一次性使用輸注器具產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則(食藥監(jiān)辦械函[2011]116號)
發(fā)布日期:2011-03-24 閱讀量:次
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一次性使用輸注器具產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則
(食藥監(jiān)辦械函[2011]116號)
一、前言
本指導(dǎo)原則旨在幫助和指導(dǎo)申請者/生產(chǎn)企業(yè)對一次性輸注器具產(chǎn)品注冊申報(bào)資料進(jìn)行準(zhǔn)備,以滿足技術(shù)審評的基本要求。同時(shí)有助于審評機(jī)構(gòu)對該類產(chǎn)品進(jìn)行科學(xué)規(guī)范的審評,提高審評工作的質(zhì)量和效率。
本指導(dǎo)原則是對一次性使用輸注器具產(chǎn)品注冊申報(bào)資料的一般要求,申請者/生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對注冊申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化,并依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用。
本指導(dǎo)原則是對生產(chǎn)企業(yè)和審查人員的指導(dǎo)性文件, 但不包括注冊審批所涉及的行政事項(xiàng),亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行, 如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法,也可以采用,但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。
本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的,隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善,以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展,本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時(shí)的調(diào)整。
二、適用范圍
臨床治療與診斷時(shí)一次性使用,用于將容器內(nèi)的液體通過插入靜脈的針頭或?qū)Ч茌斎牖颊哐艿钠餍导坝糜趯⒁后w注入人體和抽取人體體液的器具及其組件統(tǒng)稱為一次性使用輸注器具。
一次性使用輸注器具包括:一次性使用輸液器、一次性使用輸血器、一次性使用滴定管式輸液器、一次性使用靜脈輸液針、一次性使用精密過濾輸液器、一次性使用袋式輸液器、一次性使用輸液連接管路、一次性使用輸注泵、一次性使用無菌注射器、一次性使用無菌注射針、一次性使用無菌胰島素注射器、一次性使用固定劑量疫苗注射器、一次性使用高壓造影注射器、一次性使用自毀式注射器等產(chǎn)品,也包括基本結(jié)構(gòu)和預(yù)期用途與上述產(chǎn)品相似的產(chǎn)品及其組件,如一次性使用無菌注射器用活塞、一次性使用肝素帽、無針輸注裝置、三通閥、藥液過濾器等器具。
三、基本要求
(一)產(chǎn)品的技術(shù)資料
產(chǎn)品的技術(shù)資料應(yīng)當(dāng)從技術(shù)層面論述申報(bào)產(chǎn)品的用途、設(shè)計(jì)、技術(shù)特征、與已上市產(chǎn)品的比較、原材料控制、生產(chǎn)工藝、產(chǎn)品包裝驗(yàn)證、產(chǎn)品滅菌驗(yàn)證、產(chǎn)品有效期驗(yàn)證、產(chǎn)品性能要求及依據(jù)。至少應(yīng)包含如下內(nèi)容但不局限于此:
1.產(chǎn)品描述
產(chǎn)品描述應(yīng)全面、詳細(xì),至少應(yīng)包括申報(bào)產(chǎn)品名稱、預(yù)期用途、原材料、工作原理、結(jié)構(gòu)組成(相應(yīng)圖示)、尺寸、技術(shù)指標(biāo)、特殊性能、規(guī)格型號劃分的依據(jù)、以及是否符合相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。
2.與已上市產(chǎn)品比較
申請者應(yīng)詳細(xì)說明同類產(chǎn)品國內(nèi)外研究及臨床使用情況。描述本次申報(bào)器械與已上市器械(包括本企業(yè)已上市同類產(chǎn)品或其他企業(yè)已上市同類產(chǎn)品)的相似點(diǎn)和不同點(diǎn),比較的項(xiàng)目包括產(chǎn)品設(shè)計(jì)、預(yù)期用途、工作原理、結(jié)構(gòu)組成、原材料、生產(chǎn)工藝、滅菌方式、性能指標(biāo)、有效期等,建議以列表方式列出。
3.產(chǎn)品命名
產(chǎn)品名稱的命名應(yīng)以發(fā)布的國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)以及《醫(yī)療器械產(chǎn)品分類目錄》中的產(chǎn)品名稱和產(chǎn)品的技術(shù)性能為依據(jù)。產(chǎn)品名稱不得中英文混用。
4.原材料控制
提交各組件全部組成材料(包括主材及其所有輔材)的化學(xué)名稱、化學(xué)結(jié)構(gòu)式/分子式、分子量分布、商品名/材料代號、組成比例、供應(yīng)商名稱、符合的標(biāo)準(zhǔn)等基本信息。
