附件：金屬髓內(nèi)釘系統(tǒng)產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2020年第31號）.doc

金屬髓內(nèi)釘系統(tǒng)產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則
（2020年第31號）

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)和規(guī)范金屬髓內(nèi)釘系統(tǒng)產(chǎn)品的注冊申報工作，幫助注冊申請人理解和掌握該類產(chǎn)品的原理/機(jī)理、結(jié)構(gòu)、主要風(fēng)險、性能、預(yù)期用途等內(nèi)容，用來指導(dǎo)注冊申請人準(zhǔn)備和撰寫申報資料。同時也可以用于幫助審評人員把握技術(shù)審評工作基本要求和尺度，對產(chǎn)品安全性、有效性做出系統(tǒng)評價。

本指導(dǎo)原則所確定的核心內(nèi)容是在目前的科技認(rèn)知水平和現(xiàn)有產(chǎn)品技術(shù)基礎(chǔ)上形成的。因此，相關(guān)人員參考時應(yīng)注意其適宜性，密切關(guān)注適用標(biāo)準(zhǔn)及相關(guān)技術(shù)的最新進(jìn)展，考慮產(chǎn)品的更新和變化。隨著對產(chǎn)品理解的不斷深入，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時進(jìn)行調(diào)整。

本指導(dǎo)原則不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如有能夠滿足法規(guī)要求的其他方法也可以采用，但應(yīng)提供詳細(xì)的研究資料和驗證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則涵蓋的金屬髓內(nèi)釘系統(tǒng)適用于四肢骨折髓內(nèi)固定，主要包括肱骨髓內(nèi)釘、股骨髓內(nèi)釘、脛骨髓內(nèi)釘、關(guān)節(jié)融合髓內(nèi)釘?shù)?。金屬髓?nèi)釘系統(tǒng)通常由髓內(nèi)釘主釘、鎖定部件和封帽組成。通常采用符合GB 23102、GB 4234、GB/T 13810、YY 0605.9標(biāo)準(zhǔn)中已認(rèn)可的金屬材料制成。本指導(dǎo)原則不涵蓋特殊設(shè)計或個性化定制金屬髓內(nèi)釘系統(tǒng)，但適用部分可參照本指導(dǎo)原則。

二、技術(shù)審查要點

（一）產(chǎn)品名稱要求

產(chǎn)品名稱應(yīng)符合《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第19號）。根據(jù)產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)及組成可命名為金屬帶鎖髓內(nèi)釘（系統(tǒng)）、交鎖髓內(nèi)釘（系統(tǒng)）等。特征詞可包括使用部位、結(jié)構(gòu)特點、插入方式等。

（二）產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)和組成

1.產(chǎn)品結(jié)構(gòu)及組成：金屬帶鎖髓內(nèi)釘系統(tǒng)主要由髓內(nèi)釘主釘、鎖定部件和封帽組成。鎖定部件可包括螺旋刀片、拉力螺釘、鎖定螺釘。

2.產(chǎn)品型號規(guī)格劃分：應(yīng)在注冊申報資料綜述資料中提供產(chǎn)品各型號規(guī)格的劃分原則。產(chǎn)品的型號劃分應(yīng)考慮產(chǎn)品的設(shè)計特點及適用部位，明確各型號的產(chǎn)品描述，包括明確系統(tǒng)結(jié)構(gòu)特點、主釘結(jié)構(gòu)特點、適用部位、骨折部位、插入方式等信息，其中系統(tǒng)結(jié)構(gòu)特點包括交鎖、帶鎖或者不帶鎖，主釘結(jié)構(gòu)特點包括空心、實心，適用部位包括股骨、脛骨、肱骨等，骨折部位可分為近端、骨干、遠(yuǎn)端，插入方式分為順行和逆行。例如股骨順行髓內(nèi)釘、股骨逆行髓內(nèi)釘、股骨干部順行髓內(nèi)釘、股骨近端髓內(nèi)釘?shù)取?/p>

應(yīng)在注冊申報資料中提供主釘?shù)拈L度、直徑、角度（如適用）、鎖定孔的結(jié)構(gòu)、尺寸及位置;鎖釘?shù)拈L度、直徑;封帽的直徑等。明確臨床使用時各組件間的配合關(guān)系。

（三）產(chǎn)品工作原理/作用機(jī)理

髓內(nèi)釘經(jīng)骨遠(yuǎn)端或近端置入髓腔內(nèi)，通過髓內(nèi)固定的方式實現(xiàn)骨折斷端固定，其對骨折的固定為應(yīng)力分散式固定，而非應(yīng)力遮擋式固定。

（四）注冊單元劃分的原則和實例

注冊單元劃分應(yīng)符合《注冊單元劃分指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第187號）的要求。

主要組成材料不同的產(chǎn)品原則上應(yīng)劃分為不同的注冊單元，作為組合使用的組件可以按同一注冊單元申報，如髓內(nèi)釘主釘、鎖定部件（包括：鎖釘（或螺栓）、拉力螺釘、螺旋刀片）、封帽等。產(chǎn)品的系統(tǒng)結(jié)構(gòu)特點、固定原理不同的產(chǎn)品應(yīng)劃分為不同的注冊單元，如帶鎖髓內(nèi)釘或不帶鎖髓內(nèi)釘。

（五）產(chǎn)品適用的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)

