什么是多中心臨床試驗(yàn)？

臨床試驗(yàn)的發(fā)起方一般為2種，由醫(yī)藥企業(yè)發(fā)起，以產(chǎn)品注冊上市為目的開展的臨床試驗(yàn)稱為制藥企業(yè)申辦的研究(industry sponsored clinical trial，IST)。由研究者（含醫(yī)生或科研人員）發(fā)起，以科學(xué)研究為目的開展的臨床試驗(yàn)被稱為研究者發(fā)起的臨床試驗(yàn)(investigator initiate trial，IIT)。

多中心臨床試驗(yàn)是由多位研究者按同一試驗(yàn)方案在不同地點(diǎn)和單位同時進(jìn)行的臨床試驗(yàn)，一般由一位主要研究者總負(fù)責(zé)，并作為臨床試驗(yàn)各中心間的協(xié)調(diào)研究者。

開展多中心臨床試驗(yàn)的優(yōu)勢？

1）加速入組

可加快受試者入組速度，在較短的時間內(nèi)收集足夠的受試者，縮短臨床試驗(yàn)的周期，針對試驗(yàn)規(guī)模大、受試者人數(shù)多、試驗(yàn)期限緊的試驗(yàn)必然采取多中心開展的形式。

2）增加試驗(yàn)結(jié)論的可靠性和廣泛性

不同研究中心收集的受試者地區(qū)區(qū)域更加廣，收集的數(shù)據(jù)更具有代表性，避免因單一研究中心開展的局限性，可增加臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的規(guī)范性和可靠性。

3）提升研究者臨床試驗(yàn)管理水平

多個區(qū)域的研究中心和研究者參與臨床試驗(yàn)，研究者對試驗(yàn)的認(rèn)識、經(jīng)驗(yàn)和技術(shù)水平會有一定的差別，研究中心設(shè)備條件、工作流程均有差異，收治的愛試者背景亦存在偏向，在多中心臨床試驗(yàn)中，研究者之間可相互合作，一同探索創(chuàng)新的臨床試驗(yàn)管理方法，可進(jìn)一步提高臨床試驗(yàn)方案設(shè)計、執(zhí)行開展能力。

多中心臨床試驗(yàn)應(yīng)考慮哪些？

臨床試驗(yàn)的管理流程包括組織方案撰寫、中心遴選、倫理申請、試驗(yàn)注冊、實(shí)施管理、數(shù)據(jù)清理和總結(jié)報告。在臨床試驗(yàn)開展過程中，從設(shè)計到實(shí)施，均須符合倫理性、科學(xué)性和規(guī)范性的要求，其中，首要的管理問題是保證試驗(yàn)一致性，即各中心的試驗(yàn)方法和試驗(yàn)質(zhì)量是相同的。

1、先開展預(yù)實(shí)驗(yàn)

多中心臨床試驗(yàn)應(yīng)先開展預(yù)試驗(yàn)-即小樣本研究，開展預(yù)實(shí)驗(yàn)可測試重要的研究假設(shè)、估算樣本量、摸索病例可及性、應(yīng)答率、退出率、方案依從性、測試隨機(jī)化、干預(yù)、數(shù)據(jù)收集、CRF表填寫、統(tǒng)計分析等試驗(yàn)全流程，可為后續(xù)大樣本臨床試驗(yàn)的設(shè)計和實(shí)施提供高價值信息，確保后期開展大樣本時順利實(shí)施，可將項目缺陷暴露，采取有效措施。

2、研究團(tuán)隊組建

各中心的研究者團(tuán)隊成員需包含主要研究者（PI）—負(fù)責(zé)全面統(tǒng)籌臨床研究，并進(jìn)行醫(yī)學(xué)決策，輔助研究者（Sub-I）-協(xié)助主要研究者實(shí)施臨床研究，研究護(hù)士-負(fù)責(zé)臨床研究的醫(yī)療操作及醫(yī)學(xué)相關(guān)輔助工作，臨床協(xié)調(diào)員（CRC）-協(xié)助研究者進(jìn)行臨床研究過程文件整理、數(shù)據(jù)錄入等。為保證數(shù)據(jù)的獨(dú)立性，可設(shè)立數(shù)據(jù)協(xié)調(diào)中心(DCC團(tuán)隊)，其主要的職責(zé)需包括臨床試驗(yàn)設(shè)計和管理、CRF的開發(fā)、操作手冊(MOP)和隨機(jī)化方案、項目數(shù)據(jù)質(zhì)量管理、出具數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析計劃等，同時針對臨床試驗(yàn)中復(fù)雜問題，可根據(jù)項目的需求聘請顧問進(jìn)行指導(dǎo)，并適當(dāng)激勵PI完成研究工作。