說明原材料的選擇依據(jù)及其來源。原材料應(yīng)具有穩(wěn)定的供貨渠道以保證產(chǎn)品質(zhì)量,需提供原材料生產(chǎn)廠家的資質(zhì)證明及外購協(xié)議。對外購組件也應(yīng)當(dāng)提交供方名錄、相關(guān)資質(zhì)證書及外購協(xié)議。
對原材料應(yīng)當(dāng)進(jìn)行質(zhì)量控制并符合相關(guān)材料標(biāo)準(zhǔn)要求。原材料的生物學(xué)性能應(yīng)符合GB/T 16886.1《醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià) 第1部分:評價(jià)與試驗(yàn)》相關(guān)用途及使用部位的具體要求并提交生物學(xué)評價(jià)報(bào)告。對于生產(chǎn)企業(yè)自己研制生產(chǎn)的原材料粒料,生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)提供詳細(xì)的配方研制報(bào)告,其中包括符合GB 15593《輸血(液)器具用軟聚氯乙烯塑料》、YY/T 0242《醫(yī)用輸液、輸血、注射器具用聚丙烯專用料》、YY/T 0114《醫(yī)用輸液、輸血、注射器具用聚乙烯專用料》 、YY/T 0031《輸液、輸血用硅橡膠管路及彈性件》等相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)要求的驗(yàn)證報(bào)告。
如果器具生產(chǎn)企業(yè)使用的是外購粒料,則應(yīng)要求供方提交符合GB15593、YY/T 0242、YY/T 0114等相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的驗(yàn)證報(bào)告。對不同批次進(jìn)料,供方都應(yīng)提供符合GB 15593標(biāo)準(zhǔn)4.1和4.2條,YY/T 0242標(biāo)準(zhǔn)4.1、4.2、4.3條,YY/T 0114標(biāo)準(zhǔn)3.1、3.2、3.3條, YY/T 0031標(biāo)準(zhǔn)4.1、4.2、4.3和4.4條要求的出廠檢驗(yàn)報(bào)告,器具生產(chǎn)企業(yè)則應(yīng)對每批進(jìn)料按上述條款進(jìn)行進(jìn)貨檢驗(yàn)。
應(yīng)明確材料中的金屬成分,因?yàn)榻饘俪煞挚赡軙?huì)影響器械在核磁環(huán)境中的安全性。當(dāng)材料中含有可能影響器械在核磁環(huán)境中的安全性的金屬成分時(shí),申報(bào)企業(yè)應(yīng)提供器械在核磁環(huán)境中的安全性的驗(yàn)證資料。
應(yīng)明確每種原材料,包括添加劑、潤滑劑、粘結(jié)劑或其他添加物(如:色料添加劑、標(biāo)記物、不透射線的物質(zhì))的成分、使用量、溶出物。以DEHP增塑的聚氯乙烯(PVC)作為原料的,需說明DEHP的含量,提交產(chǎn)品中DEHP釋放量范圍的研究報(bào)告以及人體可接受的劑量范圍和依據(jù)。用于檢測DEHP釋放量的測試液、試驗(yàn)條件、檢測方法等應(yīng)當(dāng)采用經(jīng)過科學(xué)驗(yàn)證的方法。如采用了可降低DEHP釋放的工藝,應(yīng)當(dāng)進(jìn)行相關(guān)的驗(yàn)證。
對于預(yù)期用于輸注藥物的器具,企業(yè)需提交所輸注藥物與器具的相容性研究報(bào)告,至少應(yīng)包括所申報(bào)的器具對所輸注藥物的吸附情況的實(shí)驗(yàn)研究的數(shù)據(jù)與結(jié)論。同時(shí),提交國內(nèi)外關(guān)于所申報(bào)器具對藥物吸附情況的綜述報(bào)告。
對于首次用于醫(yī)療器械方面的新材料,應(yīng)提供該材料適合用于人體的預(yù)期使用部位的相關(guān)研究資料。
5.生產(chǎn)工藝
詳細(xì)說明產(chǎn)品生產(chǎn)工藝過程及其確定的依據(jù)、質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)及其可靠性論證;確認(rèn)關(guān)鍵工藝點(diǎn)并闡明其對產(chǎn)品物理性能、化學(xué)性能、機(jī)械性能、生物性能的影響;確認(rèn)生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定性。對生產(chǎn)加工過程中所使用的所有輔劑、助劑、粘合劑等添加劑均應(yīng)說明使用劑量、對殘留量的控制措施和接受標(biāo)準(zhǔn)以及安全性驗(yàn)證報(bào)告。
6.產(chǎn)品包裝
產(chǎn)品包裝驗(yàn)證可依據(jù)有關(guān)國內(nèi)、國際標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行(如GB/T19633、ISO11607、ASTM D-4169等),提交產(chǎn)品的包裝驗(yàn)證報(bào)告。包裝材料的選擇應(yīng)至少考慮以下因素:包裝材料的物理化學(xué)性能;包裝材料的毒理學(xué)特性;包裝材料與產(chǎn)品的適應(yīng)性;包裝材料與成型和密封過程的適應(yīng)性;包裝材料與滅菌過程的適應(yīng)性;包裝材料所能提供的物理、化學(xué)和微生物屏障保護(hù);包裝材料與使用者使用時(shí)的要求(如無菌開啟)的適應(yīng)性;包裝材料與標(biāo)簽系統(tǒng)的適應(yīng)性;包裝材料與貯存運(yùn)輸過程的適合性。