包括但不限于以下標(biāo)準(zhǔn)：

GB 4234.1-2017《外科植入物金屬材料第1部分：鍛造不銹鋼》

GB 23102-2008《外科植入物金屬材料 Ti-6Al-7Nb合金加工材》

GB/T 12417.1-2008《無源外科植入物骨接合與關(guān)節(jié)置換植入物第1部分：骨接合植入物特殊要求》

GB/T 13810-2017《外科植入物用鈦及鈦合金加工材》

GB/T 16886.1-2011《醫(yī)療器械生物學(xué)評價第1部分：風(fēng)險管理過程中的評價與試驗》

GB/T 16886.5-2017《醫(yī)療器械生物學(xué)評價第5部分：體外細(xì)胞毒性試驗》

GB/T 16886.7-2015《醫(yī)療器械生物學(xué)評價第7部分：環(huán)氧乙烷滅菌殘留量》

GB/T 19633.1-2015《最終滅菌醫(yī)療器械包裝第1部分：材料、無菌屏障系統(tǒng)和包裝系統(tǒng)的要求》

GB/T 19633.2-2015《最終滅菌醫(yī)療器械包裝第2部分：成形、密封和裝配過程的確認(rèn)的要求》

YY 0341-2009《骨接合用無源外科金屬植入物通用技術(shù)條件》

YY 0605.9-2015《外科植入物金屬材料第9部分：鍛造高氮不銹鋼》

YY/T 0316-2016《醫(yī)療器械風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》

YY/T 0640-2016《無源外科植入物通用要求》

YY/T 0466.1-2016《醫(yī)療器械用于醫(yī)療器械標(biāo)簽、標(biāo)記和提供信息的符號第1部分：通用要求》

YY/T 0019.1-2011《外科植入物髓內(nèi)釘系統(tǒng)第1部分：橫截面為三葉形或V形髓內(nèi)釘》

YY/T 0019.2-2011《外科植入物髓內(nèi)釘系統(tǒng)第2部分：髓內(nèi)針》

YY/T 0591-2011《骨接合植入物金屬帶鎖髓內(nèi)釘》

YY/T 0727.1-2009《外科植入物金屬髓內(nèi)釘系統(tǒng)第1部分：髓內(nèi)釘》

YY/T 0727.2-2009《外科植入物金屬髓內(nèi)釘系統(tǒng)第2部分：鎖定部件》

YY/T 0727.3-2009《外科植入物金屬髓內(nèi)釘系統(tǒng)第3部分：連接器械及髓腔擴(kuò)大器直徑的測量》

YY/T 1615-2018《外科植入物 鈦及鈦合金陽極氧化膜通用要求》

ISO 5832-1《外科植入物金屬材料第1部分：鍛造不銹鋼》

ISO 5832-3《外科植入物金屬材料第3部分：鍛造鈦-6鋁-4釩合金》

ISO 5832-11《外科植入物金屬材料第3部分：鍛造鈦-6鋁-7鈮合金》

上述標(biāo)準(zhǔn)包括了產(chǎn)品適用的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。不包括根據(jù)產(chǎn)品的特點所引用的其他標(biāo)準(zhǔn)。本指導(dǎo)原則中所列標(biāo)準(zhǔn)適用最新版本。

（六）產(chǎn)品的適用范圍/預(yù)期用途、禁忌癥

產(chǎn)品的適用范圍應(yīng)與申報產(chǎn)品的性能、功能相符，并應(yīng)與臨床評價資料結(jié)論一致。

適用范圍：該產(chǎn)品適用于四肢骨骨折髓內(nèi)固定。根據(jù)申報產(chǎn)品具體的適用部位應(yīng)對適用范圍進(jìn)行細(xì)化，明確適用部位。

禁忌癥：

1.髓內(nèi)釘入口處軟組織嚴(yán)重?fù)p失；

2.感染（髓內(nèi)釘入口處、髓腔、鎖定部件固定處）；

3.小兒的干骺端骨折；

4.多數(shù)關(guān)節(jié)內(nèi)骨折；

5.已被證明或懷疑對材料過敏；

6.任何能夠增加固定失敗或術(shù)后并發(fā)癥風(fēng)險的精神或神經(jīng)肌肉性障礙；

7.感染性骨髓炎；

8.髓腔過小或閉塞；

9.其他手術(shù)禁忌癥。

（七）產(chǎn)品的研究要求

1.產(chǎn)品性能研究

應(yīng)當(dāng)提供產(chǎn)品性能研究資料以及產(chǎn)品技術(shù)要求的編制說明，包括功能性、安全性指標(biāo)以及與質(zhì)量控制相關(guān)的其他指標(biāo)的確定依據(jù)，所采用的標(biāo)準(zhǔn)或方法，采用的原因及理論基礎(chǔ)。

由于金屬帶鎖髓內(nèi)釘系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)較為復(fù)雜，設(shè)計驗證要求較多，因此本指導(dǎo)原則著重以金屬帶鎖髓內(nèi)釘為例，介紹相關(guān)產(chǎn)品性能研究資料要求，其他髓內(nèi)釘產(chǎn)品可參照相關(guān)要求，選擇適用的驗證項目進(jìn)行驗證。

1.1技術(shù)要求性能制定及性能指標(biāo)的確定依據(jù)

注冊申請人應(yīng)提供產(chǎn)品技術(shù)要求的研究和編制說明。對于金屬髓內(nèi)釘系統(tǒng)產(chǎn)品，注冊申請人應(yīng)結(jié)合臨床適用部位的解剖結(jié)構(gòu)及置釘方式等，提供關(guān)鍵尺寸參數(shù)的確定依據(jù)，如髓內(nèi)釘主釘直徑、長度、鎖定孔的結(jié)構(gòu)及關(guān)鍵尺寸，鎖釘?shù)闹睆胶烷L度等。

1.2力學(xué)性能要求

1.2.1基本要求

1.2.1.1主釘?shù)撵o態(tài)四點彎曲

試驗用于驗證與髓內(nèi)釘主釘設(shè)計和材料有關(guān)的彎曲強(qiáng)度和彎曲剛度。注冊申請人可以參考YY/T 0591中的要求開展相關(guān)試驗。

應(yīng)關(guān)注該方法的適用性，即該方法特指在沿主體長度（WL≥10×直徑）明確定義了均勻開放或封閉截面工作長度（WL）的帶鎖髓內(nèi)釘，并且其應(yīng)用于股骨、脛骨、肱骨等骨干全長。

1.2.1.2主釘?shù)撵o態(tài)扭轉(zhuǎn)試驗

髓內(nèi)釘主釘扭轉(zhuǎn)剛度會對周圍骨和骨痂內(nèi)的載荷轉(zhuǎn)移和應(yīng)力水平有影響，并且會影響骨愈合速率和強(qiáng)度以及骨的長期改建。髓內(nèi)釘主釘靜態(tài)扭轉(zhuǎn)試驗用于主釘性能的比較。