3、申辦方與研究者間有效溝通

在啟動前的研究者會中，需要各參與研究者對項目執(zhí)行計劃進(jìn)行充分溝通，包括方案執(zhí)行要點(diǎn)、可能遇到的一些阻礙條件、各自的分配例數(shù)任務(wù)、多方協(xié)調(diào)的內(nèi)容等，定期梳理各中心管理問題及需關(guān)注的事件，申辦方及時將信息傳遞，必要時定期開展項目質(zhì)量會議，進(jìn)行有效溝通反饋，確保臨床試驗(yàn)順利開展。

4、充分考慮方案的可行性

臨床試驗(yàn)方案包括項目背景、項目介紹、目的、假設(shè)、設(shè)計、數(shù)據(jù)分析等。一個多中心臨床試驗(yàn)的方案，相對單中心臨床試驗(yàn)更加復(fù)雜，可根據(jù)各個地區(qū)的不同疾病譜和人員情況設(shè)施，做出不同的應(yīng)對方法，在研究中心執(zhí)行時均須按照試驗(yàn)方案規(guī)定的內(nèi)容去執(zhí)行。

5、數(shù)據(jù)質(zhì)量管理

為保證臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理的一致性、有效性和規(guī)范性，制訂切實(shí)可行的數(shù)據(jù)管理計劃，設(shè)計出可行性強(qiáng)的病例報告表（CRF）、操作手冊（MOP），在MOP中詳細(xì)描述的研究程序應(yīng)明確定義、重點(diǎn)突出，此外，標(biāo)準(zhǔn)化的、設(shè)計良好的CRF應(yīng)該只包含對研究問題至關(guān)重要的內(nèi)容。同時，加強(qiáng)臨床研究協(xié)調(diào)員的數(shù)據(jù)采集、錄入、答疑等系列培訓(xùn)，降低CRC數(shù)據(jù)錄入錯誤率，并及時消除遺漏的數(shù)據(jù)問題。

6、生物樣本管理

臨床試驗(yàn)生物樣本管理的核心就是“零差錯”，隨著數(shù)字化智能臨床試驗(yàn)?zāi)Ｊ降陌l(fā)展，目前越來越多的臨床試驗(yàn)采用的是電子化樣本數(shù)據(jù)管理，將生物樣本整個生命周期和管理鏈條上的數(shù)據(jù)整合，并且實(shí)現(xiàn)數(shù)據(jù)上傳云端。醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)管理可依托生物樣本信息管理系統(tǒng)、溫度智能監(jiān)控報警管理系統(tǒng)、專業(yè)的樣本管理人員、完善的制度和SOP，建立了一套規(guī)范的生物樣本流程化管理體系，提高了樣本管理的質(zhì)量，在試驗(yàn)開展過程中針對生物樣本應(yīng)進(jìn)行定期自我檢查，確保符合相關(guān)法律法規(guī)要求。

7、項目資金管理

多中心臨床試驗(yàn)的實(shí)施成本一般較高，總的試驗(yàn)費(fèi)用按每項試驗(yàn)的關(guān)鍵成本領(lǐng)域細(xì)分：人員、外購、對外援助項目合同和其他費(fèi)用。其中高成本的項為人員成本（臨床試驗(yàn)相關(guān)方的參與人員）、臨床試驗(yàn)專用設(shè)備、數(shù)據(jù)管理和實(shí)驗(yàn)室服務(wù)。研究者應(yīng)當(dāng)對每個分中心的直接和間接成本進(jìn)行評估，并擬定中心的經(jīng)費(fèi)預(yù)算，每個分中心的預(yù)算根據(jù)機(jī)構(gòu)類型及其地理位置的不同而有所不同，資金的分配應(yīng)該秉持合理公平原則。