7.產(chǎn)品滅菌
提交產(chǎn)品滅菌方法的選擇依據(jù)及驗(yàn)證報(bào)告。器械的滅菌應(yīng)通過GB 18278、GB18279或GB18280確認(rèn)并進(jìn)行常規(guī)控制,無菌保證水平應(yīng)保證(SAL)達(dá)到1*10-6。滅菌過程的選擇應(yīng)考慮以下因素:產(chǎn)品與滅菌過程間的適應(yīng)性;包裝材料與滅菌過程的適應(yīng)性。
8.產(chǎn)品穩(wěn)定性要求(有效期驗(yàn)證)
包括產(chǎn)品有效期和產(chǎn)品包裝有效期。產(chǎn)品穩(wěn)定性驗(yàn)證可采用加速老化或?qū)崟r(shí)老化的研究,實(shí)時(shí)老化的研究是唯一能夠反映產(chǎn)品在規(guī)定儲(chǔ)存條件下實(shí)際穩(wěn)定性要求的方法。加速老化研究試驗(yàn)的具體要求可參考ASTM F1980。在進(jìn)行加速老化試驗(yàn)研究時(shí)應(yīng)注意:產(chǎn)品在選擇的環(huán)境條件的老化機(jī)制應(yīng)與在實(shí)時(shí)正常使用環(huán)境老化條件下真實(shí)發(fā)生產(chǎn)品老化的機(jī)制一致。對首次注冊未提交實(shí)時(shí)老化研究資料的,企業(yè)在重新注冊的資料中應(yīng)提交實(shí)時(shí)老化研究資料以確定產(chǎn)品的實(shí)際穩(wěn)定性。
9.一般性能要求
主要包括物理性能、化學(xué)性能、生物性能等方面的要求及其制定依據(jù)。應(yīng)包括但不限于以下內(nèi)容:
(1)物理性能
注射器類產(chǎn)品主要包括產(chǎn)品外觀、結(jié)構(gòu)、各組件的顏色、尺寸(內(nèi)徑、外徑、長度、容量等)、潤滑劑(用量/cm2)、標(biāo)尺、標(biāo)尺的刻度容量線、標(biāo)尺的計(jì)量數(shù)字、標(biāo)尺的印刷、按手間距、活塞、錐頭、滑動(dòng)性能、器身密合性、容量允差、殘留容量、承受壓力,注射針針尖構(gòu)型、剛性、韌性、耐腐蝕性、圓錐接頭、針座的顏色、連接牢固性、暢通性、保護(hù)套等。
輸液器類產(chǎn)品主要包括外觀、結(jié)構(gòu)、各組件的顏色、尺寸(內(nèi)徑、外徑、長度、容量)、預(yù)充容量、滴數(shù)/ml、滴定管容量、微粒污染、泄漏、拉伸強(qiáng)度、透明度、穿刺無落屑、管路長度、過濾器孔徑、濾除率、輸液流速、給液參數(shù)、殘留液體體積、流量與時(shí)間的曲線圖(輸注泵)、注射件、圓錐接頭、輸液針流量、潤滑劑、輸液針構(gòu)型、穿刺力、色標(biāo)、保護(hù)套等。
(2)化學(xué)性能
主要包括酸堿度、還原物質(zhì)(易氧化物)、金屬離子、蒸發(fā)殘?jiān)⒆贤馕舛?、環(huán)氧乙烷殘留量、醇溶出物、二氯乙醇、可瀝濾物、材料表征等。
(3)生物性能
生物學(xué)性能應(yīng)符合GB/T 16886.1對相關(guān)用途、使用部位及接觸時(shí)間的具體要求。產(chǎn)品接觸時(shí)間是該產(chǎn)品對人體的最大累積作用時(shí)間。輸注器具類產(chǎn)品的生物學(xué)評價(jià)項(xiàng)目一般應(yīng)包括:無菌、熱原、細(xì)胞毒性、致敏、刺激或皮內(nèi)反應(yīng)、急性全身毒性、血液相容性等。
10.特殊性能要求
(1)自毀性能
對于設(shè)計(jì)為自毀性能的注射類產(chǎn)品,申報(bào)企業(yè)應(yīng)對其自毀性能予以驗(yàn)證。自毀性能的生效時(shí)間可以因設(shè)計(jì)而不同,主要有以下幾種情況:
①從注射開始時(shí)起,自毀特性自動(dòng)生效并保持有效;
②當(dāng)輸送完預(yù)定的固定劑量的50%時(shí),自毀特性自動(dòng)生效并保持有效;
③當(dāng)輸送完預(yù)定的固定劑量時(shí),自毀特性自動(dòng)生效。
在所有情況下,自毀特性一旦生效,注射器和針就不能被重復(fù)使用。
(2)無針輸注系統(tǒng)
無針輸注系統(tǒng)可能會(huì)增加患者感染微生物的風(fēng)險(xiǎn),因?yàn)楫a(chǎn)品的設(shè)計(jì)有可能導(dǎo)致微生物進(jìn)入無菌的液體通路。企業(yè)應(yīng)對此開展研究,對這類器械進(jìn)行微生物侵入試驗(yàn),試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)模擬臨床上重復(fù)多次使用的情況。
應(yīng)當(dāng)在模擬臨床使用的狀態(tài)下進(jìn)行試驗(yàn),如:試驗(yàn)中所使用的微生物的種類和數(shù)量應(yīng)當(dāng)和臨床上所使用器械接入部位可能感染微生物的狀態(tài)相似。這項(xiàng)試驗(yàn)旨在證明臨床使用過程中所用的消毒操作程序是安全有效的。由于各個(gè)企業(yè)產(chǎn)品的設(shè)計(jì)、預(yù)期用途、留置期限也不相同,申報(bào)企業(yè)應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)來制定適合所申報(bào)產(chǎn)品的試驗(yàn)方法,在制定試驗(yàn)方案的過程中,應(yīng)至少考慮以下內(nèi)容:
①試驗(yàn)步驟;