1.2.1.3主釘?shù)膹澢谠囼?/p>

在正常的骨折愈合過程中，骨折愈合后可產(chǎn)生足夠的力學(xué)支撐，從而會降低髓內(nèi)釘?shù)膽?yīng)力水平。而在骨支撐不足并且延遲愈合的情況下，骨愈合之前的幾周時間內(nèi)，髓內(nèi)釘工作長度的非支撐區(qū)域可能會產(chǎn)生主應(yīng)力。此時髓內(nèi)釘?shù)牡脱h(huán)彎曲強(qiáng)度則會變得很重要。髓內(nèi)釘彎曲疲勞試驗則正是用于驗證髓內(nèi)釘主釘?shù)难h(huán)彎曲強(qiáng)度。

1.2.1.4鎖定螺釘彎曲疲勞

在植入人體后，鎖釘會受循環(huán)彎曲力作用。本試驗用于表征帶鎖髓內(nèi)釘鎖釘循環(huán)彎曲疲勞強(qiáng)度。

1.2.1.5基于產(chǎn)品適應(yīng)癥選擇性能研究

由于髓內(nèi)釘系統(tǒng)在人體中的受力方式及受力水平未知，會受到多種因素如病人活動程度和類型、周圍骨和軟組織的狀態(tài)、骨折類型、病人體重等的影響，因此建議注冊申請人結(jié)合產(chǎn)品適用部位、結(jié)構(gòu)設(shè)計以及骨折分型等，設(shè)計相關(guān)力學(xué)性能試驗，以論證產(chǎn)品結(jié)構(gòu)設(shè)計、尺寸以及材料等性能的合理性。

對于適用于股骨近端骨折（如轉(zhuǎn)子間骨折、轉(zhuǎn)子下骨折或者合并骨折等）的帶鎖髓內(nèi)釘系統(tǒng)產(chǎn)品，需選取結(jié)構(gòu)設(shè)計的最差情況，評價拉力螺釘/螺旋刀片/重建鎖定螺釘與髓內(nèi)釘主釘（下稱主釘）連接部位的結(jié)構(gòu)疲勞性能。建議通過包埋介質(zhì)/模擬骨制成的股骨內(nèi)模型（按照骨折分型制作骨折斷面）/機(jī)械鎖定結(jié)構(gòu)將主釘固定在試驗夾具內(nèi)。采用包埋介質(zhì)固定時，夾具內(nèi)表面需帶有防止包埋介質(zhì)旋轉(zhuǎn)的凹槽設(shè)計，使用軟塞將主釘遠(yuǎn)端鎖定孔和中空開孔封堵，防止包埋介質(zhì)填充。主釘?shù)倪h(yuǎn)端干部（內(nèi)外方向）在夾具的垂直平面內(nèi)，主釘近端外偏角度模擬臨床使用情況，根據(jù)骨折斷面位置的最差情況設(shè)置主釘與拉力螺釘/螺旋刀片/重建鎖定螺釘?shù)倪B接部位與包埋平面（或股骨模型骨折斷面）的距離。按照制造商推薦的臨床使用方法將螺釘置入股骨頭（聚氨酯泡沫或其他模量和強(qiáng)度合適的高分子聚合物）中，根據(jù)預(yù)設(shè)的股骨頭球心與主釘軸線的水平方向距離，將拉力螺釘/螺旋刀片/重建鎖定螺釘與主釘鎖定。將夾具固定在疲勞試驗機(jī)基座上，主釘在冠狀面和矢狀面的傾斜角度可參照ISO 7206-4: 2010標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的內(nèi)收角度α（10°±1°）和后傾角度β（9°±1°），或者可參照人體中股骨受力方向并結(jié)合帶鎖髓內(nèi)釘?shù)脑O(shè)計特點和安裝對線要求來設(shè)置冠狀面和矢狀面的傾斜角度。除上述試驗對線設(shè)置外，也可在安裝時不設(shè)置冠狀面和矢狀面傾斜角度，需注意該情形中拉力螺釘/螺旋刀片/重建鎖定螺釘與主釘?shù)倪B接部位以及主釘干部的受力模式與上述設(shè)置冠狀面和矢狀面傾斜角度情形的受力模式不同，不建議直接對比兩種方法的試驗數(shù)據(jù)。通過股骨頭球心對試驗樣品施加垂直向下的載荷，在不同的載荷水平下建立F-N曲線，確定106次循環(huán)次數(shù)的疲勞極限，描述試驗樣品的斷裂失效模式（如連接部位斷裂失效、主釘斷裂等），并結(jié)合臨床使用部位的受力情況，說明其接受依據(jù)。

對于適用于股骨、脛骨遠(yuǎn)端干部骨折的帶鎖髓內(nèi)釘產(chǎn)品，需選取結(jié)構(gòu)設(shè)計的最差情況，評價遠(yuǎn)端鎖定螺釘與主釘?shù)倪B接部位的結(jié)構(gòu)疲勞性能。將主釘遠(yuǎn)端部分固定在機(jī)械鎖定夾具或模擬骨制成的股骨內(nèi)模型內(nèi)（按照骨折分型制作骨折斷面），根據(jù)臨床使用推薦的工作距離最差情況設(shè)置骨折斷面與最靠近近端的遠(yuǎn)端鎖定孔的距離，置入遠(yuǎn)端鎖定螺釘。按照推薦的臨床使用方法將近端螺釘置入股骨頭（聚氨酯泡沫或其他模量和強(qiáng)度合適的高分子聚合物）中，將螺釘與髓內(nèi)釘鎖定。將夾具或股骨模型固定在疲勞試驗機(jī)基座上，主釘在冠狀面和矢狀面的傾斜角度可參照ISO 7206-4：2010標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的內(nèi)收角度α和后傾角度β，或者可參照人體中股骨受力方向并結(jié)合帶鎖髓內(nèi)釘?shù)脑O(shè)計特點和安裝對線要求來設(shè)置冠狀面和矢狀面的傾斜角度。在不同的載荷水平下建立F-N曲線，確定106次循環(huán)次數(shù)的疲勞極限，描述試驗樣品的斷裂失效模式（如遠(yuǎn)端鎖定螺釘斷裂等），并結(jié)合臨床使用部位的受力情況，說明其接受依據(jù)。

