效。其次對引用標準的采納情況進行審查。即所引用的標準中的條款要求，是否在注冊產品標準中進行了實質性的條款引用。這種引用通常采用兩種方式，文字表述繁多內容復雜的可以直接引用標準及條文號，比較簡單的也可以直接引述具體要求。

注意“規(guī)范性應用文件”和編制說明的區(qū)別，通常不宜直接引用或全面引用的標準不納入規(guī)范性引用文件，而僅僅以參考文件在編制說明中出現(xiàn)。

如有新版強制性國家標準、行業(yè)標準發(fā)布實施，產品性能指標等要求應執(zhí)行最新版本的國家標準、行業(yè)標準。

（六）產品的預期用途

該產品以氧化鋯為主要材料，用于制作牙科固定義齒的冠、橋、嵌體、貼面。

（七）產品的主要風險

風險管理報告應符合YY/T 0316-2008《醫(yī)療器械 風險管理對醫(yī)療器械的應用》的有關要求，審查要點包括：

1.產品定性定量分析是否準確；

2.危害分析是否全面；

3.風險可接收準則，降低風險的措施及采取措施后風險的可接收程度，是否有新的風險產生；

4.是否確定了風險管理的范圍、規(guī)定和人員職責分工；

5.是否確定了風險反饋的規(guī)定及信息收集情況。

以下依據(jù)YY/T0316附錄E列舉了氧化鋯瓷塊的危害分析，審查人員還應結合具體產品的情況。針對產品的各項風險，企業(yè)應采取應對措施，確保風險降到可接受的程度。

表2 氧化鋯瓷塊危害分析

（八）產品的主要技術指標

本章給出氧化鋯瓷塊產品需要考慮的基本技術性能指標，企業(yè)可參考相應的標準，根據(jù)企業(yè)自身產品的技術特點和用途制定相應的性能指標。如國家標準中有不適用條款，企業(yè)在標準的編制說明中必須說明理由。

1.企業(yè)針對手動系統(tǒng)和聲稱兼容的自動加工系統(tǒng)推出的不同形狀的氧化鋯瓷塊都應有尺寸和誤差要求。

2.氧化鋯瓷塊表面應無斑點裂紋及可見異物。

3.氧化鋯瓷塊密度應在標示值的±0.05g/cm3內。

4.氧化鋯瓷塊燒結密度應不小于6.0 g/cm3。

5.按YY0716-2009中規(guī)定的三點彎曲試驗（或雙軸彎曲試驗）測試，經說明書規(guī)定的程序燒結后的樣塊，撓曲強度應不小于800MPa（或根據(jù)不同用途參照ISO 6872標準表1中關于撓曲強度的要求）。

6.按YY0716-2009中規(guī)定的Ⅱ型陶瓷的試驗方法進行試驗，經說明書規(guī)定的程序燒結后的樣塊，化學溶解性應小于100μg/cm2。

7.氧化鋯瓷塊的生物相容性應按照標準YY/T 0268的規(guī)定選擇試驗項目，一般要求評價產品的細胞毒性、口腔粘膜刺激性、遲發(fā)型超敏反應、亞慢性（亞急性）全身毒性及遺傳毒性。

8.按YY0716-2009中規(guī)定的方法進行試驗時，氧化鋯瓷塊中鈾-238的活性濃度不應大于1.0Bq.g-1。

9.按ISO13356-2008中4.2規(guī)定的原子吸收光譜分析等方法進行試驗時，氧化鋯瓷塊的成分應符合企業(yè)聲稱的產品成分。

（九）產品的檢測要求

產品的檢測包括出廠檢驗和型式檢驗。

出廠檢驗項目至少應包括上述主要技術指標中的1-6項。

型式檢驗由有資質的檢驗機構進行。型式檢驗時，按相應的標準要求進行，所有適用條款應全部合格。

（十）產品的臨床要求

氧化鋯瓷塊產品屬于制作全瓷義齒的材料，全瓷義齒屬于定制式固定義齒中的一種，依據(jù)《關于印發(fā)豁免提交臨床試驗資料的第二類醫(yī)療器械目錄（試行）的通知》（國食藥監(jiān)械[2011]475號）文件，定制式固定義齒可以豁免提交臨床試驗資料，因此本產品也可豁免臨床試驗。但應同時提交申報產品與已上市同類產品的對比說明。對比說明應當包括工作原理、產品材質、結構組成、主要技術指標、預期用途等內容。