②試驗(yàn)用微生物的數(shù)量和種類(建議采用2種革蘭氏陰性細(xì)菌和2種革蘭氏陽性細(xì)菌,至少應(yīng)是1種革蘭氏陰性細(xì)菌和1種革蘭氏陽性細(xì)菌,所選擇用于試驗(yàn)的微生物應(yīng)是臨床輸液感染常見的微生物,可參考《血管內(nèi)導(dǎo)管相關(guān)感染的預(yù)防與治療指南(2007)》(中華醫(yī)學(xué)會(huì)重癥醫(yī)學(xué)分會(huì)發(fā)布)進(jìn)行選擇;
③試驗(yàn)用微生物的準(zhǔn)備(如:使用2 種革蘭氏陰性微生物和2 種革蘭氏陽性微生物);
④微生物接種方法;
⑤無針輸注系統(tǒng)使用步驟;
⑥時(shí)間和微生物培養(yǎng)程序;
⑦試驗(yàn)用微生物作為接種物的合理性解釋(如:數(shù)量上最低每套器械為103),試驗(yàn)環(huán)境,試驗(yàn)過程中使用的陽性(未執(zhí)行消毒操作程序的器械)和陰性對照(未接種細(xì)菌的器械);
⑧試驗(yàn)樣本大小;
⑨插入和重新插入無針接口的消毒程序的驗(yàn)證(運(yùn)用微生物學(xué)技術(shù))。
(3)防針刺設(shè)計(jì)
為了減少注射針/輸液針的針刺傷害,越來越多的具有防針刺性能的輸注器具應(yīng)用于臨床,防針刺器械產(chǎn)品的一般要求是使用者能夠容易地區(qū)分產(chǎn)品的防針刺性能是否激活,而且一旦激活,其防針刺性能應(yīng)能一直保持有效直到其被銷毀。
(4)其他特殊性能
對于生產(chǎn)企業(yè)采用新材料制造的產(chǎn)品以及具有其他特殊性能的產(chǎn)品,企業(yè)應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)制定相應(yīng)的物理、化學(xué)、生物性能要求。
(二)產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)管理資料
按照YY 0316《醫(yī)療器械 風(fēng)險(xiǎn)管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》標(biāo)準(zhǔn)的要求,對產(chǎn)品生命周期全過程實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)管理。無論是首次注冊還是重新注冊,都應(yīng)提交風(fēng)險(xiǎn)管理資料。
產(chǎn)品首次注冊時(shí),企業(yè)在產(chǎn)品準(zhǔn)備注冊上市前,應(yīng)對風(fēng)險(xiǎn)管理過程進(jìn)行評審。評審應(yīng)至少確保:風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃已被適當(dāng)?shù)貙?shí)施;綜合剩余風(fēng)險(xiǎn)是可接受的;已有適當(dāng)方法獲得相關(guān)生產(chǎn)和生產(chǎn)后信息。評審結(jié)果應(yīng)形成風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告。
產(chǎn)品重新注冊時(shí),企業(yè)應(yīng)對產(chǎn)品上市后生產(chǎn)和生產(chǎn)后風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)進(jìn)行評審,并形成總結(jié)報(bào)告。當(dāng)原材料、原材料供方、關(guān)鍵工藝、產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)等方面的變化,如果有先前沒有認(rèn)識(shí)的危害或危害處境出現(xiàn),或已估計(jì)的風(fēng)險(xiǎn),經(jīng)評價(jià)不再是可接受的,應(yīng)重新提供以下1、2、3、4項(xiàng)風(fēng)險(xiǎn)管理資料并形成風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告。
風(fēng)險(xiǎn)管理資料應(yīng)至少包括以下信息:
1.可能影響產(chǎn)品安全性的特征問題清單
企業(yè)應(yīng)參考YY 0316附錄C的要求判定醫(yī)療器械與安全性有關(guān)特征的問題。
2.產(chǎn)品有關(guān)危害的清單
企業(yè)應(yīng)詳細(xì)列出與產(chǎn)品有關(guān)的已知和可預(yù)見危害的清單,以及對每個(gè)危害如何造成損害的分析(包括可預(yù)見的事件序列、危害處境和可能發(fā)生的損害)。對該類產(chǎn)品進(jìn)行危害判定時(shí),至少應(yīng)有但不限于以下幾方面:
(1)原材料的生物學(xué)和化學(xué)危害
如材料的生物不相容,材料變更等產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)還應(yīng)特別關(guān)注如:
①可抽提物的成分與潛在的生物學(xué)危險(xiǎn)。包括和可能輸注藥物的相互作用、和血液成分的相互作用、生物學(xué)評價(jià)(按GB/T16886.1規(guī)定進(jìn)行)等??沙樘嵛锊粌H僅是水的抽提物,還應(yīng)包括植物油、聚乙二醇400和其他提取劑的抽提物。例如:聚氯乙烯(PVC)常用的增塑劑DEHP與脂溶性溶液接觸后容易浸出,應(yīng)對使用DEHP進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估等。