1.2.2力學(xué)性能最差情況選擇

結(jié)合產(chǎn)品使用部位、結(jié)構(gòu)設(shè)計特點等選擇最差情況進(jìn)行力學(xué)性能研究。最差情形可以借助有限元分析等手段選取。

YY/T 0591中規(guī)定的髓內(nèi)釘主釘靜態(tài)四點彎曲性能、靜態(tài)扭轉(zhuǎn)試驗、彎曲疲勞試驗和鎖定螺釘彎曲疲勞強(qiáng)度試驗等試驗用于對比產(chǎn)品設(shè)計、材料及尺寸等性能，建議結(jié)合臨床預(yù)期適用部位，選取直徑最小的髓內(nèi)釘主釘和鎖定部件進(jìn)行相關(guān)試驗。如有其他情形，注冊申請人應(yīng)提供最差情形選擇的合理依據(jù)。

1.2.3試驗結(jié)果接受條件的確定依據(jù)

試驗建議選用對比法，對比試樣可選用已在中國境內(nèi)上市使用的同類器械，產(chǎn)品的材料、性能、結(jié)構(gòu)、組成及適用范圍應(yīng)具有可比性。

1.3特殊加工工藝

對于鈦合金產(chǎn)品，若其表面進(jìn)行陽極氧化處理，為了評價表面處理工藝可能對產(chǎn)品性能產(chǎn)生的影響，可按照YY/T 1615《外科植入物鈦及鈦合金陽極氧化膜通用要求》對材料的基體和陽極氧化層進(jìn)行表征。

1.4產(chǎn)品設(shè)計相關(guān)研究

1.4.1鎖定部件的切出性能（Cut out）研究

注冊申請人需考慮拉力螺釘/螺旋刀片的設(shè)計（如螺紋/螺旋結(jié)構(gòu)設(shè)計、組件間的連接結(jié)構(gòu)設(shè)計、尺寸規(guī)格等）、適用的骨折分型等因素，提供拉力螺釘/螺旋刀片在體外模擬條件下抵抗移位和切出的性能研究資料。試驗方法可參照附錄1。

1.4.2作為組合使用的組件材料不相同的，必要時應(yīng)考慮電偶腐蝕效應(yīng)。

YY/T 0591中要求制造金屬帶鎖髓內(nèi)釘鎖定部件的材料應(yīng)與主釘材料一致。因此制造商若采用不同金屬材質(zhì)的鎖釘部件與主釘配合，則需綜合考慮材料的種類、產(chǎn)品植入時間等內(nèi)容，必要時開展電偶腐蝕性能的研究。應(yīng)考慮電偶腐蝕對髓內(nèi)釘力學(xué)性能的影響。

1.5其他

產(chǎn)品若預(yù)期在MRI環(huán)境中使用，建議開展MRI兼容性研究，否則應(yīng)在說明書中予以警示。

2.生物相容性評價研究

申報產(chǎn)品的生物相容性評價，按照GB/T 16886.1-2011《醫(yī)療器械生物學(xué)評價第1部分：風(fēng)險管理過程中的評價與試驗》中的系統(tǒng)方法框圖及《國家食品藥品監(jiān)督管理局關(guān)于印發(fā)醫(yī)療器械生物學(xué)評價和審查指南的通知》（國食藥監(jiān)械〔2007〕345號）中的審查要點進(jìn)行風(fēng)險評價，在缺乏相關(guān)數(shù)據(jù)時，應(yīng)進(jìn)行必要的生物相容性試驗。

3.滅菌工藝研究

對于經(jīng)輻照滅菌的產(chǎn)品，需明確輻照劑量及相關(guān)的驗證報告，具體的劑量確定依據(jù)可參照GB 18280系列標(biāo)準(zhǔn)。

對于經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌的產(chǎn)品，需提供滅菌結(jié)果確認(rèn)和過程控制報告，具體可參照GB 18279系列標(biāo)準(zhǔn)。

4.產(chǎn)品有效期和包裝研究

4.1注冊申請人應(yīng)提交產(chǎn)品有效期研究確認(rèn)資料，依據(jù)《無菌醫(yī)療器械包裝試驗方法第1部分：加速老化試驗指南》（YY/T 0681.1）對產(chǎn)品（包括包裝）采用加速老化試驗和實時老化試驗的方式驗證其有效期。產(chǎn)品的實時穩(wěn)定性試驗和加速穩(wěn)定性試驗應(yīng)同時進(jìn)行。如果首次注冊時提交的是加速老化驗證資料，注冊申請人應(yīng)繼續(xù)實時穩(wěn)定性試驗。當(dāng)加速老化試驗結(jié)果與其不一致時，應(yīng)以實時穩(wěn)定性試驗結(jié)果為準(zhǔn)。

4.2注冊申請人應(yīng)提交包裝研究資料，依據(jù)有關(guān)國內(nèi)、國外標(biāo)準(zhǔn)（如GB/T 19633.1、GB/T 19633.2、ISO 11607、ASTM F2475、ASTM D4169等）對包裝進(jìn)行分析研究和評價。直接接觸產(chǎn)品的包裝材料的選擇應(yīng)至少考慮以下因素：包裝材料的物理化學(xué)性能；包裝材料的毒理學(xué)特性；包裝材料與產(chǎn)品的適應(yīng)性；包裝材料與成型和密封過程的適應(yīng)性；包裝材料與滅菌過程的適應(yīng)性；包裝材料所能提供的物理、化學(xué)和微生物屏障保護(hù)；包裝材料與使用者使用時的要求（如無菌開啟）的適應(yīng)性；包裝材料與標(biāo)簽系統(tǒng)的適應(yīng)性；包裝材料與貯存運輸過程的適應(yīng)性。