8、安全性評價

多中心試驗(yàn)中采用的評價安全性和療效的方法必須統(tǒng)一，包括實(shí)驗(yàn)室檢查和臨床檢查方法，范圍很廣泛，從常規(guī)的血、尿檢查、生化指標(biāo)、肝腎功能、X線、心電圖，到特殊的形態(tài)和功能檢查，所有檢查都有方法、試劑、材料、正常值范圍等方面的問題，在檢驗(yàn)方面，目前多采用中心實(shí)驗(yàn)室管理。另外，針對不良事件的報告，需制訂嚴(yán)格的指導(dǎo)方針，即使不良事件不太可能與干預(yù)措施或試驗(yàn)參與有關(guān)，也必須報告受試者在試驗(yàn)過程中發(fā)生的所有意外事件。如果對報告的不良事件有任何疑問，申辦方可要求隨時安排監(jiān)查。如有必要，申辦方可組織相關(guān)方修改研究方案，以保證受試者安全。

9、加強(qiáng)研究相關(guān)人員的培訓(xùn)

多中心臨床試驗(yàn)涉及的多個研究機(jī)構(gòu)，有多位研究者、研究護(hù)士/臨床研究協(xié)調(diào)員、藥師等人員的參與，為使眾多的參與人員對參與的臨床試驗(yàn)有共同的認(rèn)識， 在執(zhí)行中有統(tǒng)一的執(zhí)行要求和方法， 除了各研究機(jī)構(gòu)的主要研究者在制定研究方案時統(tǒng)一認(rèn)識外， 還要求按照研究方案對所有授權(quán)人員進(jìn)行培訓(xùn)，按同一標(biāo)準(zhǔn)來執(zhí)行研究方案中的每一個具體細(xì)節(jié)，在培訓(xùn)中需強(qiáng)調(diào)嚴(yán)格遵循方案，減除任何隨意的行為。同時，需注重培養(yǎng)參與人員的積極精神，讓每個人都認(rèn)識到對研究團(tuán)隊的重要性和價值。

4、結(jié)語

實(shí)施多中心臨床試驗(yàn)可以增強(qiáng)各學(xué)科診療和科研之間的交流，進(jìn)一步促進(jìn)更多的臨床醫(yī)生參與到醫(yī)學(xué)研究工作中。在多中心臨床試驗(yàn)執(zhí)行過程中，需注重細(xì)節(jié)、科學(xué)規(guī)劃和多方協(xié)同合作，采取各種方法化繁為簡，提高臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)質(zhì)量。同時，試驗(yàn)方案應(yīng)統(tǒng)一、高標(biāo)準(zhǔn)地實(shí)施，數(shù)據(jù)報告透明且規(guī)范化。通過申辦方、研究者等多方成員的共同努力，助力可靠、普識的研究成果產(chǎn)出，指導(dǎo)臨床實(shí)踐，促進(jìn)醫(yī)學(xué)研究的發(fā)展。

參考文獻(xiàn)：

1. 劉玉紅，陳玲玲，李少麗，梁夢音，梁嘉恩，張秀蘭. 眼科研究者發(fā)起的多中心臨床試驗(yàn)管理經(jīng)驗(yàn).眼科學(xué)報. 2020,35(05).

2. 董沖亞.規(guī)范多中心臨床試驗(yàn)勢在必行[J].中國循證醫(yī)學(xué)雜志,2018,(7):654-656.

3. Irving SY, Curley MA. Challenges to conducting multicenter clinical research: ten points to consider. AACN Adv Crit Care. 2008;19(2):164-169.

4. 梁宇光，王謙，丁倩，郭春彥，王曉玲.關(guān)于加強(qiáng)臨床試驗(yàn)研究者團(tuán)隊建設(shè)的對策探討[J].中國食品藥品監(jiān)管.2021.10（213）：34-39.

5. 李挺，李軍 ，姜晨晨， 金勝威， 高昉. 基于《JAMA》發(fā)表的論文談多中心臨床試驗(yàn)的高質(zhì)量開展.中華麻醉學(xué)雜志. 2022,42(05).

本文轉(zhuǎn)載自廣東省臨床醫(yī)學(xué)學(xué)會