②用于藥物輸注的器材還應(yīng)排除由于器具對藥物的吸附而導(dǎo)致藥物濃度不足對治療的影響。
(2)生產(chǎn)加工過程可能產(chǎn)生的危害
包括生物學(xué)、化學(xué)、使用功能、信息等方面的危害。如:微粒污染、熱原反應(yīng)、斷針、漏液、功能失效、標(biāo)識(shí)不清等。同時(shí)還應(yīng)特別關(guān)注如:
①熱原反應(yīng)。熱原反應(yīng)是一次性醫(yī)用器具(耗材)最嚴(yán)重的不良反應(yīng)之一。應(yīng)注意兩點(diǎn):a)熱原是用滅菌的方法無法消除的;b)除內(nèi)毒素外化學(xué)致熱物質(zhì)亦可引起熱原反應(yīng)。因此,不能以單純檢測內(nèi)毒素的存在與否來判定有無熱原反應(yīng)的潛在風(fēng)險(xiǎn),必須從生產(chǎn)工藝及過程控制來保證防止熱原物質(zhì)侵入產(chǎn)品。同時(shí)要采用批批檢驗(yàn)的方法來及時(shí)發(fā)現(xiàn)可能出現(xiàn)的熱原物質(zhì)。
②潔凈生產(chǎn)環(huán)境。
③工藝用水。
④添加劑。
(3)產(chǎn)品包裝可能產(chǎn)生的危害
如包裝破損、標(biāo)識(shí)不清等。
(4)滅菌過程可能產(chǎn)生危害
如滅菌方式對產(chǎn)品不適宜、產(chǎn)品未完全滅菌、滅菌過程產(chǎn)生的有害物質(zhì)(如環(huán)氧乙烷)等。
(5)產(chǎn)品的不正確使用所產(chǎn)生的可能的危害
如無針接頭每次使用前未正確消毒,防針刺產(chǎn)品未正確啟動(dòng)其防針刺裝置等。
3.產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)
估計(jì)每一危害處境下的風(fēng)險(xiǎn),并對照風(fēng)險(xiǎn)可接受準(zhǔn)則做出風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)。
4.風(fēng)險(xiǎn)控制措施及剩余風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)
描述每一不可接受的風(fēng)險(xiǎn)所采取的風(fēng)險(xiǎn)控制措施的方案及相關(guān)文檔(如:設(shè)計(jì)圖紙、工藝文件、管理規(guī)定等)清單。(許多標(biāo)準(zhǔn)闡述了產(chǎn)品的某些固有安全性、防護(hù)措施和安全性信息,對于那些采用了相關(guān)國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中給出的方法的風(fēng)險(xiǎn)控制措施,可以認(rèn)為相關(guān)的剩余風(fēng)險(xiǎn)是可接受的。)
(三)產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)
直接采用國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)作為注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)的,企業(yè)應(yīng)提供所申報(bào)產(chǎn)品采納國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)即可保證產(chǎn)品安全、有效的聲明及承擔(dān)上市后質(zhì)量責(zé)任的聲明,同時(shí)提交有關(guān)產(chǎn)品型號、規(guī)格的說明。
企業(yè)也可以根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)制定注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn),技術(shù)指標(biāo)應(yīng)當(dāng)不低于國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)要求,對企業(yè)宣稱的所有技術(shù)參數(shù)和功能,應(yīng)在注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中予以規(guī)定。注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)明確規(guī)格型號及各規(guī)格型號的區(qū)別、適用范圍、產(chǎn)品結(jié)構(gòu)及其示意圖、產(chǎn)品各組件的材料,產(chǎn)品性能指標(biāo)及試驗(yàn)方法,產(chǎn)品滅菌方法、有效期,產(chǎn)品包裝方法、標(biāo)志、運(yùn)輸和儲(chǔ)存要求。引用標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)為現(xiàn)行有效版本。
申報(bào)產(chǎn)品型號、規(guī)格劃分盡量采用國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的表示方法,應(yīng)能涵蓋所有產(chǎn)品的組件、材料,一一對應(yīng)關(guān)系明確,不用“系列”、“等”含糊用詞。
(四)產(chǎn)品的注冊檢測
注冊檢測資料應(yīng)包括注冊檢測報(bào)告及相關(guān)的說明文件。注冊檢測報(bào)告應(yīng)由認(rèn)可的檢測機(jī)構(gòu)出具,產(chǎn)品在檢測機(jī)構(gòu)承檢范圍內(nèi),分包項(xiàng)目優(yōu)先委托具有受檢目錄的檢測機(jī)構(gòu)進(jìn)行檢測。此外還應(yīng)注意如下幾點(diǎn):