4.3根據(jù)《無源植入性醫(yī)療器械貨架有效期注冊申報資料指導(dǎo)原則（2017年修訂版）》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第75號）的要求，無論加速穩(wěn)定性試驗還是實時穩(wěn)定性試驗，注冊申請人均需在試驗方案中設(shè)定檢測項目、檢測方法及判定標(biāo)準(zhǔn)。檢測項目包括產(chǎn)品自身性能檢測和包裝系統(tǒng)性能檢測兩方面。前者需選擇與醫(yī)療器械貨架有效期密切相關(guān)的物理、化學(xué)檢測項目，涉及產(chǎn)品生物相容性可能發(fā)生改變的醫(yī)療器械，需進(jìn)行生物學(xué)評價。如適用，可采用包裝封口完整性檢測用于替代無菌檢測。后者則包括包裝完整性、包裝強(qiáng)度和微生物屏障性能等檢測項目。其中，包裝完整性檢測項目包括染色液穿透法測定透氣包裝的密封泄漏試驗、目力檢測和氣泡法測定軟性包裝泄漏試驗等；包裝強(qiáng)度測試項目包括軟性屏障材料密封強(qiáng)度試驗、無約束包裝抗內(nèi)壓破壞試驗和模擬運輸試驗等。

（八）產(chǎn)品的主要風(fēng)險

需根據(jù)YY/T 0316《醫(yī)療器械風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》，充分識別金屬髓內(nèi)釘系統(tǒng)產(chǎn)品的設(shè)計、原材料、生產(chǎn)加工、包裝、滅菌、運輸、貯存、使用等全生命周期內(nèi)各個環(huán)節(jié)的安全特征，從能量危害（若涉及）、生物學(xué)危害、環(huán)境危害、有關(guān)使用的危害、因功能失效、老化及存儲不當(dāng)引起的危害等方面，對產(chǎn)品進(jìn)行全面的風(fēng)險分析，并詳述所采取的風(fēng)險控制措施。

根據(jù)金屬髓內(nèi)釘系統(tǒng)的臨床應(yīng)用及發(fā)展史，其主要風(fēng)險包括（但不限于）：

髓內(nèi)釘相關(guān)設(shè)計的風(fēng)險包括：結(jié)構(gòu)不合理導(dǎo)致的斷裂、生物相容性、感染、固定失效等；

髓內(nèi)釘生產(chǎn)的風(fēng)險主要包括：錯誤材料的使用、產(chǎn)品加工缺陷（如砂眼）、錯誤部件標(biāo)記、標(biāo)簽錯誤、滅菌包裝的密封性、滅菌過程等。已識別或可預(yù)見導(dǎo)致髓內(nèi)釘臨床使用風(fēng)險包括：將髓內(nèi)釘用于禁忌癥或不適宜的患者；安裝時的緊固等操作造成應(yīng)力分布不勻?qū)е碌闹踩胛飻嗔鸦蚴?；拉力螺釘太?qiáng)/太弱的壓力導(dǎo)致骨折不愈合或延遲愈合；過度使用切削工具，鈍的切削工具的使用；重復(fù)使用一次性器械等。

（九）產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)包括的主要性能指標(biāo)

根據(jù)金屬髓內(nèi)釘系統(tǒng)的主要結(jié)構(gòu)特點及預(yù)期用途，產(chǎn)品的技術(shù)指標(biāo)主要包括產(chǎn)品的外觀、尺寸、物理性能、化學(xué)性能和無菌性能等。不同注冊申請人的產(chǎn)品參數(shù)根據(jù)設(shè)計要求可有所區(qū)別，并根據(jù)自身產(chǎn)品的技術(shù)特點制訂性能指標(biāo)要求，但不得低于相關(guān)強(qiáng)制性國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的要求。具體內(nèi)容可參見YY 0341標(biāo)準(zhǔn)。

主要性能指標(biāo)包括：

1.材料

2.硬度

3.不銹鋼產(chǎn)品的耐腐蝕性能

4.表面質(zhì)量

5.尺寸

主釘?shù)拈L度、直徑；鎖釘?shù)闹睆健?/p>

6.配合性能

包括主釘和鎖釘部件的配合性能及主釘和封帽間的配合性能。

7.面經(jīng)陽極氧化處理的鈦合金產(chǎn)品

可參考YY/T 1615-2018《外科植入物鈦及鈦合金陽極氧化膜通用要求》在技術(shù)要求中規(guī)定相關(guān)性能指標(biāo)。

8.無菌（如適用）。

主釘、鎖定部件以及封帽等組件應(yīng)從上述性能中根據(jù)其適用性分別制定相關(guān)性能指標(biāo)要求。

（十）同一注冊單元內(nèi)檢驗典型性產(chǎn)品確定原則和實例

髓內(nèi)釘主釘、鎖定部件和封帽均應(yīng)分別進(jìn)行檢測。鎖定部件中拉力螺釘、螺旋刀片、骨栓和鎖定螺釘應(yīng)分別進(jìn)行檢測。如檢測的樣品不是所申報的所有產(chǎn)品，則應(yīng)提供典型性樣品的確定依據(jù)。

（十一）產(chǎn)品生產(chǎn)制造相關(guān)的要求

1.根據(jù)產(chǎn)品設(shè)計方案，明確產(chǎn)品工藝流程，要求企業(yè)提交工藝流程圖，標(biāo)明產(chǎn)品關(guān)鍵工序和過程控制點。如：產(chǎn)品的主要工藝有機(jī)加工、折彎成型、清洗、包裝、滅菌等工序。

需提供折彎成型、鈦合金產(chǎn)品陽極氧化（如涉及）、清洗和精洗以及滅菌等關(guān)鍵工藝和特殊工序的工藝驗證資料。

2.應(yīng)要求企業(yè)提交研制、生產(chǎn)場地的相關(guān)信息，如：場地平面圖。如有多個研制、生產(chǎn)場地，應(yīng)當(dāng)概述每個研制、生產(chǎn)場地的實際情況。