（十一）產品的不良事件歷史記錄

暫未發(fā)現(xiàn)不良事件。

（十二）產品說明書、標簽和包裝標志

產品說明書、標簽和包裝標志的編寫要求應符合《醫(yī)療器械說明書、標簽和包裝標識管理規(guī)定》、《醫(yī)療器械 用于醫(yī)療器械標簽、標記和提供信息的符號》和相關標準的要求。

1．使用說明書

（1）產品名稱、型號、規(guī)格；

（2）生產企業(yè)名稱、注冊地址、生產地址、聯(lián)系方式及售后服務單位；

（3）生產企業(yè)許可證編號、注冊證編號、產品標準編號；

（4）產品的主要結構、適用范圍；

（5）性能參數(shù)；主要成分、物理性能、化學性能、生物性能等

（6）產品使用說明：應包括制作全瓷義齒的程序和燒結溫度等重要信息；

（7）內容物的最小凈重（單位為克），凈體積（單位為立方厘米），以及獨立瓷塊的數(shù)量；

（8）產品運輸和貯存限制條件、有效期限；

（9）注意事項：避免與硬物發(fā)生碰撞，搬運中避免劇烈擠壓、受力和震動；未經燒結成瓷不可直接用于人體義齒或口腔修復；本產品需由專業(yè)技工制作，由專業(yè)醫(yī)生裝鑲、調整和佩戴；

（10）產品標準中規(guī)定的應當在說明書中標明的其他內容。

2．標簽和包裝標識

（1）每個容器或隨容器附帶的標簽都應清楚地標明如下信息：

-產品名稱。

-生產廠的名稱（或經銷商的名稱）。

-產品的商品名。

-內容物的最小凈重，單位為克；凈體積，單位為立方厘米。獨立單位的數(shù)量，比如預成的瓷片或瓷塊。

-對于潛在健康危害應有基本的警示，如吸入瓷粉塵引起的危害。

-生產批號或生產廠記錄陶瓷批次所用的字母數(shù)字組合。

（2）下列信息應清楚標記在氧化鋯瓷塊上：

-生產批號或生產廠記錄陶瓷批次所用的字母數(shù)字組合；

-產品的商品名；

-可供齒科加工設備識別的條形碼或射頻編碼（若適用）。

（十三）注冊單元劃分的原則和實例

氧化鋯瓷塊注冊單元劃分按照醫(yī)療器械注冊管理辦法第二十七條要求，“醫(yī)療器械產品的注冊單元原則上以技術結構、性能指標和預期用途為劃分依據(jù)”實施，應從以下三個方面來考慮。

1.成分：氧化鋯瓷塊的主要成分不同應劃分為不同的注冊單元。

2.工藝：氧化鋯瓷塊成型工藝及流程不同應劃為不同的注冊單元。

3.性能：氧化鋯瓷塊的主要性能不同應劃為不同的注冊單元。

例1：“注漿成型”工藝和“等靜壓成型”、“干壓成型”工藝生產的氧化鋯瓷塊劃為不同的注冊單元。

例2：因成分不同，導致?lián)锨鷱姸群兔芏葻Y等性能不同的瓷塊應劃為不同的注冊單元。

例3：不同形狀或者尺寸的氧化鋯瓷塊可劃為同一注冊單元。

(十四)同一注冊單元中典型產品的確定原則和實例

1.同一注冊單元中的典型產品是指能夠代表本注冊單元內其他產品安全性和有效性的產品，其結構最復雜、風險最高。

2.氧化鋯瓷塊的典型產品應選擇能夠覆蓋注冊單元內全部產品工藝的產品，所選瓷塊型號最少應可做4顆牙的連橋。

三、審查關注點

（一）產品的原材料和工藝是影響氧化鋯瓷塊質量的主要因素，因此應重點審查原材料的組成，氧化鋯的含量是否符合標準規(guī)定等，同時評價其生產工藝是否成熟可控。

（二）產品的安全有效性主要取決于其技術性能是否達到了要求，因此應重點審查產品標準是否規(guī)定了合理的要求，尤其是表面質量、密度、撓曲強度、生物相容性。

（三）產品的風險主要取決于其預期用途，氧化鋯瓷塊用于制作全瓷義齒和植入性醫(yī)療器械的風險不同，如植入物的氧化鋯材料應執(zhí)行更嚴格ISO13356標準，因此應審查其預期用途是否為制作全瓷義齒。