1.典型樣品的選擇
所檢測型號產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)是本注冊單元內(nèi)能夠代表申報(bào)的其他型號產(chǎn)品安全性和有效性的典型產(chǎn)品。其中使用不同原材料的產(chǎn)品均須分別檢測;相同原材料但產(chǎn)品結(jié)構(gòu)組成不同,應(yīng)當(dāng)檢測結(jié)構(gòu)最復(fù)雜、能夠覆蓋其他型號的產(chǎn)品,如果每個(gè)規(guī)格都不能代替其他規(guī)格產(chǎn)品,則需要分別單獨(dú)檢測;一次性使用注射器檢測最大、中、最小規(guī)格產(chǎn)品,至少一個(gè)規(guī)格產(chǎn)品為全部性能;對于輸注泵產(chǎn)品應(yīng)檢測不同給液參數(shù)。
2.生物學(xué)評價(jià)
根據(jù)國家標(biāo)準(zhǔn)GB/T16886.1《醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià) 第1部分:評價(jià)與試驗(yàn)》,建議根據(jù)器械不同的接觸時(shí)間和接觸方式來選擇合適的生物學(xué)試驗(yàn)方法。符合國食藥監(jiān)械〔2007〕345號和國食藥監(jiān)械〔2008〕409號文件的應(yīng)提交相關(guān)的證明文件。
(五)產(chǎn)品的臨床資料
對需要進(jìn)行臨床試驗(yàn)的產(chǎn)品,應(yīng)按照《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)規(guī)定》(局令第5號)提交臨床試驗(yàn)方案、臨床試驗(yàn)報(bào)告、分中心小結(jié)、統(tǒng)計(jì)分析總報(bào)告及倫理委員會(huì)批件,同時(shí),應(yīng)提交臨床試驗(yàn)原始數(shù)據(jù)光盤(以Excel、ACCESS或SAS格式等)。臨床試驗(yàn)時(shí)應(yīng)注意如下幾方面:
1.試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型
如隨機(jī)對照設(shè)計(jì)、非隨機(jī)對照設(shè)計(jì)、交叉設(shè)計(jì)、析因設(shè)計(jì)、目標(biāo)值法的單組設(shè)計(jì)等。
2.比較的類型
如優(yōu)效性檢驗(yàn)、非劣效檢驗(yàn)、等效性檢驗(yàn),并說明選擇的依據(jù)。
3.樣本量確定依據(jù)
樣本量的大小應(yīng)根據(jù)受試產(chǎn)品的具體特性、主要療效(或安全性)評價(jià)指標(biāo)及其估計(jì)值、顯著性水平、研究把握度以及臨床試驗(yàn)比較的類型來確定。應(yīng)在臨床試驗(yàn)方案中明確給出具體的計(jì)算公式及其出處,說明計(jì)算過程中所采用的所有參數(shù)及其估計(jì)值。根據(jù)下列五個(gè)方面確定所需要的樣本含量,即(1)擬采取的試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型(常分為單組設(shè)計(jì)、配對設(shè)計(jì)、成組設(shè)計(jì)、單因素多水平設(shè)計(jì)、交叉設(shè)計(jì)、析因設(shè)計(jì)、重復(fù)測量設(shè)計(jì));(2)擬采取的比較類型[常分為差異性檢驗(yàn)(又分為單、雙側(cè)檢驗(yàn))、等效性檢驗(yàn)、優(yōu)效性檢驗(yàn)和非劣效性檢驗(yàn)];(3)允許犯假陽性錯(cuò)誤的概率a(a通常不超過0.05)和犯假陰性錯(cuò)誤的概率b(b通常不超過0.2,1-b被稱為檢驗(yàn)效能);(4)主要評價(jià)指標(biāo)的性質(zhì)[通常分為定量的、定性的(又分為二值的和多值有序的)]和有關(guān)的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)及有臨床意義的界值;(5)應(yīng)考慮20%以內(nèi)的脫落率。對于非劣效和等效性試驗(yàn),還應(yīng)給出具有臨床意義的非劣效界值和/或等效性界值。
對各臨床試驗(yàn)中心的入選受試者進(jìn)行分組時(shí),應(yīng)盡可能基于重要的非試驗(yàn)因素進(jìn)行分層隨機(jī)化。
對于具有防針刺功能的產(chǎn)品和無針輸注系統(tǒng),計(jì)算樣本量時(shí)應(yīng)主要從安全性角度考慮。可采用單組目標(biāo)值法的試驗(yàn)設(shè)計(jì)。通過臨床試驗(yàn)證明研究受試產(chǎn)品的不良事件發(fā)生率低于臨床允許的最高水平。
對于微量給液的輸注器具,計(jì)算樣本量時(shí)應(yīng)主要從有效性角度考慮。可采用隨機(jī)對照的非劣效試驗(yàn)設(shè)計(jì)。通過臨床試驗(yàn)證明受試產(chǎn)品的有效性,與同類已上市產(chǎn)品實(shí)質(zhì)等同。
4.統(tǒng)計(jì)分析方法
應(yīng)在方案中明確寫出將要采用的統(tǒng)計(jì)分析方法。所有統(tǒng)計(jì)分析均應(yīng)在ITT(意向性治療)分析集進(jìn)行,對于未能觀察到安全性或有效性終點(diǎn)的受試者,必須進(jìn)行靈敏度分析,并按照失敗或者無效計(jì)算。
(1)描述性分析