（十二）產(chǎn)品臨床評價要求

注冊申請人需按照《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第14號）的要求選擇合適的臨床評價路徑提交臨床評價資料。

1.同品種醫(yī)療器械評價路徑

在滿足注冊法規(guī)要求的前提下，可按照《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》進(jìn)行同品種產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)對比、分析、評價，并按照《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》要求的項目和格式出具評價報告。

選擇通過同品種醫(yī)療器械臨床試驗或臨床使用獲得的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析評價，需首先將申報產(chǎn)品與一個或多個同品種醫(yī)療器械進(jìn)行對比，證明二者之間基本等同。與同品種醫(yī)療器械進(jìn)行對比的內(nèi)容包括定性和定量數(shù)據(jù)、驗證和確認(rèn)結(jié)果，應(yīng)詳述二者的相同性和差異性，對差異性是否對產(chǎn)品的安全有效性產(chǎn)生不利影響，應(yīng)通過申報產(chǎn)品自身的數(shù)據(jù)進(jìn)行驗證和/或確認(rèn)，如申報產(chǎn)品的非臨床研究數(shù)據(jù)、臨床文獻(xiàn)數(shù)據(jù)、臨床經(jīng)驗數(shù)據(jù)、針對差異性在中國境內(nèi)開展的臨床試驗的數(shù)據(jù)，或采用符合要求的境外臨床試驗數(shù)據(jù)。

2.臨床試驗評價路徑

選擇進(jìn)行臨床試驗，則應(yīng)嚴(yán)格按照《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局、中華人民共和國國家衛(wèi)生和計生委員會令第25號）進(jìn)行臨床試驗，并提交完整的臨床試驗資料。

開展臨床試驗研究時，在臨床試驗方案制定中需要考慮的因素：

2.1臨床試驗設(shè)計類型

建議采用具有良好對照的前瞻性的隨機(jī)對照臨床試驗。

對于常規(guī)設(shè)計的金屬髓內(nèi)釘系統(tǒng)，鑒于該類產(chǎn)品在實際臨床應(yīng)用中表現(xiàn)良好，且在研發(fā)及生產(chǎn)過程中沒有發(fā)生本質(zhì)改變，僅在結(jié)構(gòu)設(shè)計、表面處理等方面進(jìn)行改進(jìn)或僅僅進(jìn)行仿制，可在臨床試驗設(shè)計中應(yīng)用單組目標(biāo)值法，即臨床試驗不設(shè)立對照組。

2.2臨床試驗觀察時間

臨床試驗的持續(xù)時間取決于所有安全性和有效性數(shù)據(jù)的獲得，應(yīng)隨訪至骨折的臨床愈合，至少為6個月，也可根據(jù)實際研究內(nèi)容，適當(dāng)延長觀察時間。應(yīng)在術(shù)后7天內(nèi)、6周、12周、24周進(jìn)行臨床隨訪評估。

2.3臨床試驗評價指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)

2.3.1主要評價指標(biāo)

主要評價指標(biāo)以“產(chǎn)品有效率”為主要評價指標(biāo)，將“產(chǎn)品有效”定義為同時滿足以下要求（a）骨折愈合評價標(biāo)準(zhǔn)：局部無壓痛及縱向叩擊痛，局部無異?；顒?；術(shù)后24周骨折部位正側(cè)位X線片上骨折間隙模糊或消失，或者正側(cè)位X線片上可見連續(xù)性骨痂或骨小梁越過骨折線；（b）術(shù)后24周受試產(chǎn)品無變形或斷裂。

2.3.2次要評價指標(biāo)

有效性指標(biāo)：（a）手術(shù)復(fù)位內(nèi)固定后骨折愈合時間；（b）手術(shù)醫(yī)生對產(chǎn)品術(shù)中操作性能的評價，如手術(shù)時間，術(shù)中出血量等；

此外，對于關(guān)節(jié)周圍骨折，可納入功能評分評價產(chǎn)品的有效性：

①肱骨骨折采用constant-murley肩關(guān)節(jié)功能評分；

②股骨轉(zhuǎn)子間骨折采用Harris髖關(guān)節(jié)功能評分；

③股骨遠(yuǎn)端骨折采用AKS膝關(guān)節(jié)功能評分；

④脛骨遠(yuǎn)端骨折采用Mazur踝關(guān)節(jié)功能評分。

安全性指標(biāo)：隨訪期間應(yīng)觀察金屬髓內(nèi)釘主釘和鎖定部件的變形、斷裂、松動，以及骨折不愈合、延遲愈合等不良事件的發(fā)生情況。

2.4病例選擇

2.4.1入選標(biāo)準(zhǔn)

2.4.1.1年齡范圍：一般為18-80歲的患者；

2.4.1.2性別；

2.4.1.3疾病原因：創(chuàng)傷骨折、骨折后畸形愈合或不愈合；

2.4.1.4骨折分型。

2.4.2排除標(biāo)準(zhǔn)

如骨髓炎；病理性骨折；骨折伴有嚴(yán)重的軟組織損傷；骨折合并血管損傷；骨折合并骨筋膜室綜合征；嚴(yán)重骨缺損；嚴(yán)重多發(fā)傷；研究者通過病史與骨折部位X線片判斷存在嚴(yán)重骨質(zhì)疏松；全身系統(tǒng)性疾??；使用化療藥物；接受放射治療；系統(tǒng)性使用皮質(zhì)類固醇激素；使用生長因子；長期使用鎮(zhèn)靜催眠藥（連續(xù)使用3個月以上）；長期使用非甾體類消炎藥（連續(xù)使用3個月以上）；一年內(nèi)有酗酒；不能保證在骨折愈合期間戒煙；藥物濫用；研究者判斷不適合入選的其他情況（如：代謝性骨病、小兒麻痹后遺癥等）；拒絕簽署知情同意書等。

2.4.3受試者退出標(biāo)準(zhǔn)及退出受試者的處理

2.4.3.1退出標(biāo)準(zhǔn)