（四）產品的風險還取決于說明書中告知用戶的信息是否充分，因此應重點審查說明書的內容，如用氧化鋯瓷塊制作全瓷義齒的程序和燒結溫度及注意事項等。

全瓷義齒用氧化鋯瓷塊產品注冊
 技術審查指導原則編制說明

一、指導原則編寫的原則

（一）本指導原則編寫的目的是用于指導和規(guī)范第二類全瓷義齒用氧化鋯瓷塊產品注冊申報過程中審查人員對注冊材料的技術審評。

（二）本指導原則旨在讓初次接觸該類產品的注冊審查人員對產品機理、結構、主要性能、預期用途等各個方面有個基本了解，同時讓技術審查人員在產品注冊技術審評時把握基本的尺度，對產品安全性、有效性作出系統(tǒng)評價。

二、指導原則編寫的依據(jù)

（一）《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》

（二）《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（局令第16號）

（三）《醫(yī)療器械臨床試驗規(guī)定》（局令第5號）

（四）《醫(yī)療器械說明書、標簽和包裝標志管理規(guī)定》（局令第10號）

（五）《醫(yī)療器械標準管理辦法》（局令第31號）

（六）關于印發(fā)《境內第一類醫(yī)療器械注冊審批操作規(guī)范（試行）》和《境內第二類醫(yī)療器械注冊審批操作規(guī)范（試行）》的通知（國食藥監(jiān)械[2005]73號）

（七）國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的其他規(guī)范性文件

三、指導原則中部分具體內容的編寫考慮

（一）全瓷義齒用氧化鋯瓷塊除本指導原則所述預期用途外，也可以制作活動修復體的連接橋等，但在臨床上應用非常少，不能代表氧化鋯瓷塊的典型用途，故未列入。彩色氧化鋯瓷塊由于目前國內尚未注冊該類產品，故在編寫時未列入，但國外存在該類產品，如3M公司，擬待我國注冊該類產品后修訂此指導原則。

（二）產品的主要技術指標主要依據(jù)行業(yè)標準YY0716-2009《牙科陶瓷》，也重點參考了ISO 6872-2008和ISO 13356-2008兩份國際標準，增加了氧化鋯瓷塊成分要求，因為該要求對產品安全、有效性有較大影響。其他要求如內部質量主要針對外科植入器械用氧化鋯材料，故未作此要求。另外，氧化鋯瓷塊使用前要進行燒結，因此放尺率（或收縮率）也是衡量產品質量的一項指標，本指導原則編寫是增加了瓷塊密度的要求，因為放尺率或收縮率可以通過瓷塊密度和燒結后密度計算得到。計算公式如下，供審評人員參考。

（三）產品的預期用途綜合了已批準上市產品的核準范圍及專家的意見。按照管理類別，該產品不用于制作植入性器械，如樁核、種植義齒。

（四）氧化鋯瓷塊是定制式全瓷義齒的原材料，不是最終產品，一般要經過設計、燒結等加工工藝才能用于臨床。并且全瓷義齒是定制式產品，一般難以進行對照或單目標值試驗設計，即通過臨床試驗來進行安全有效驗證是困難的。另外，產品行業(yè)標準中的撓曲強度、化學溶解性等性能都是對燒結后的瓷塊即全瓷義齒內冠進行檢驗，依此驗證瓷塊產品的安全有效。故建議審評氧化鋯瓷塊的臨床要求時，可以考慮評價產品制作全瓷義齒的設計確認技術資料，如在義齒制作機構開展的設計確認，來代替臨床試驗資料。

（五）產品的不良事件歷史記錄主要從遼寧省藥品不良反應監(jiān)測中心數(shù)據(jù)庫中查找，未發(fā)現(xiàn)上報的不良事件。調研中了解到臨床使用上偶見因瓷塊內部質量不好，導致加工時斷裂或無法滿足要求，不會用于患者。

四、其他產品

采用氧化鋯瓷塊制作的定制式全瓷義齒可參照國家局發(fā)布的《定制式義齒產品注冊技術審查指導原則》。

五、指導原則編寫人員

本指導原則的編寫成員由遼寧省食品藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械產品注冊技術審評人員和行政審批人員、國家食品藥品監(jiān)督管理局沈陽醫(yī)療器械質量監(jiān)督檢驗中心人員組成，以充分利用各方面的信息和資源，綜合考慮指導原則中各個方面的內容，盡量保證指導原則正確、全面、實用。