計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)和百分比描述,計(jì)量資料采用均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差、最大值、最小值、中位數(shù)、第25及第75分位數(shù)描述。
(2)基線人口統(tǒng)計(jì)學(xué)分析
對于按照單組目標(biāo)值法設(shè)計(jì)的試驗(yàn),基線統(tǒng)計(jì)按照上述描述性分析方法進(jìn)行;對于按照隨機(jī)對照設(shè)計(jì)的試驗(yàn),基線統(tǒng)計(jì)除按上述描述性分析外,對計(jì)數(shù)資料組間比較采用卡方檢驗(yàn)或Fisher精確概率法,正態(tài)分布的計(jì)量資料組間比較采用成組t檢驗(yàn),非正態(tài)分布的計(jì)量資料組間比較采用Wilcoxon秩和(Wilcoxon Rank Sum)檢驗(yàn)。
(3)療效指標(biāo)分析
單組目標(biāo)值法設(shè)計(jì)的試驗(yàn),其主要終點(diǎn)不良事件的發(fā)生率,需給出發(fā)生率及其95%可信區(qū)間的估計(jì);其余終點(diǎn)指標(biāo)將按照描述性分析方法進(jìn)行。
隨機(jī)對照設(shè)計(jì)的試驗(yàn),其主要終點(diǎn)有效率的組間比較,采用調(diào)整中心效應(yīng)的CMH(Cochran Mantel-Haenszel)卡方檢驗(yàn),需給出試驗(yàn)組與對照組有效率的差值及其95%可信區(qū)間,其余終點(diǎn)指標(biāo)將參照基線分析進(jìn)行。
(4)安全性評價(jià)
實(shí)驗(yàn)室指標(biāo):報(bào)告實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)治療前正常、治療后異常的例數(shù)及所占比例,并進(jìn)行組間比較。
不良事件:報(bào)告不良事件發(fā)生例數(shù)及所占比例,并進(jìn)行組間比較。同時(shí),詳細(xì)描述各組病例出現(xiàn)的全部不良事件的具體表現(xiàn)、程度及其與所使用的研究產(chǎn)品的關(guān)系。
5.試驗(yàn)樣品的信息
應(yīng)具體說明臨床試驗(yàn)樣品的詳細(xì)信息:產(chǎn)品規(guī)格型號、批號、對照品的詳細(xì)信息(生產(chǎn)廠家、產(chǎn)品規(guī)格型號、批號、醫(yī)療器械注冊證號等)、使用方法、輸注的藥物等信息。
6.試驗(yàn)對象的選擇
詳細(xì)說明試驗(yàn)對象的范圍、入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn),對照組的設(shè)置情況。
7.試驗(yàn)時(shí)間
應(yīng)說明臨床試驗(yàn)持續(xù)時(shí)間、間隔和次數(shù)及其確定的理由。
8.評價(jià)指標(biāo)
明確臨床性能評價(jià)指標(biāo),評價(jià)的指標(biāo)應(yīng)合理并便于臨床觀察,評價(jià)指標(biāo)應(yīng)至少包括安全性(包括不良反應(yīng)和禁忌癥)指標(biāo)和有效性(針對受試產(chǎn)品的特性確定評價(jià)標(biāo)準(zhǔn))指標(biāo),對不良反應(yīng)和禁忌癥應(yīng)有處理和預(yù)防措施,以減少患者的風(fēng)險(xiǎn)。
9.其他
明確適用范圍、禁忌癥、使用方法等。必要時(shí)提供新產(chǎn)品臨床前研究資料,如材料質(zhì)量檢驗(yàn)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等內(nèi)容。
(六)產(chǎn)品說明書、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識(shí)
按照《醫(yī)療器械說明書、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識(shí)管理規(guī)定》(局令第10號)的要求提供產(chǎn)品說明書。同時(shí)應(yīng)注意:
1.清楚地標(biāo)明器械的產(chǎn)品名稱、預(yù)期用途、禁忌癥和目標(biāo)人群。
2.正確書寫產(chǎn)品規(guī)格型號、性能結(jié)構(gòu)。同時(shí)應(yīng)列出產(chǎn)品的主要技術(shù)參數(shù),如產(chǎn)品尺寸(長度、內(nèi)徑、外徑、容積等)、滴數(shù)/ml、預(yù)充容量、過濾器的過濾介質(zhì)孔徑、給液參數(shù)、殘留液體體積、流量與時(shí)間的曲線圖(輸注泵產(chǎn)品)、能承受的壓力值。
3.詳細(xì)描述產(chǎn)品的使用方法,并包括:
(1)使用器械的步驟,尤其是對產(chǎn)品的特殊使用性能,如自毀、防針刺等性能的激活方法應(yīng)有詳細(xì)的說明;
(2)對于無針輸注系統(tǒng),說明書中應(yīng)給出臨床使用中推薦的消毒操作程序,且推薦的消毒操作程序應(yīng)與微生物侵入試驗(yàn)和臨床試驗(yàn)所用的消毒操作程序一致;
(3)特殊情況的指導(dǎo)(如家庭使用時(shí));
(4)推薦的更換靜脈輸注器具或無針接入器械的頻率;
(5)用于輸注脂肪乳、血液和血制品時(shí)的持續(xù)使用時(shí)間和更換頻率;
(6)每次使用時(shí)更換無菌保護(hù)帽的指南(僅適用無針輸注器械),若有保持保護(hù)帽無菌的方法則除外;