①受試者撤回知情同意書；

②研究者認(rèn)為不再適合繼續(xù)進(jìn)行臨床試驗者；

③受試者死亡；

④受試者失訪；

⑤申辦者要求終止試驗。

2.4.3.2退出受試者的處理

①記錄最后一次生命體征、術(shù)后情況和局部體征檢查、影像學(xué)資料和不良事件等；

②將終止試驗的時間和原因詳細(xì)記錄在病例報告表上；

③對因不良事件而終止試驗的受試者必須隨訪至不良事件得到解決或穩(wěn)定；

④醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范規(guī)定的其他相關(guān)事宜。

2.4.4不同部位骨折病例的納入比例

由于上肢和下肢的受力方式、愈合機(jī)理以及手術(shù)方式的不同，建議合理分配上下肢病例的納入比例，下肢占比不應(yīng)低于50%。

2.5對照產(chǎn)品的選擇（如適用）

若選擇隨機(jī)對照試驗，對照產(chǎn)品應(yīng)選擇目前臨床正廣泛使用的、對相應(yīng)適應(yīng)證的療效已被證實并得到公認(rèn)的來源于同一廠家生產(chǎn)的同一系統(tǒng)產(chǎn)品。對照產(chǎn)品的材料、設(shè)計、適應(yīng)證與試驗產(chǎn)品具有可比性。應(yīng)提供對照產(chǎn)品的選擇依據(jù)。

2.6樣本量的估算

若進(jìn)行單組目標(biāo)值試驗，注冊申請人應(yīng)提供樣本量足以評價該類產(chǎn)品安全性和有效性的統(tǒng)計學(xué)依據(jù)，包括以下內(nèi)容：同類產(chǎn)品臨床認(rèn)可的主要評價指標(biāo)的目標(biāo)值、受試產(chǎn)品主要評價指標(biāo)的預(yù)期療效、I型誤差α、Ⅱ型誤差β；所用到的樣本量計算公式；失訪率的合理估計；使用的統(tǒng)計軟件；引用的參考文獻(xiàn)等。若進(jìn)行隨機(jī)對照非劣效試驗，則需明確對照產(chǎn)品預(yù)期療效和臨床認(rèn)可的非劣效界值；注冊申請人應(yīng)根據(jù)各自產(chǎn)品的性能指標(biāo)選擇對照品，并采用經(jīng)典的統(tǒng)計學(xué)方法及國內(nèi)外公認(rèn)的統(tǒng)計學(xué)軟件計算樣本量。

2.7人口統(tǒng)計學(xué)和基線特征

2.7.1人口統(tǒng)計學(xué)資料：如性別、年齡、民族、身高、體重等；

2.7.2臨床療效相關(guān)的基線數(shù)據(jù)：考慮因素包括疾病的階段和程度、臨床分類、疾病亞組，如骨折原因、骨折后至手術(shù)時間、骨折的臨床癥狀觀察和局部體征檢查、骨折部位正側(cè)位X線檢查，軟組織損傷類型（開放性/閉合性）、AO分型（組、亞組、限定）等；

2.7.3既往病史：是否有骨質(zhì)疏松、營養(yǎng)不良（鈣、磷、蛋白質(zhì)、鐵等）、貧血、激素缺乏（生長激素、甲狀旁腺素等）、放射治療、吸煙、嗜酒、手術(shù)史、糖尿病史等。

2.8統(tǒng)計分析方法

數(shù)據(jù)分析時應(yīng)考慮數(shù)據(jù)的完整性。所有簽署知情同意書并使用了受試產(chǎn)品的受試者必須納入最終的統(tǒng)計分析。數(shù)據(jù)的剔除或偏倚數(shù)據(jù)的處理必須有科學(xué)依據(jù)，并在研究方案中預(yù)先說明。

臨床試驗的數(shù)據(jù)分析應(yīng)基于不同的分析集，通常包括全分析集、符合方案集和安全集，研究方案中應(yīng)明確各分析集的定義。全分析集中脫落病例主要評價指標(biāo)缺失值的填補(bǔ)方法（如最差值法等）應(yīng)在方案中予以說明，并進(jìn)行靈敏度分析，以評價缺失數(shù)據(jù)對研究結(jié)果穩(wěn)定性的影響。主要評價指標(biāo)的分析應(yīng)同時在全分析集和符合方案集上進(jìn)行；安全性指標(biāo)的分析應(yīng)基于安全集。

應(yīng)在方案中預(yù)先寫明具體的統(tǒng)計分析方法、統(tǒng)計分析軟件及版本。

對于主要研究終點，統(tǒng)計結(jié)果需采用點估計及相應(yīng)的95%可信區(qū)間進(jìn)行評價。若進(jìn)行單組目標(biāo)值試驗，當(dāng)受試產(chǎn)品主要評價指標(biāo)的95%置信區(qū)間下限大于目標(biāo)值，認(rèn)為該臨床驗證成功，即受試產(chǎn)品達(dá)到行業(yè)認(rèn)可的目標(biāo)。若進(jìn)行非劣效對照試驗，受試產(chǎn)品與對照產(chǎn)品主要評價指標(biāo)差值的95%置信區(qū)間下限大于非劣效界值，認(rèn)為該臨床驗證成功。

對于同一患者存在兩處骨折的情況，應(yīng)對試驗結(jié)果進(jìn)行靈敏度分析，即分別對病例（可以隨機(jī)選擇一處骨折，或選擇兩處骨折中療效較差者）及例次（所有植入物）進(jìn)行統(tǒng)計分析。

對驗證期間發(fā)生的所有有害事件的種類、嚴(yán)重程度、發(fā)生頻率及與驗證產(chǎn)品的關(guān)系應(yīng)列表描述。

3.關(guān)于接受境外臨床試驗數(shù)據(jù)

對于已有境外臨床試驗數(shù)據(jù)的醫(yī)療器械，其臨床試驗如符合《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2018年第13號）中的情形，可按照該路徑提交臨床評價資料，以論證產(chǎn)品的安全性和有效性。