(7)使用過的器械如何丟棄的指導(dǎo);
(8)對輸注的環(huán)境或輸注藥物是否有特殊限制的說明(如環(huán)境溫度、壓力、液體粘度等)。
可以使用注解、圖表及其他可視的幫助信息來增強(qiáng)對使用方法的理解。
4.明確產(chǎn)品滅菌方法及有效期。產(chǎn)品無菌、無熱原的文字說明或圖示。
5.警示和注意事項(xiàng)
(1)說明書中明確標(biāo)示“產(chǎn)品使用必須符合醫(yī)療部門相關(guān)操作規(guī)范及相關(guān)法規(guī)的要求,僅限于經(jīng)培訓(xùn)的醫(yī)生或護(hù)理人員使用”或類似的警示性語言。
(2)針對產(chǎn)品特點(diǎn)的特殊注意事項(xiàng),如胰島素注射器應(yīng)注明僅能注射相應(yīng)濃度的胰島素,對含有天然橡膠的產(chǎn)品應(yīng)注明對天然橡膠過敏者禁用。
(3)對配套使用的產(chǎn)品應(yīng)寫明相關(guān)配套產(chǎn)品的警示信息,如寫明胰島素筆、采血筆 “僅供個(gè)人專用,須一人一筆,不得多人共用”。
(4)明確禁止使用的范圍,如標(biāo)明禁止用于高壓輸注系統(tǒng)。
(5)藥物相容性信息應(yīng)寫明以下信息:
①企業(yè)已研究藥物的相容性信息;
②“企業(yè)未作其他藥物的相容性試驗(yàn),用本產(chǎn)品輸注其他藥物時(shí)的相容性信息是未知的”;
③“禁止用于輸注與本產(chǎn)品不相容的藥物”。
6.可能發(fā)生的不良反應(yīng)與處理方法。
7.以DEHP增塑的聚氯乙烯(PVC)作為原料的產(chǎn)品,產(chǎn)品說明書中應(yīng)有以下內(nèi)容:
(1)明確標(biāo)識(shí)該產(chǎn)品含有DEHP;
(2)警示信息寫明以下內(nèi)容:
①DEHP的相關(guān)毒性;
②“本產(chǎn)品不宜貯存和輸注脂肪乳等脂溶性液體和藥物”;
③“新生兒、青春期前的男性、懷孕期和哺乳期的婦女不宜使用本產(chǎn)品輸注藥物”。
四、其他需要注意的事項(xiàng)
(一)企業(yè)在遞交申報(bào)資料前應(yīng)對申報(bào)資料的內(nèi)容認(rèn)真復(fù)核,所有申報(bào)資料內(nèi)容應(yīng)當(dāng)前后一致,如申請表、標(biāo)準(zhǔn)、說明書中產(chǎn)品結(jié)構(gòu)組成、規(guī)格型號、適用范圍應(yīng)當(dāng)一致。申報(bào)資料中各項(xiàng)目間使用明顯的標(biāo)志區(qū)分,并裝訂成冊。申報(bào)的各項(xiàng)內(nèi)容應(yīng)完整、清楚,不得涂改。申報(bào)資料的復(fù)印件應(yīng)當(dāng)完整、清晰,并與原件完全一致。申報(bào)資料的數(shù)據(jù)應(yīng)可靠、用語規(guī)范、翻譯準(zhǔn)確。申報(bào)資料中的研究報(bào)告必須詳細(xì)描述研究目的、研究條件、所用設(shè)備、對照、試驗(yàn)方法、觀察指標(biāo)、統(tǒng)計(jì)方法、數(shù)據(jù)分析、結(jié)論和討論。生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)將所有研究資料妥善保管并歸檔。對于申報(bào)資料中引用的參考文獻(xiàn)、相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)和數(shù)據(jù),企業(yè)應(yīng)提交這些資料的原文或復(fù)印件。
(二)該類產(chǎn)品應(yīng)依據(jù)現(xiàn)行有效法規(guī)(如:《一次性使用無菌醫(yī)療器械產(chǎn)品(注、輸器具)生產(chǎn)實(shí)施細(xì)則》、《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范無菌醫(yī)療器械實(shí)施細(xì)則(試行)》等)進(jìn)行質(zhì)量體系考核,提交體系考核報(bào)告。如有外購組件,須提交外購協(xié)議及醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊證。
(三)質(zhì)量跟蹤報(bào)告至少應(yīng)包括以下內(nèi)容:產(chǎn)品的銷售情況;企業(yè)對產(chǎn)品的質(zhì)量控制措施以及內(nèi)部審核中對產(chǎn)品質(zhì)量的審查情況的說明;產(chǎn)品周期檢驗(yàn)、日常檢驗(yàn)及質(zhì)量監(jiān)督抽驗(yàn)情況;在產(chǎn)品使用過程中,用戶對產(chǎn)品質(zhì)量的反饋情況;產(chǎn)品上市后企業(yè)執(zhí)行不良事件監(jiān)測制度及不良事件監(jiān)測情況報(bào)告;企業(yè)收集的關(guān)于產(chǎn)品的相關(guān)質(zhì)量信息。
五、名詞解釋
1.無針輸注系統(tǒng):無針輸注系統(tǒng)是指設(shè)計(jì)為可以不需針刺而反復(fù)向輸液管路輸送或抽取液體的一類器械,此系統(tǒng)可實(shí)現(xiàn)液體的單向或雙向流動(dòng),液體的雙向流動(dòng)允許使用者加藥或回抽液體。
2.防針刺設(shè)計(jì):指器械的一個(gè)組件或附件具有防止使用人員受到注射針/輸液針意外刺傷的一種設(shè)計(jì),該功能的激活方式既可以是主動(dòng)的,也可以是被動(dòng)的。
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