（十三）產(chǎn)品的不良事件歷史記錄

不良事件的原因包含：斷裂、內(nèi)植入物變形、感染、固定失效、過敏反應(yīng)、周圍組織激惹等。

召回原因涉及包裝、標(biāo)志及標(biāo)簽錯誤、產(chǎn)品加工錯誤等原因，相關(guān)單位及部門可引以為戒，加強(qiáng)生產(chǎn)加工流程管控，減少錯誤的發(fā)生。

（十四）產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽要求

金屬髓內(nèi)釘系統(tǒng)的說明書和標(biāo)簽應(yīng)符合《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局局令第6號）和YY/T 0466.1中的相關(guān)要求。說明書、標(biāo)簽的內(nèi)容應(yīng)當(dāng)真實、完整、科學(xué)，并與產(chǎn)品特性相一致，文字內(nèi)容必須使用中文，可以附加其他語種。說明書、標(biāo)簽中的文字、符號、圖形、表格、數(shù)據(jù)等應(yīng)相互一致，并符合相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范要求。

產(chǎn)品臨床適用范圍/適應(yīng)證、禁忌證、注意事項應(yīng)依據(jù)臨床評價或臨床試驗的結(jié)果進(jìn)行確定。

產(chǎn)品有效期、滅菌產(chǎn)品采用的滅菌方法、非滅菌產(chǎn)品推薦采用的滅菌方法等信息應(yīng)與產(chǎn)品技術(shù)報告所述一致。

說明書的警示中注明MRI內(nèi)容，明確相關(guān)的試驗結(jié)果，提示其存在的風(fēng)險。應(yīng)考慮肥胖對于固定效果及手術(shù)操作等的影響并予以相應(yīng)的警示。

三、編寫單位

本指導(dǎo)原則由國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心編寫并負(fù)責(zé)解釋。

附錄 1

拉力螺釘/螺旋刀片切出試驗（Cutout Test）

目前，股骨帶鎖髓內(nèi)釘用于轉(zhuǎn)子間骨折內(nèi)固定時，存在股骨頭軸向或側(cè)向移位和拉力螺釘或螺旋刀片從股骨頭切出（cutout）失效的風(fēng)險[1]。固定失效的影響因素包括骨折類型和不穩(wěn)定性（如內(nèi)側(cè)壁是否完整）、解剖復(fù)位的質(zhì)量、骨質(zhì)疏松程度以及拉力螺釘或螺旋刀片放置位置（尖頂距離TAD，Tip-Apex Distance）[2-3]。本試驗方法綜合多種臨床使用中的不利因素，如髖關(guān)節(jié)受力、骨質(zhì)疏松、不穩(wěn)定骨折類型和不理想的置釘位置等，評價不同設(shè)計的拉力螺釘/螺旋刀片在體外模擬條件下抵抗移位和切出的性能。

采用不超過15pfc等級的聚氨酯泡沫（ASTM F1839）模擬骨質(zhì)疏松的股骨頭，聚氨酯泡沫制作成圓柱狀，股骨頭直徑50mm。按照制造商推薦的手術(shù)方法將拉力螺釘或螺旋刀片置入股骨頭中，然后將股骨頭置入不銹鋼套筒中（厚度5mm），尖頂距離TAD和螺釘?shù)妮S向偏距可參照文獻(xiàn)中的參數(shù)設(shè)置（尖頂距離TAD為12.2mm，螺釘長軸與股骨頸軸線平行且向后偏心7mm[4]或尖頂距離TAD為45mm，螺釘沿股骨頸軸線置入，股骨頸軸線與不銹鋼套筒的軸線平行且向下偏心5mm[6]）。

將拉力螺釘/螺旋刀片固定在基座夾具上，螺釘與夾具水平面的夾角保持與主釘在冠狀面上角度一致，固定方式與螺釘與主釘?shù)倪B接方式和約束相同。不銹鋼背板（厚度5mm）與套筒機(jī)械固定，與聚乙烯支撐結(jié)構(gòu)接觸，模擬拉力螺釘/螺旋刀片滑動后不穩(wěn)定轉(zhuǎn)子間骨折（后內(nèi)側(cè)壁不完整）斷面的接觸的情形，允許股骨頭內(nèi)翻和旋轉(zhuǎn)，但是限制股骨頭向外側(cè)移動。加載方向通過股骨頭球心垂直向下，加載方向的傾斜角度可參照文獻(xiàn)設(shè)定（夾角為19°，關(guān)節(jié)合力矢量角度16°加上與股骨解剖軸外翻角度3°[4]；或夾角為23°，關(guān)節(jié)合力矢量角度18°加上與股骨解剖軸外翻角度5°[5]；或加載方向與螺釘軸線的夾角29°[6]）。通過水平軸承和聚乙烯球窩襯墊對股骨頭施加循環(huán)壓縮載荷，直至達(dá)到規(guī)定的循環(huán)周期或螺釘切出。加載方式可參照文獻(xiàn)設(shè)定（正弦曲線，R=0.1，頻率3Hz，循環(huán)周期100000，載荷水平為0.8kN、1.0kN、1.2kN、1.4kN[4]；或峰值為1.45kN的雙峰曲線[5]；或加載方向同時考慮髖關(guān)節(jié)屈伸角度，階梯式加載，初始載荷600N，每個階段700次循環(huán)，下一階段載荷增加50N，直至螺釘切出失效[6]）。試驗裝置圖如圖1所示。

圖1 試驗裝置圖

通過測試螺釘與不銹鋼套筒之間的導(dǎo)電性探測螺釘是否發(fā)生切出，當(dāng)螺釘切出股骨頭與不銹鋼套筒接觸時，觸發(fā)控制器停止試驗機(jī)加載，記錄經(jīng)歷的循環(huán)周期NCO。另外，通過三維運動捕捉系統(tǒng)記錄股骨頭相對于螺釘?shù)娜S位移數(shù)據(jù)，計算股骨頭內(nèi)翻角度αvarus和繞股骨頸軸旋轉(zhuǎn)角度αneck。

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